乳腺癌已經(jīng)成為威脅中國(guó)女性健康的第一大惡性腫瘤,發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。中國(guó)乳腺癌發(fā)病率年增幅是世界平均水平的2倍,相較于美國(guó)乳腺癌患者的中位診斷年齡64歲,中國(guó)乳腺癌患者的中位診斷年齡為48~50歲,更為年輕,約有60%的患者在診斷時(shí)為絕經(jīng)前狀態(tài)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),中國(guó)絕經(jīng)前女性早期乳腺癌患者中50%~60%為激素受體陽(yáng)性,輔助內(nèi)分泌治療是降低這類患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要手段,如采用他莫昔芬治療5~10年已經(jīng)成為絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療方式[2-5]。卵巢功能抑制(ovarian function suppression,OFS)已經(jīng)應(yīng)用于乳腺癌治療數(shù)十年,早期輔助治療研究證實(shí),單獨(dú)的OFS能夠降低50歲以下乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),改善生存情況[2]。2009年的一項(xiàng)關(guān)于促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonists,GnRHa)在早期乳腺癌中的Meta分析結(jié)果顯示,沒(méi)有足夠的證據(jù)證實(shí)GnRHa增加輔助化療或他莫昔芬治療的臨床獲益,從而OFS的治療地位變得模糊起來(lái)[6]。因此,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)召集了國(guó)內(nèi)乳腺癌治療領(lǐng)域的臨床專家,基于當(dāng)時(shí)的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù),如TEXT和SOFT研究5年隨訪的結(jié)果[7-8]等,共同商討制定了《中國(guó)早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2016年版)》[9]。但新的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù),例如SOFT和TEXT 8年隨訪數(shù)據(jù)[10]、ASTRRA研究[11]和HOBOE-2[12]研究結(jié)果,都證實(shí)聯(lián)合OFS的治療方案能夠?yàn)榻^經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者帶來(lái)獲益,共識(shí)的修改和更新勢(shì)在必行。因此中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)再次召集國(guó)內(nèi)乳腺癌領(lǐng)域的臨床專家,共同商討修訂了《中國(guó)早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2018年版)》,該共識(shí)為進(jìn)一步規(guī)范和優(yōu)化OFS在早期絕經(jīng)前乳腺癌患者中的臨床應(yīng)用提供了指導(dǎo)意見(jiàn)。1OFS的作用機(jī)制 絕經(jīng)前女性下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH),與垂體細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合,使垂體釋放黃體生成素(luteinizing hormone,LH)和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,F(xiàn)SH),從而作用于卵巢并釋放雌激素。雌激素能促進(jìn)乳腺腫瘤的生長(zhǎng)[13-14]。OFS是指通過(guò)手術(shù)或藥物抑制卵巢產(chǎn)生雌激素。常用藥物包括GnRHa。常見(jiàn)的GnRHa有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。GnRHa通過(guò)對(duì)垂體持續(xù)刺激,抑制垂體分泌LH和FSH,雌激素的分泌量隨之下調(diào),從而達(dá)到下調(diào)雌激素水平的目的[15-16]。2絕經(jīng)狀態(tài)判定 絕經(jīng)一般是指月經(jīng)永久性終止,提示卵巢合成的雌激素持續(xù)性減少。絕經(jīng)狀態(tài)的確定,對(duì)于內(nèi)分泌治療的選擇至關(guān)重要。年齡和治療導(dǎo)致的閉經(jīng)時(shí)間、雌二醇(estradiol,E2)水平和FSH水平是判斷絕經(jīng)狀態(tài)的指標(biāo)。自然絕經(jīng)和干預(yù)絕經(jīng)的相關(guān)定義見(jiàn)表1。 