鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

簡(jiǎn)稱: 鄭大一附院
公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 顱內(nèi)感染
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顱內(nèi)感染科普知識(shí) 查看全部

盤點(diǎn)能透過(guò)血腦屏障的抗生素一、血腦屏障的臨床意義血腦屏障（BBB）由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（BMECs）、基底膜和膠質(zhì)細(xì)胞軸突構(gòu)成。其中起主要作用的是BMECs，它的功能形態(tài)特征包括：胞漿厚度一致，少“窗”，幾乎沒(méi)有胞飲泡，細(xì)胞間緊密連接，具有抗電性，細(xì)胞內(nèi)含有豐富的酶系統(tǒng)及大量線粒體，但缺乏收縮蛋白，從而構(gòu)筑起B(yǎng)BB的機(jī)械性屏障和酶屏障。BBB的臨床意義：（1）BBB允許葡萄糖、必須氨基酸、H2O以及CO2等小分子物質(zhì)自由通過(guò)，以適應(yīng)腦代謝需要。（2）BBB可阻礙分子量大于200的水溶性、解離型物質(zhì)通過(guò)，包括大多數(shù)化療藥和生物制劑，對(duì)維持腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起著極其重要的作用。（3）BBB尚存在外排系統(tǒng)，如ATP依賴性的藥物外排泵P-糖蛋白（P-gp）和多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP），可限制脂溶性藥物在腦內(nèi)分布。（4）在顱內(nèi)炎癥狀態(tài)下BBB通透性增加，某些藥物可通過(guò)BBB，如抗生素進(jìn)入CNS治療顱內(nèi)感染。（5）甘露醇不能透過(guò)完整BBB是臨床上使用甘露醇提高血漿滲透壓脫腦內(nèi)水分，降低顱內(nèi)壓的原理。當(dāng)由于創(chuàng)傷、炎癥和缺血缺氧時(shí)，BBB遭到破壞，此時(shí)甘露醇進(jìn)入腦間質(zhì)內(nèi)，增加了腦細(xì)胞外液的滲透壓，反而加重腦水腫。（6）BBB通透性具有可調(diào)節(jié)性，某些藥物或制劑可一過(guò)性開(kāi)放BBB，如組胺、甘露醇、緩激肽、Ca2+通道拮抗劑等，在腦腫瘤化療中具有重要意義。二、能透過(guò)血腦屏障的抗生素細(xì)菌性腦膜炎是細(xì)菌侵入腦膜導(dǎo)致的嚴(yán)重急性感染性疾病，通常是最常見(jiàn)的中樞系統(tǒng)感染。在選用抗生素治療時(shí)，一定要知道抗生素對(duì)腦脊液的穿透性。該穿透性和藥物的脂溶性、離子化程度、分子量和蛋白結(jié)合率有關(guān)。以下是對(duì)不同種類抗生素對(duì)正常和炎性腦脊液透過(guò)性的總結(jié)以及治療要點(diǎn)。⒈青霉素類⑴青霉素類大部分對(duì)正常腦脊液的透過(guò)性差，炎性腦脊液的透過(guò)性提高，在治療中青霉素、氨芐西林可用于治療腦膜炎奈瑟菌。⑵氨芐西林可治療單核細(xì)胞增多性李斯特菌、流感嗜血桿菌。⑶苯唑西林可治療甲氧西林敏感的葡萄球菌。⒉頭孢菌素/頭霉素類頭孢菌素同青霉素一樣對(duì)正常血腦屏障透過(guò)性差，三代和四代頭孢能透過(guò)炎性腦脊液。頭孢曲松或頭孢噻肟用于治療肺炎鏈球菌、產(chǎn)酶流血嗜血桿菌、克雷伯菌、大腸埃希菌引起的細(xì)菌性腦膜炎。