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疾?。? 運(yùn)動神經(jīng)元病
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運(yùn)動神經(jīng)元病治療新進(jìn)展23年ALS的臨床治療和臨床試驗(yàn)均出現(xiàn)了可喜的進(jìn)展和變化，本文綜述如下。一、新藥上市1.針對SOD1基因突變的反義寡核苷酸藥物TofersenTofersen是一種反義寡核苷酸（ASO），專門針對SOD1突變基因產(chǎn)生的mRNA，以阻止有毒SOD1蛋白的產(chǎn)生。Toferson通過鞘內(nèi)給藥，直接進(jìn)入脊髓周圍的腦脊液。它進(jìn)入運(yùn)動神經(jīng)元并與SOD1?mRNA特異性結(jié)合，形成RNA-DNA雜合體，最終使血漿中突變型SOD1蛋白和神經(jīng)微絲蛋白輕鏈（NfL）減少。Ⅲ期臨床試驗(yàn)VALOR（NCT02623699）是一項(xiàng)為期28周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)，共納入了108例23~78歲攜帶SOD1基因突變的ALS患者。這些患者以2:1的比例隨機(jī)接受Toferson100mg（n=72）或安慰劑（n=36）治療，治療持續(xù)24周以評估Tofersen療效，允許患者同時使用利魯唑和/或依達(dá)拉奉。盡管主要終點(diǎn)ALSFRS-R評分變化沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義，但在試驗(yàn)第28周，接受Tofersen治療的患者SOD1蛋白水平下降了26%~38%，血漿中NfL（神經(jīng)元損傷標(biāo)志物）的水平下降了55%，而接受安慰劑組的NfL水平平均上升了12%。2023年4月25日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Tofersen。我國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，2023年7月14日，Tofersen注射液的上市申請已被受理。據(jù)報道，位于海南博鰲樂城的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院已于2023年10月開展了特許引進(jìn)，期待不遠(yuǎn)的將來中國SOD1突變患者也可以使用該藥！2.其他已上市ALS治療藥物截至目前，全球范圍內(nèi)已上市的ALS治療藥物除Tofersen外，還包括利魯唑、依達(dá)拉奉、苯丁酸鈉和?；撬岫?，詳見表1。表1?已上市ALS治療藥物二、新藥研發(fā)目前在研的新藥中最具代表性的作用靶標(biāo)是神經(jīng)炎癥，包括從上調(diào)和激活內(nèi)源調(diào)節(jié)性T細(xì)胞到靶向CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞的治療性抗體（anti-CD40L）。另一組具有代表性的化合物是使用ASO技術(shù)抑制基因表達(dá)的基因療法。其中3種靶向基因亞群中的特定基因突變（C9orf72、FUS和SOD1），1種靶向ATXN2（一種TDP-43蛋白病的潛在修飾劑），可能與幾乎所有ALS亞型相關(guān)。其他代表性的方法包括谷氨酸興奮毒性、細(xì)胞治療和肌鈣蛋白激活劑。1.針對STMN2隱匿性外顯子剪切的ASO藥物2023年3月Science雜志發(fā)表的一篇論文結(jié)果顯示，STMN2表達(dá)受TDP-43蛋白調(diào)控，在ALS患者中表達(dá)量顯著下降，與神經(jīng)損傷相關(guān)。TDP-43的錯誤定位會導(dǎo)致軸突再生蛋白STMN2前體mRNAs的隱匿性剪切（crypticsplice）以及多聚腺苷酸化，并由此設(shè)計ASO治療并恢復(fù)了軸突再生能力以及STMN2依賴的溶酶體運(yùn)輸。2023年4月，QRL-201治療ALS的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（ANQUR）開始了第1例患者給藥。QRL-201是一款A(yù)SO藥物，旨在通過調(diào)節(jié)RNA剪切恢復(fù)ALS患者中的STMN2表達(dá)。QRL-201在存在TDP-43病理的ALS患者來源的iPSC模型中可挽救STMN2的功能喪失。2.NurOwn間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）-神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）細(xì)胞療法（NurOwn）是首個通過隨機(jī)、安慰劑對照的ALS細(xì)胞治療方案。從患者自己的骨髓中收集成體干細(xì)胞，進(jìn)行擴(kuò)增和體外操作以分泌NTFs。隨后，通過鞘內(nèi)注射將細(xì)胞移植回患者體內(nèi)。據(jù)報道，該方案具有保護(hù)運(yùn)動神經(jīng)元的潛力，MSC-NTF還能刺激新的運(yùn)動神經(jīng)元生長并促進(jìn)神經(jīng)肌肉連接處神經(jīng)再生。但是2023年9月27日，美國FDA專業(yè)咨詢委員會以17:1（拒絕:同意）的投票結(jié)果認(rèn)為，NurOwn并未表現(xiàn)出對輕度至中度ALS有效的實(shí)質(zhì)性證據(jù)。3.CNM-Au8CNM-Au8是一種金元素多面納米晶體的水懸浮液，它能驅(qū)動大腦中關(guān)鍵的細(xì)胞能量代謝，通過增加能量的產(chǎn)生和利用，以加速修復(fù)神經(jīng)和改善神經(jīng)保護(hù)。