《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2017版)》[17]和《中國(guó)絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶臨床應(yīng)用共識(shí)(草案修正案)》[18]在絕經(jīng)的定義方面存在一些差異,前者是根據(jù)國(guó)外的指南而制定的,后者則結(jié)合中國(guó)女性實(shí)際絕經(jīng)的中位年齡和臨床實(shí)踐的可操作性而制定的。指南和共識(shí)均指出,雙側(cè)卵巢切除術(shù)后的患者均為絕經(jīng)后患者;正在接受LHRH拮抗劑/激動(dòng)劑的患者月經(jīng)狀況無(wú)法判斷;化療前未絕經(jīng)者,化療所致的閉經(jīng)也不能判斷其為絕經(jīng)后狀態(tài)。 化療或內(nèi)分泌治療后閉經(jīng)的患者需反復(fù)測(cè)定FSH和E2水平,確認(rèn)其為絕經(jīng)后狀態(tài)時(shí)方能應(yīng)用芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor,AI)。絕經(jīng)前患者使用AI存在兩個(gè)方面的問(wèn)題:AI相關(guān)的絕經(jīng)前雌激素水平較高可以使AI療效降低、失效甚至可能增加乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn);AI的促排卵作用可以引起非預(yù)期懷孕。有文獻(xiàn)報(bào)道,化療停經(jīng)患者的絕經(jīng)判定可能需要8個(gè)月的等待時(shí)間[7],年齡小于45歲的亞洲女性的等待時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2年[11]。3絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌OFS臨床應(yīng)用的專家觀點(diǎn)3.1OFS方式和選擇 OFS方式主要包括雙側(cè)卵巢手術(shù)去勢(shì)、卵巢放療去勢(shì)和藥物去勢(shì)。手術(shù)去勢(shì)包括傳統(tǒng)手術(shù)切除術(shù)和腹腔鏡手術(shù)切除術(shù),為有創(chuàng)性并且不可逆。卵巢切除術(shù)雖然可使血清E2濃度迅速降低,但患者也永久性失去卵巢[16]。卵巢放療相關(guān)研究顯示,20%~30%的患者經(jīng)放療后不能成功達(dá)到卵巢去勢(shì)的效果,且整體誘導(dǎo)雌激素下降的水平顯著差于卵巢切除術(shù),因而臨床使用受到了限制[16]。 去勢(shì)藥物GnRHa能夠抑制血清中雌激素水平,其抑制程度與手術(shù)去勢(shì)相似。在激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開展的Intergroup研究顯示,戈舍瑞林對(duì)乳腺癌治療的客觀有效率與手術(shù)去勢(shì)相當(dāng),且使用戈舍瑞林患者安全性和耐受性良好[19]。在輔助治療的ZEBRA研究中,接受2年的戈舍瑞林輔助治療后,77%的患者在3年內(nèi)恢復(fù)卵巢功能,而接受CMF方案化療的患者3年內(nèi)僅有23%的患者卵巢恢復(fù)正常功能[20],因此使用GnRHa是絕經(jīng)前乳腺癌患者一種理想的OFS方法,2016年的美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)關(guān)于OFS的指南更新也推薦使用GnRHa藥物去勢(shì)為OFS療法的首選[21]。專家觀點(diǎn):GnRHa能夠迅速降低女性血清雌激素水平,達(dá)到絕經(jīng)后狀態(tài),停藥后這一作用可逆。因此建議將GnRHa藥物去勢(shì)作為絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌患者OFS的首選。3.2OFS的獲益人群 ZEBRA研究觀察2年戈舍瑞林對(duì)比CMF化療方案治療絕經(jīng)前早期乳腺癌的療效,結(jié)果顯示,對(duì)于激素受體陽(yáng)性的患者,兩組治療方案的無(wú)病生存率和總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且戈舍瑞林組相比CMF方案化療有較好的耐受性[20,22]。2007年,GnRHa在乳腺癌輔助治療的Meta分析進(jìn)一步確認(rèn),在激素受體陽(yáng)性患者中戈舍瑞林單藥與化療的臨床獲益相似[5]。在ZIPP研究中,在標(biāo)準(zhǔn)放化療后,患者隨機(jī)分配到觀察組、2年他莫昔芬組、2年戈舍瑞林組和2年他莫昔芬聯(lián)合戈舍瑞林組。研究對(duì)比了含戈舍瑞林方案和不含戈舍瑞林方案的患者獲益,在不加他莫昔芬的基礎(chǔ)上,戈舍瑞林能夠顯著獲益;而在他莫昔芬基礎(chǔ)上,戈舍瑞林獲益不顯著[23]。該研究的局限性在于輔助內(nèi)分泌治療的時(shí)間只有2年,相比于標(biāo)準(zhǔn)5年的內(nèi)分泌治療時(shí)長(zhǎng)來(lái)說(shuō),不符合當(dāng)前的臨床實(shí)踐。