頭孢他啶與氨基糖苷類聯(lián)合可治療銅綠假單胞菌引起的中樞感染。TIPS：β內(nèi)酰胺制劑對(duì)CNS的作用依賴于兩個(gè)主要方面：1.腦膜炎時(shí)彌散率會(huì)顯著增加（比如青霉素，從2%增加到20%）；2.某些β內(nèi)酰胺制劑的耐受性很好，可以給予非常高的劑量（比如頭孢噻肟，F(xiàn)DA批準(zhǔn)治療普通感染的劑量是2g/day，但是最大量可達(dá)24g/day）。但必須認(rèn)識(shí)到存在重要的例外情況：2.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（卡拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦）不適宜治療CNS感染，因?yàn)樗麄兊腃NS彌散低，即使腦膜炎患者，并且CSF濃度持續(xù)低于有效的閾值；3.數(shù)據(jù)顯示幾種主要抗葡萄球菌β-內(nèi)酰胺制劑的CNS彌散很弱（比如cloxacillin和頭孢唑林）。⒊抗MRSA抗生素萬(wàn)古霉素對(duì)炎性腦脊液的透過(guò)性好，可與頭孢曲松聯(lián)合治療青霉素耐藥的肺炎鏈球菌引起的中樞感染；與磷霉素聯(lián)合治療甲氧西林耐藥的葡萄球菌引起的中樞感染。⒋碳青霉烯類亞胺培南增加癇性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)用于CNS感染。美羅培南對(duì)炎性腦脊液的透過(guò)性好，可用于治療多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌、嚴(yán)重需氧和厭氧混合的中樞感染。⒌喹諾酮類莫西沙星可用于治療青霉素耐藥的肺炎鏈球菌中樞感染；環(huán)丙沙星加氨基糖苷類可治療銅綠假單胞菌引起的感染。大部分氟喹諾酮類藥物的耐受性限制了其高劑量，因此它們?cè)谥委烠NS感染的適應(yīng)癥是有限的（比如，氟喹諾酮敏感菌，其他藥物治療不滿意），可以采用可耐受的最大劑量（比如靜脈環(huán)丙沙星1200mg/day，左氧氟沙星1000mg/day，或莫西沙星800mg/day）。⒍大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類對(duì)正常和炎性腦脊液的透過(guò)能力均差。⒎氨基糖苷類氨基糖苷類中的阿米卡星和慶大霉素能透過(guò)炎性腦脊液，可與其他藥聯(lián)合使用治療銅綠假單胞菌引起的中樞感染，也可通過(guò)鞘內(nèi)注射的方式。⒏磺胺類磺胺甲惡唑（SMZ）/甲氧芐啶(TMP)、磺胺甲噁唑、復(fù)方磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶可透過(guò)血腦屏障，腦膜呈化膿性炎癥時(shí)腦脊液濃度可達(dá)血濃度的80%-90%。⒐其他甲硝唑、替硝唑正常腦膜有很好的穿透性，炎性腦膜時(shí)腦脊液濃度為血藥濃度的90%?？陕?lián)合其他藥用于腦膿腫的治療。磷霉素可透過(guò)血腦屏障，炎癥時(shí)可達(dá)到血藥濃度的50%以上。就中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染而言，兩性霉素B的作用是個(gè)迷；盡管在CSF或腦組織中檢測(cè)不到它的成分，甚至腦膜炎的患者給予高劑量?jī)尚悦顾谺，臨床研究發(fā)現(xiàn)它是治療隱球菌腦膜炎最有效的藥物。在這種情況下，該抗真菌藥物的特殊代謝可能扮演著重要作用?？傊袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的感染的治療，首先在使用抗菌藥之前進(jìn)行腦脊液的涂片、培養(yǎng)以及血培養(yǎng)，同時(shí)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。培養(yǎng)和藥敏結(jié)果出來(lái)前盡早進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療，選用易透過(guò)血腦屏障的殺菌藥。