CNM-Au8已在健康志愿者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中證明了安全性，并在多個臨床前模型中顯示了促進(jìn)髓鞘再生和神經(jīng)保護(hù)的作用。2023年9月25日，HEALEYALS平臺試驗(yàn)（NCT04297683）的方案C最新公布的長期隨訪數(shù)據(jù)評估了CNM-Au8治療ALS患者的最新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，59例接受CNM-Au8治療的參與者，與服用安慰劑的PRO-ACT匹配患者相比，死亡率風(fēng)險降低了49%。但在最新12月21日的會議上，F(xiàn)DA不同意憑當(dāng)前的Ⅱ期研究結(jié)果加速批準(zhǔn)CNM-Au8上市。4.SLS-005（Trehalose，海藻糖）SLS-005是一種靜脈注射的海藻糖，含有兩個葡萄糖分子，可以穿過人的血腦屏障。其用于治療ALS的Ⅱb/Ⅲ期試驗(yàn)將招募160例ALS患者參加雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，該試驗(yàn)將評估其在穩(wěn)定蛋白質(zhì)和促進(jìn)大腦自噬以清除ALS特征性蛋白質(zhì)聚集的有效性。同時，SLS-005也在阿爾茨海默病非人類靈長類動物模型的體內(nèi)研究中取得了令人鼓舞的結(jié)果。在罕見病（OPMD和SCA3）的兩項(xiàng)Ⅱ期研究中，它已在59例患者身上證明了良好的安全性和有效性，獲得了EC和FDA孤兒藥認(rèn)證和“快速通道”特批。5.SPG302SPG302是一款First-in-class小分子口服制劑。不同于很多在研的ALS藥物，SPG302是首創(chuàng)的突觸再生療法。研究數(shù)據(jù)表明，突觸的喪失可能導(dǎo)致運(yùn)動和認(rèn)知障礙。該藥物能夠穿過血腦屏障進(jìn)入大腦突觸所在的部位，誘導(dǎo)突觸增加，以逆轉(zhuǎn)認(rèn)知和運(yùn)動功能的下降。SPG302項(xiàng)目于2023年9月先后獲得了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國國防部的研究資助。目前項(xiàng)目正在澳大利亞開展Ⅰ/Ⅱa期臨床。該臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、單次和多次遞增劑量研究，旨在評估SPG302在健康志愿者和ALS患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。6.SNUG01SNUG01是一款以腺相關(guān)病毒（AAV）為載體，以清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院開發(fā)的以SG001為治療靶點(diǎn)的ALS基因治療藥物，以期實(shí)現(xiàn)“一次給藥，長期作用”的治療目的，在臨床前ALS動物模型中顯示出顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。SNUG01的首例同情治療受試者目前給藥已滿6個月，ALSFRS-R評分、臨床電生理檢測結(jié)果和腦脊液NFL水平等主客觀指標(biāo)均提示用藥患者疾病進(jìn)展減緩，藥物安全性良好。其長期安全性和有效性需要進(jìn)一步隨訪觀察。7.RJK002基因治療藥物RJK002可在生理層面實(shí)現(xiàn)聚集蛋白的“溶解”，從而實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)退行性疾病的治療。這也是中國首款獲得美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定的ALSAAV基因治療藥物。RJK002首個IIT研究項(xiàng)目于2023年9月在福建完成首例患者給藥。三、新興康復(fù)技術(shù)1.腦機(jī)接口（BCI）斯坦福大學(xué)研究人員發(fā)表的一篇論文稱，過去雖然基于鍵盤的解決方案使ALS患者能夠在一定程度上再次進(jìn)行交流，但基于大腦的語音接口可以顯著加快解碼速度。研究者發(fā)現(xiàn)，分析患者的口面部運(yùn)動及其相關(guān)的神經(jīng)活動就足以支持語音腦機(jī)接口BCI的開發(fā)。通過BCI進(jìn)行思想到文本交流的記錄，受試者能夠以每分鐘62個單詞的速度“說話”，比過去任何方法要快3~4倍。2.經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）以往研究顯示，皮質(zhì)脊髓tDCS可針對失調(diào)的谷氨酸能和GABA能神經(jīng)遞質(zhì)，抵消不適應(yīng)的可塑性，促進(jìn)BDNF和其他生長因子的上調(diào)，從而增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，并可減緩運(yùn)動通路的退行性變，從而減輕ALS的損傷。意大利學(xué)者通過一項(xiàng)為期48周、納入31例ALS患者的隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)，研究tDCS能否減輕ALS患者的癥狀。結(jié)果顯示，與假刺激相比，皮質(zhì)脊髓tDCS明顯改善了患者的全身力量、護(hù)理負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量評分，這與皮質(zhì)內(nèi)連通性指標(biāo)的恢復(fù)有關(guān)。接受真實(shí)tDCS治療的患者血清NfL水平有所下降，而接受假tDCS治療的患者血清NfL水平則沒有下降，完成2周tDCS治療的次數(shù)對患者的存活率有顯著影響，因此皮質(zhì)脊髓tDCS可能是一種有前景的治療和康復(fù)方法