另外一項(xiàng)E-3193研究,納入了腫瘤小于3 cm且淋巴結(jié)陰性未接受輔助化療的絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的患者,接受5年他莫昔芬單藥對(duì)比5年OFS聯(lián)合他莫昔芬的研究。5年的無(wú)病生存率(87.9%vs89.7%,P=0.62)和總生存率(95.2%vs97.6%,P=0.67)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是該研究因入組慢而提前終止,分析未達(dá)到研究假設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能[24]。 2014年的SOFT研究報(bào)道,5年隨訪結(jié)果顯示,OFS聯(lián)合他莫昔芬對(duì)比他莫昔芬單藥在總?cè)巳褐袥](méi)有顯著獲益。但在接受化療的亞組中,他莫昔芬單藥組、OFS聯(lián)合他莫昔芬組與OFS聯(lián)合AI組的5年無(wú)乳腺癌生存率分別為78.0%、82.5%和85.7%,絕對(duì)獲益率分別為4.5%和7.7%,乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別降低了22%(HR=0.78,95%CI:0.60~1.02)和35%(HR=0.65,95%CI:0.49~0.87);在年齡<35歲的年輕患者中,他莫昔芬單藥組、OFS聯(lián)合他莫昔芬組與OFS聯(lián)合AI組的5年無(wú)乳腺癌生存率分別為67.7%、78.9%和83.4%,5年無(wú)乳腺癌生存絕對(duì)獲益率分別為11.2%和15.7%;在未化療的亞組中,3個(gè)治療組的無(wú)乳腺癌生存率都在95%以上[7]。2018年N Engl J Med發(fā)表的SOFT 8年隨訪結(jié)果則進(jìn)一步顯示了整體人群獲益,OFS聯(lián)合他莫昔芬較他莫昔芬單藥顯著提高無(wú)病生存率(83.2%vs78.9%,HR=0.76,95%CI:0.62~0.93,P=0.009)及總生存率(93.3%vs91.5%,HR=0.67,95%CI:0.48~0.92)。OFS聯(lián)合AI相較于他莫昔芬單藥在整體人群中顯著提高無(wú)病生存率(85.9%vs78.9%,HR=0.65,95%CI:0.53~0.81)。未化療亞組和化療亞組患者的無(wú)疾病生存率趨勢(shì)未見(jiàn)異質(zhì)性。化療亞組OFS聯(lián)合他莫昔芬相較于他莫昔芬單藥隨訪8年的無(wú)病生存率分別為76.7%和71.4%,絕對(duì)獲益率為5.3%;未化療亞組,8年的無(wú)病生存率分別為90.6%和87.4%,絕對(duì)獲益率為3.2%。在小于35歲的人群中,OFS聯(lián)合他莫昔芬相較于他莫昔芬單藥隨訪8年的無(wú)病生存率分別為73%和64.3%,絕對(duì)獲益率為8.7%。在亞組分析中顯示,人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)狀態(tài)并不影響OFS的療效[10]。 2017年St. Gallen共識(shí)指出,考慮使用OFS的因素包括:年齡小于等于35歲、接受輔助化療后仍為絕經(jīng)前激素水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)大于等于4個(gè)[25]。2016年ASCO更新的OFS治療指南指出,較高?;颊邞?yīng)當(dāng)接受含OFS的內(nèi)分泌治療,低?;颊邉t不需要使用含OFS的內(nèi)分泌治療;臨床分期為Ⅱ或Ⅲ期應(yīng)接受輔助化療的患者,推薦接受含OFS的內(nèi)分泌治療;臨床分期為Ⅰ或Ⅱ期考慮使用化療的較高?;颊撸瑧?yīng)考慮使用含OFS的內(nèi)分泌治療[21]。截止本共識(shí)發(fā)稿之日,St. Gallen共識(shí)和ASCO指南尚未基于SOFT和SOFT&TEXT研究的最新結(jié)果進(jìn)行更新。專家觀點(diǎn):中高危絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌推薦接受OFS的內(nèi)分泌治療;低危患者推薦他莫昔芬單藥治療。建議采用如下臨床路徑以選擇輔助內(nèi)分泌治療方案(圖1,表2)。圖 1絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療臨床路徑*:低?;颊咄扑]他莫昔芬單藥治療。對(duì)存在他莫昔芬禁忌證的任何風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別患者,推薦OFS+AI治療3.3OFS聯(lián)合方案的選擇 在絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療中,初始5年的AI治療相比他莫昔芬顯著降低了患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[26]。ABCSG-12評(píng)估了戈舍瑞林聯(lián)合他莫昔芬對(duì)比戈舍瑞林聯(lián)合阿那曲唑的療效。2011年中位隨訪62個(gè)月的結(jié)果顯示,戈舍瑞林聯(lián)合AI組與戈舍瑞林聯(lián)合他莫昔芬組在無(wú)病生存率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);而在總生存率方面,戈舍瑞林聯(lián)合AI甚至較差[27]。