重度顱腦外傷術(shù)后反復(fù)頑固硬膜下積液，顱骨修補(bǔ)后致顱內(nèi)感染更重且仍有積液昏迷不醒(患者已授權(quán))重度顱腦外傷術(shù)后反復(fù)頑固硬膜下積液，顱骨修補(bǔ)后致顱內(nèi)感染更重且仍有積液昏迷不醒，李小勇腦脊液科重行顱骨修補(bǔ)等治療后終變清醒患者男，30歲，河北省保定市人。一、李小勇腦脊液科入院前病史患者于2017年6月21日，在工作執(zhí)勤時(shí)意外被車撞致重度外傷昏迷，急診至河北省保定市某三甲醫(yī)院，查頭顱CT示“雙側(cè)額葉及頂葉多發(fā)腦挫裂傷，左側(cè)顳骨凹陷性骨折”（圖-1）。圖-1：2017年6月21日頭顱CT急診進(jìn)行了左側(cè)顳骨凹陷骨折復(fù)位術(shù)（圖-2）。圖-2：2017年6月21日頭顱CT術(shù)后次日即2017年6月22日，昏迷加重，復(fù)查頭顱CT示腦水腫加重，有出血（圖-3），當(dāng)天急診給予了雙側(cè)額顳去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)后給予氣管切開(kāi)及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療。圖-3：2017年6月22日頭顱CT術(shù)后次日2017年6月23日，查頭顱CT示雙側(cè)去骨瓣減壓術(shù)后（圖-4）。圖-4：2017年6月23日頭顱CT該院繼續(xù)治療半月，期間3次查頭顱CT（圖-5、圖-6、圖-7）水腫有改善，且患者意識(shí)有好轉(zhuǎn)。圖-5：2017年6月24日頭顱CT圖-6：2017年6月25日頭顱CT圖-7：2017年6月29日頭顱CT因患者意識(shí)有點(diǎn)好轉(zhuǎn)，于2017年7月11日（在河北省保定市某三甲醫(yī)院治療20天）轉(zhuǎn)至北京某醫(yī)院進(jìn)行康復(fù)治療，入院時(shí)查頭顱CT示硬膜下有積液（圖-8）。圖-8：2017年7月11日頭顱CT但轉(zhuǎn)院后第2天即2017年7月13日，體溫升高至39度，且開(kāi)始間斷出現(xiàn)四肢強(qiáng)直發(fā)作伴大汗，意識(shí)障礙再次變差，查頭顱核磁（圖-9）后認(rèn)為硬膜下張力性積液形成，左側(cè)為著伴左側(cè)腦室受壓；給予腰大池置管引流。圖-9：2017年7月13日頭顱CT2017年7月14日（住院治療3天），化驗(yàn)?zāi)X脊液常規(guī)及生化均示顱內(nèi)感染，給予抗感染治療，查頭顱CT示左側(cè)硬膜下積液有所減少（圖-10）。圖-10：2017年7月14日頭顱CT該院繼續(xù)治療11天，期間化驗(yàn)化驗(yàn)?zāi)X脊液常規(guī)及生化仍顱內(nèi)感染，且仍間斷有痙攣發(fā)作，期間3次查頭顱CT（圖-11、圖-12、圖-13）示左側(cè)硬膜下張力性積液加重、伴中線移位。圖-11：2017年7月18日頭顱CT圖-12：2017年7月24日頭顱CT圖-13：2017年7月25日頭顱CT因左側(cè)硬膜下積液不斷加重（腰大池引流12天），拔除了腰大池引流，給予左側(cè)硬膜下積液穿刺外引流，術(shù)后意識(shí)有點(diǎn)好轉(zhuǎn)。左側(cè)硬膜下積液穿刺外引流后3天即2017年7月28日，查頭顱核磁示積液有減少（圖-14）。圖-14：2017年7月28日頭顱核磁左側(cè)硬膜下積液穿刺外引流后4天即2017年7月29日，查頭顱CT示硬膜下積液稍有減少（圖-15）。圖-15：2017年7月29日頭顱CT左側(cè)硬膜下積液穿刺外引流后15天即2017年8月8日，查頭顱CT示硬膜下積液沒(méi)有再繼續(xù)減少（圖-16）；避免加重顱內(nèi)感染，于是拔除硬膜下引流再次更換為腰大池引流。圖-16：2017年8月8日頭顱CT第2次腰大池引流后4天即2017年8月12日，查頭顱CT示硬膜下積液又有增多（圖-17）。圖-17：2017年8月12日頭顱CT2017年8月16日（該院治療36天），進(jìn)行了左側(cè)額顳部頑固性硬膜下積液腔探查、囊壁切除術(shù)，右側(cè)額部硬膜下積液腔探查、囊壁切除術(shù)及雙側(cè)額顳部顱骨修補(bǔ)術(shù)。顱骨修補(bǔ)術(shù)后次日即2017年8月17日，查頭顱CT示原雙側(cè)張力性積液腔消失（圖-18）。圖-18：2017年8月17日頭顱CT顱骨修補(bǔ)術(shù)后2天即2017年8月18日，患者意識(shí)有所好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為睜眼時(shí)間延長(zhǎng)，查頭顱CT（圖-19）后認(rèn)為顱骨修補(bǔ)術(shù)后，未見(jiàn)異常。圖-19：2017年8月18日頭顱CT但顱骨修補(bǔ)術(shù)后3天即2017年8月19日，出現(xiàn)發(fā)熱和間斷痙攣發(fā)作，還增加了頭部術(shù)區(qū)切口愈合差伴皮緣滲液，腦脊液化驗(yàn)再次顯示顱內(nèi)感染，調(diào)整抗生素為萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南靜脈抗感染治療；同時(shí)給予了拔除頭皮皮下引流管。但拔除引流管后3天的時(shí)間內(nèi)，雙側(cè)皮瓣下積液形成，期間3次查頭顱CT（圖-20、圖-21、圖-22）均示雙側(cè)額顳部再次出現(xiàn)硬膜下積液在不斷增加。雖然給予間斷穿刺抽吸，右側(cè)皮瓣下抽出少量紅色血性滲液；左側(cè)皮瓣下為黃色渾濁腦脊液，且左側(cè)額顳部傷口愈合差伴皮緣滲液進(jìn)一步加重。圖-20：2017年8月20日頭顱CT圖-21：2017年8月21日頭顱CT圖-22：2017年8月22日頭顱CT患者在北京的醫(yī)院治療43天后因病情仍無(wú)改善，于是家屬?zèng)Q定轉(zhuǎn)到李小勇腦脊液科做進(jìn)一步治療。二、李小勇腦脊液科治療過(guò)程和結(jié)果2017年8月23日（顱腦損傷術(shù)后昏迷63天，反復(fù)雙側(cè)硬膜下積液、發(fā)熱43天即顱骨修補(bǔ)術(shù)后7天）住入李小勇腦脊液科；入院時(shí)：昏迷，間斷高熱，頭部敷料包扎固定好伴局部滲出，雙側(cè)額顳部顱骨修補(bǔ)術(shù)后改變，尚未拆線，左側(cè)修補(bǔ)區(qū)頭皮下積液、張力高；頸強(qiáng)直并抵抗，頸前氣管切開(kāi)套管固定在位，痰液粘稠；四肢肌力檢查不合作，肌張力增高；雙上肢呈屈曲態(tài)，雙下肢呈伸直狀態(tài)，大小便失禁（圖-23）。圖-23：2017年8月23日入院時(shí)入院時(shí)頭顱CT（圖-24）示顱腦損傷術(shù)后并雙側(cè)顱骨修補(bǔ)術(shù)后改變，雙側(cè)額部顱板下混雜密度影，雙側(cè)額葉密度減低，腦外積水(修補(bǔ)區(qū)、硬膜下)；肺部感染（片子丟失）；低鈉血癥；低蛋白血癥。