是否輔助5年的OFS聯(lián)合AI使絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者治療獲益,這在SOFT和TEXT研究中得到進(jìn)一步評(píng)估。2014年發(fā)布的兩項(xiàng)研究的結(jié)果顯示,OFS聯(lián)合AI治療組及OFS聯(lián)合他莫昔芬治療組,在SOFT研究中,5年無(wú)病生存率分別為91.1%和87.3%,絕對(duì)獲益率為3.8%(HR=0.72,P<0.001);在TEXT研究中,5年無(wú)病生存率分別為92.8%和88.8%,絕對(duì)獲益率為4%(HR=0.66,P<0.001),在接受化療患者中,遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率降低了2.6%(TEXT)和3.4%(SOFT)[8]。2018年N Engl J Med發(fā)表的最新SOFT和TEXT研究的9年隨訪結(jié)果再次證實(shí),OFS聯(lián)合AI顯著提高了總體人群疾病的預(yù)后。與OFS聯(lián)合他莫昔芬相比,OFS聯(lián)合AI顯示出無(wú)病生存持續(xù)的改善,8年無(wú)病生存情況率分別為82.8%和86.8%(HR=0.77,95%CI:0.67~0.90,P=0.0006),絕對(duì)獲益為4%。并減少遠(yuǎn)處復(fù)發(fā),8年無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為89.7%和91.8%(HR=0.80,95%CI:0.65~0.96),絕對(duì)獲益為2.1%;HER2陰性患者(占總?cè)巳旱?6%)中,OFS聯(lián)合AI改善所有亞組的疾病預(yù)后;對(duì)于HER2陰性且風(fēng)險(xiǎn)高需接受化療的患者,OFS聯(lián)合AI獲得了顯著的臨床獲益,在TEXT和SOFT研究中,無(wú)病生存絕對(duì)獲益率分別為6.9%和9.2%,無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期絕對(duì)獲益分別為5%和7%[10]?;赟OFT和TEXT研究的STEPP分析,納入絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性、HER2陰性的患者,通過(guò)綜合復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分評(píng)估5年無(wú)乳腺癌間期的絕對(duì)獲益,結(jié)果顯示OFS聯(lián)合AI相較于他莫昔芬單藥在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中5年BCFI的絕對(duì)獲益率為10%~15%;中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者5年BCFI的絕對(duì)獲益率至少為5%;而非常低危的患者5年BCFI的絕對(duì)獲益有限[28]。2018年ASCO大會(huì)上公布了基于SOFT和TEXT研究8年隨訪的STEPP分析,評(píng)估8年無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率的絕對(duì)獲益,結(jié)果顯示,OFS聯(lián)合AI相較于OFS聯(lián)合他莫昔芬或單藥他莫昔芬在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中,8年無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率絕對(duì)獲益率為10%~15%;在中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中,8年無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)絕對(duì)獲益率為4%~5%;在低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中,他莫昔芬單藥治療基礎(chǔ)上強(qiáng)化內(nèi)分泌治療的獲益較少,因?yàn)榇笥?7%的患者在治療第8年時(shí)仍未出現(xiàn)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)[29]。2018年歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)(European Society for Medical Oncology,ESMO)年會(huì)上公布了HOBOE-2研究的結(jié)果,HOBOE-2研究是一項(xiàng)Ⅲ期平行對(duì)照研究,納入了1 065例患者,隨機(jī)分為3個(gè)治療組,分別為他莫昔芬聯(lián)合曲普瑞林(他莫昔芬+OFS)、來(lái)曲唑聯(lián)合曲普瑞林(AI+OFS)以及唑來(lái)膦酸聯(lián)合來(lái)曲唑和曲普瑞林(唑來(lái)膦酸+AI+OFS),患者中位年齡45歲,中位隨訪65個(gè)月。結(jié)果顯示,絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌患者接受5年唑來(lái)膦酸聯(lián)合AI和OFS、5年AI聯(lián)合OFS和5年他莫昔芬聯(lián)合OFS的5年無(wú)病生存率分別為93.3%、93.2%和85.4%,5年OFS聯(lián)合AI相較于5年OFS聯(lián)合他莫昔芬的無(wú)病生存率絕對(duì)獲益為7.8%(HR=0.72,95%CI:0.48~1.07,P=0.06);在此基礎(chǔ)上聯(lián)合唑來(lái)膦酸相較于5年OFS聯(lián)合他莫昔芬顯著改善了無(wú)病生存情況,減少了48%的疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),絕對(duì)獲益率為7.9%(HR=0.52,95%CI:0.34~0.80,P=0.003)[12]。 OFS聯(lián)合AI的不良事件發(fā)生率與AI在絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌相似。AI聯(lián)合OFS組多見(jiàn)骨質(zhì)疏松、骨折和陰道干燥等;他莫昔芬聯(lián)合OFS組多見(jiàn)血栓癥狀、潮熱和夜汗;兩組患者的依從性良好,3、4級(jí)不良事件發(fā)生率相似(32%和31%);AI聯(lián)合OFS組早期停止規(guī)定的口服內(nèi)分泌治療的患者更多(1年:14%vs6%;4年:25%vs19%);曲普瑞林停藥率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4年:18%vs19%)[10]。專家觀點(diǎn):對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌中危和高?;颊?,或STEPP分析的較高風(fēng)險(xiǎn)患者推薦OFS聯(lián)合AI治療,OFS聯(lián)合他莫昔芬治療也是合理的選擇。對(duì)存在他莫昔芬禁忌證的任何風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別患者,推薦OFS聯(lián)合AI治療。3.4GnRHa用藥時(shí)機(jī) 對(duì)于接受化療的早期絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者,使用GnRHa的起始時(shí)間(同步化療還是等化療結(jié)束且確認(rèn)絕經(jīng)前狀態(tài)后序貫使用)一直存在較多的爭(zhēng)議。2018年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年會(huì)上發(fā)表的一項(xiàng)韓國(guó)的ASTRRA研究,納入了雌激素受體陽(yáng)性、年齡小于45歲、既往接受過(guò)(新)輔助化療且未絕經(jīng)或后續(xù)恢復(fù)卵巢功能的早期乳腺癌患者,評(píng)估他莫昔芬(5年)+OFS(2年)對(duì)比他莫昔芬(5年)的療效。該項(xiàng)研究在最后一次化療后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行卵巢功能基線評(píng)估,且每6個(gè)月進(jìn)行一次卵巢功能評(píng)估,持續(xù)2年,當(dāng)評(píng)估為絕經(jīng)前患者時(shí)進(jìn)行隨機(jī)。對(duì)化療誘導(dǎo)閉經(jīng)的患者先給予口服他莫昔芬。結(jié)果顯示,OFS聯(lián)合他莫昔芬組和他莫昔芬單藥組5年無(wú)病生存率分別為91.1%和87.5%(HR=0.686,95%CI:0.483~0.972,P=0.033)[11]。在TEXT研究中,計(jì)劃接受化療的患者接受OFS同步化療的治療方案。結(jié)果顯示,OFS聯(lián)合AI和OFS聯(lián)合他莫昔芬的5年無(wú)病生存率分別為89.8%和84.6%,8年無(wú)病生存率分別為86.8%和82.8%[8,10]。SOFT研究入組的患者如接受化療,則在末次化療后8個(gè)月內(nèi)確認(rèn)絕經(jīng)前狀態(tài)后再接受OFS。結(jié)果顯示,OFS聯(lián)合AI和OFS聯(lián)合他莫昔芬的5年無(wú)病生存率分別為84.3%和80.6%,8年無(wú)病生存率分別為85.9%和83.2%[7,10]。TEXT和SOFT兩組患者接受內(nèi)分泌治療的依從性相當(dāng)。另外,PROMISE研究入組的絕經(jīng)前患者接受化療同步GnRHa治療對(duì)比化療,其中80%的患者為激素受體陽(yáng)性。生存結(jié)果顯示,兩組患者5年無(wú)病生存率分別為80.5%和83.7%(HR=1.17,95%CI:0.72~1.92,P=0.52)[30]。一項(xiàng)在絕經(jīng)前早期乳腺癌患者化療期間短期運(yùn)用GnRHa進(jìn)行OFS的Meta分析,GnRHa組與對(duì)照組的5年無(wú)病生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(85.1%vs87.6%,HR=1.17,95%CI:0.62~2.20),5年總生存率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(96.6%vs95.6%,HR=0.79,95%CI:0.24~2.59)[31]。 