圖-24：2017年8月23日頭顱CT入院后2天即2017年8月25日，進(jìn)行了左側(cè)側(cè)腦室腹部外引流+左側(cè)原顱骨修補(bǔ)鈦網(wǎng)取出術(shù)（圖-25）。圖-25：2017年8月25日頭顱CT住院治療5天即2017年8月28日，刺痛后上肢能動(dòng)，引流出黃色腦脊液，引流管壁內(nèi)有血色腦脊液（圖-26）。圖-26：2017年8月28日住院治療7天即2017年8月30日，刺痛后下肢能稍動(dòng)一下，眼睛變的能眨眼睛；頭左側(cè)頭皮下積液、張力變塌陷（圖-27）。圖-27：2017年8月30日住院治療10天即2017年9月4日，引流出的腦脊液顏色變淡黃色，變清亮（圖-28）；查頭顱CT示引流術(shù)后狀態(tài)，骨窗變塌陷（圖-29）。圖-28：2017年9月4日?qǐng)D-29：2017年9月4日頭顱CT住院治療32天即2017年9月26日，引流出的腦脊液變透明清亮（圖-30），查頭顱CT示骨窗進(jìn)一步塌陷（圖-31）。圖-30：2017年9月26日?qǐng)D-31：2017年9月26日頭顱CT住院治療94天即2017年11月27日，左側(cè)骨窗頭皮瓣塌陷良好，眼神變好（圖-32），但體溫仍在37度左右波動(dòng)。圖-32：2017年11月27日住院治療138天即2018年1月10日，進(jìn)行了左側(cè)顱骨修補(bǔ)術(shù)（圖-33、圖-34）。圖-33：2018年1月10日頭顱CT圖-34：2018年1月10日左側(cè)顱骨修補(bǔ)術(shù)后繼續(xù)治療2個(gè)月，期間3次查頭顱CT（圖-35、圖-36、圖-37）示硬膜下積液慢慢完全消失。圖-35：2018年2月5日頭顱CT圖-36：2018年2月27日頭顱CT圖-37：2018年3月12日頭顱CT住院治療202天即2018年3月13日，進(jìn)行了腦室腹腔分流術(shù)（圖-38）。圖-38：2018年3月13日頭顱CT2018年4月8日（李小勇腦脊液科治療228天），出院時(shí)：由入院時(shí)的顱腦外傷術(shù)后反復(fù)雙側(cè)硬膜下積液、顱內(nèi)嚴(yán)重感染變正常（圖-39）；體溫變完全正常，入院時(shí)昏迷好轉(zhuǎn)為嗜睡；刺痛后肢體能動(dòng)，四肢肌張力變基本正常（圖-40）。圖-39：出院時(shí)頭顱CT圖-40：2018年4月8日三、出院后隨訪出院后4個(gè)月即2018年8月13日來(lái)院復(fù)查。復(fù)查時(shí)：病情進(jìn)一步好轉(zhuǎn)為：意識(shí)較出院時(shí)變好些，上肢自主活動(dòng)基本正常，能簡(jiǎn)單言語(yǔ)交流但脾氣有點(diǎn)暴躁時(shí)有罵人（圖-41）；查頭顱CT無(wú)異常（圖-42）。圖-41：2018年8月13日?qǐng)D-42：2018年8月13日頭顱CT出院后一年半即2019年11月28日，來(lái)院復(fù)查。復(fù)查時(shí)：身體大幅度好轉(zhuǎn)，意識(shí)變完全清楚，言語(yǔ)交流變基本正常；上肢活動(dòng)完全正常，能自己吃飯；但遺留了重度腦外傷后下肢不能走路（圖-43）；查頭顱CT示無(wú)異常（圖-44）。圖-43：2019年11月28日?qǐng)D-44：2019年11月28日頭顱CT出院后5年余即2023年7月，來(lái)院復(fù)查。復(fù)查時(shí)：精神挺好，言語(yǔ)交流完全正常，上肢活動(dòng)完全正常，仍遺留了重度腦外傷后下肢不能行走（圖-45）。圖-45：2023年7月