在SOFT和ASTRRA研究中,化療后確認(rèn)絕經(jīng)前狀態(tài)后再使用GnRHa,避免了部分因化療導(dǎo)致卵巢永久性損傷患者使用GnRHa的必要性。在ASTRRA研究中觀察時(shí)間甚至長(zhǎng)達(dá)2年,95.1%的患者在化療結(jié)束2年后恢復(fù)卵巢功能。過(guò)長(zhǎng)的等待將會(huì)造成部分患者喪失接受OFS和AI治療的機(jī)會(huì)[7,11]。專家觀點(diǎn):根據(jù)激素受體陽(yáng)性乳腺癌化療前的卵巢功能狀態(tài),決定輔助內(nèi)分泌治療方案;GnRHa可以在化療結(jié)束后直接序貫使用;GnRHa同步化療不影響患者的生存獲益;已接受化療的患者不推薦確認(rèn)卵巢功能狀態(tài)后再使用GnRHa。3.5GnRHa最佳療程 關(guān)于GnRHa在絕經(jīng)前乳腺癌治療中的最佳療程,目前尚無(wú)明確定論。既往關(guān)于GnRHa用于絕經(jīng)前乳腺癌輔助治療的重要臨床研究采用了2、3或5年的OFS療程,如ZIPP研究中GnRHa的療程為2年,ABCSG-12研究中GnRHa的療程為3年,SOFT和TEXT研究中GnRHa的療程則為5年。上述療程均證實(shí)了GnRHa良好的安全性和耐受性[7-8,10,23,27]。SOFT研究顯示,GnRHa聯(lián)合他莫昔芬組的5年無(wú)病生存率、無(wú)乳腺癌生存率和總生存率分別達(dá)86.6%、88.4%和96.7%[7],8年無(wú)病生存率、無(wú)乳腺癌生存率和總生存率分別達(dá)83.2%、89.4%和93.3%[10]。ASTRRA研究中接受他莫昔芬5年聯(lián)合OFS 2年對(duì)比他莫昔芬5年,兩組的5年無(wú)病生存率分別是91.1%和87.5%(HR=0.686,95%CI:0.483~0.972,P=0.033),OFS聯(lián)合他莫昔芬組的絕對(duì)獲益率為3.6%;兩組的5年總生存率分別為99.4%和97.8%(HR=0.31,95%CI:0.102~0.941,P=0.029)[11]。HOBOE-2研究的結(jié)果顯示,5年唑來(lái)膦酸聯(lián)合AI和OFS、5年AI聯(lián)合OFS以及5年他莫昔芬聯(lián)合OFS的5年無(wú)病生存率分別為93.3%、93.2%和85.4%[12]。由于沒(méi)有GnRHa不同治療療程的對(duì)比研究,基于內(nèi)分泌治療延長(zhǎng)治療的理念及SOFT/TEXT試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果,建議輔助GnRHa治療的療程為5年。 2015年《ESMO原發(fā)性乳腺癌診斷、治療和隨訪臨床實(shí)踐指南》[32]和《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2017版)》[17]推薦的GnRHa療程為2~5年。2017年St. Gallen專家共識(shí)[25]、2016年ASCO關(guān)于OFS的指南更新[21]以及2017年BCY3指南[33]推薦的療程為5年。專家觀點(diǎn):建議GnRHa輔助內(nèi)分泌治療的療程為5年,短于5年但超過(guò)2年的應(yīng)用也有獲益。3.6GnRHa輔助治療的安全管理 在SOFT/TEXT研究中,中位隨訪68個(gè)月時(shí),僅13.7%的患者在早期停止了治療,其中OFS聯(lián)合AI組的停藥率為16.1%,而OFS聯(lián)合他莫昔芬組的停藥率為11.2%[8]。中位隨訪9年時(shí),15%的患者早期停止所有研究方案規(guī)定的治療,OFS聯(lián)合AI組早期停止規(guī)定的口服內(nèi)分泌治療的患者更多(1年:14%vs6%;4年:24%vs19%);曲普瑞林停藥率無(wú)差異(4年:18%vs19%)[10]。GnRHa聯(lián)合AI或GnRHa聯(lián)合他莫昔芬的主要不良事件與AI及他莫昔芬在絕經(jīng)后乳腺癌患者的不良事件相似。兩種含GnRHa的輔助內(nèi)分泌治療方案的3~4度不良事件發(fā)生率相當(dāng),但相比他莫昔芬單藥明顯增加。AI聯(lián)合OFS組多見(jiàn)骨質(zhì)疏松、骨折和陰道干燥等不良事件;他莫昔芬聯(lián)合OFS組多見(jiàn)血栓癥狀、潮熱和盜汗[8]??傊@兩種方案不會(huì)嚴(yán)重影響大部分患者的生活質(zhì)量,但是部分患者確實(shí)因不良事件影響治療的依從性,從而影響患者的生存獲益。針對(duì)性的治療能夠有效地緩解不良事件的癥狀,改善患者的生活質(zhì)量,提高治療的依從性,從而降低乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[34-35]。專家觀點(diǎn):與患者充分溝通可能的不良事件,選用合適的藥物去勢(shì)治療方案。合理的安全管理能夠有效緩解不良事件癥狀,增加患者治療的依從性(表3)。3.7雌激素水平檢測(cè) 計(jì)劃進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)前患者,如進(jìn)行OFS治療,可能發(fā)生化療誘導(dǎo)的月經(jīng)狀態(tài)改變,造成后續(xù)內(nèi)分泌治療方案的選擇困難。但對(duì)于年輕患者而言,化療導(dǎo)致的閉經(jīng)大多為可逆的。一項(xiàng)595例的觀察性研究顯示,小于35歲的患者因化療導(dǎo)致的閉經(jīng)在化療后6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)的比率為85%,35~40歲的患者因化療導(dǎo)致的閉經(jīng)在化療后6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)的比率為61%[36]。一項(xiàng)針對(duì)45歲以下的中國(guó)乳腺癌患者的研究,91.1%的患者因化療導(dǎo)致閉經(jīng),66.7%的患者化療后能夠恢復(fù)月經(jīng)[37]。ASTRRA研究納入年齡小于45歲的患者,發(fā)現(xiàn)81.4%的患者在化療結(jié)束1年后恢復(fù)卵巢功能,95.1%的患者在化療結(jié)束2年后恢復(fù)卵巢功能[11]。如果在化療后對(duì)激素水平進(jìn)行反復(fù)檢測(cè),以判定是否處于絕經(jīng)前狀態(tài),進(jìn)而決定是否進(jìn)行OFS治療既不可靠又延誤后續(xù)治療。另外,較低的雌激素水平需要精確度和靈敏度均較高的設(shè)備,盡管精準(zhǔn)的雌激素水平檢測(cè)值得進(jìn)一步研究,但是廣泛地檢測(cè)雌激素仍然無(wú)法大范圍使用[38]。CBCSG008研究開展了性激素三項(xiàng)的全國(guó)多中心臨床調(diào)查研究[39],發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)由于使用了多種不同的檢測(cè)儀器和多種試劑盒,各自的參考范圍亦不相同,且目前尚無(wú)公認(rèn)的以及沒(méi)有權(quán)威的中國(guó)女性不同絕經(jīng)狀態(tài)的激素正常值,因此本共識(shí)不推薦在使用藥物去勢(shì)期間僅根據(jù)所檢測(cè)的激素水平來(lái)做治療的決定。此外,雌激素水平隨自然周期波動(dòng),在OFS治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用其他內(nèi)分泌治療藥物也會(huì)影響雌激素水平,激素水平的檢測(cè)結(jié)果無(wú)法直接代表患者的卵巢功能狀態(tài)[40]。另外,患者和醫(yī)師應(yīng)當(dāng)在接受藥物去勢(shì)期間警惕某些可能提示卵巢功能恢復(fù)的生理變化,如月經(jīng)恢復(fù)和(或)更年期癥狀的周期性波動(dòng)。因此,在化療開始前判斷患者的卵巢功能狀態(tài)更為合理[27]。專家觀點(diǎn):對(duì)于接受藥物去勢(shì)的患者,不推薦在藥物去勢(shì)治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)雌激素水平和根據(jù)檢測(cè)報(bào)告來(lái)決定是否繼續(xù)藥物去勢(shì),但必須警惕某些可能提示卵巢功能恢復(fù)的生理變化,如月經(jīng)恢復(fù)和(或)更年期癥狀的周期性波動(dòng)。
盡管保留乳房治療(BCT)在乳腺導(dǎo)管原位癌(DCIS)中應(yīng)用廣泛,但目前還沒(méi)有對(duì)最佳的無(wú)瘤切緣寬度形成共識(shí)。資料顯示,大約每3例行BCT的DCIS患者中就有1例需要再次手術(shù)。針對(duì)上述問(wèn)題,腫瘤外科學(xué)會(huì)(SSO)、美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)(ASTRO)和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)通過(guò)一項(xiàng)涵蓋20項(xiàng)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)(納入7883例患者)和其他已發(fā)表數(shù)據(jù),制定了新版DCIS保留乳房手術(shù)+全乳放射切緣共識(shí)指南,并于2016年8月15日在線發(fā)表在腫瘤外科學(xué)會(huì)《腫瘤外科學(xué)年刊》、美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)《實(shí)用放射腫瘤學(xué)》、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)《臨床腫瘤學(xué)雜志》上,現(xiàn)將該指南摘譯如下。 一、陽(yáng)性切緣 問(wèn)題:切緣陽(yáng)性是否增加同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)(IBTR)率?全乳放射治療(WBRT)會(huì)降低這種風(fēng)險(xiǎn)嗎? 推薦:陽(yáng)性切緣定義為切緣被墨汁染色。切緣陽(yáng)性會(huì)顯著增加IBTR風(fēng)險(xiǎn),這種風(fēng)險(xiǎn)的增加不能被WBRT抵消。 推薦強(qiáng)度:強(qiáng)。 證據(jù)強(qiáng)度:強(qiáng)(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)薈萃分析;觀察性研究薈萃分析;單個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究)。 對(duì)于陽(yáng)性切緣,一致認(rèn)為其預(yù)示著潛在的切除不完全和IBTR風(fēng)險(xiǎn)增加。早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組(EBCTCG)對(duì)隨機(jī)DCIS試驗(yàn)的薈萃分析顯示,即使接受WBRT,切緣陽(yáng)性的患者IBTR風(fēng)險(xiǎn)依然為陰性切緣患者的兩倍(10年IBTR24%比12%),而且近50%為浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)。對(duì)NSABPB-17試驗(yàn)亞組的病理回顧分析,進(jìn)一步闡明了切緣狀態(tài)和WBRT的關(guān)系:?jiǎn)为?dú)包塊切除術(shù)后,陽(yáng)性切緣患者的年度復(fù)發(fā)率為8.1%,陰性切緣患者為3.3%;加用WBRT后,陽(yáng)性切緣患者年度復(fù)發(fā)率降至2.7%,陰性切緣患者降至1.2%。對(duì)歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)10853試驗(yàn)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的多因素分析也證實(shí)陽(yáng)性切緣與IBTR密切相關(guān)。Marinovich等應(yīng)用貝葉斯分析發(fā)現(xiàn):校正隨訪因素后,陰性切緣的患者發(fā)生IBTR的可能性明顯減?。∣R=0.45,95%CI:0.30~0.62),而結(jié)合陽(yáng)性切緣和相近切緣數(shù)據(jù)的頻率分析也觀察到相似結(jié)果(OR=0.53,95%CI:0.45~0.62,P<0.001),上述結(jié)果不隨中位就診年限、DCIS分級(jí)、WBRT、內(nèi)分泌治療等因素而改變。 二、陰性切緣 問(wèn)題:接受WBRT的患者,何種切緣寬度最大程度降低IBTR發(fā)生率? 推薦:(1)接受WBRT的患者,與更窄的陰性切緣相比,至少2mm的切緣可減低IBTR風(fēng)險(xiǎn)。 推薦強(qiáng)度:中。 證據(jù)強(qiáng)度:中(觀察性研究薈萃分析)。 推薦:(2)是否需常規(guī)增加切緣寬度至2mm以上尚無(wú)證據(jù)支持。 推薦強(qiáng)度:強(qiáng); 證據(jù)強(qiáng)度:強(qiáng)(觀察性研究薈萃分析)。 針對(duì)7883例患者(中位隨訪6.5年),Marinovich等應(yīng)用頻率薈萃分析對(duì)特殊切緣(2mm、3或5mm、10mm)和陰性切緣(0mm或1mm)進(jìn)行了對(duì)比。發(fā)現(xiàn)與0mm或1mm切緣相比,2mm及以上組IBTR率都明顯降低;配對(duì)比較顯示2mm、3mm或5mm、10mm三組切緣之間的IBTR率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.40)。薈萃分析顯示,0mm或1mm切緣的OR值比2mm以上組切緣高。而2~10mm各組切緣寬度之間IBTR的相對(duì)危險(xiǎn)度(ROR)為0.99(95%CI:0.61~1.64),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 選擇2mm而非0mm或1mm作為最佳切緣,是因?yàn)轭l率分析發(fā)現(xiàn):對(duì)比0或1mm,2mm切緣的IBTR顯著降低(OR=0.51,95%CI:0.31~0.85,P=0.01);同時(shí),貝葉斯分析也有不充分的證據(jù)證明:2mm切緣的IBTR比更窄的切緣低(ROR=0.72,95%CI:0.47~1.08)。 雖然專家組認(rèn)為2mm為最佳切緣,但臨床中若出現(xiàn)切緣寬度<2mm的情況,應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估是否需要重新擴(kuò)大切除。需要考慮的因素包括腫瘤復(fù)發(fā)(IBTR)危險(xiǎn)性(術(shù)后X線鈣化灶殘留,病灶與切緣的接近程度,切緣離皮膚、胸肌筋膜、剩余乳腺組織哪個(gè)更近)、二次手術(shù)對(duì)美容方面的影響以及患者的預(yù)期壽命。切緣<2mm可謹(jǐn)慎選擇再次切除,這一結(jié)論來(lái)自于兩項(xiàng)研究:NSABPDCIS試驗(yàn)和vanZee等的研究。單純要求切緣無(wú)墨汁染色的NSABPDCIS試驗(yàn)報(bào)告了很高的長(zhǎng)期局部控制率;而后者研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤復(fù)發(fā)方面,2mm和更寬的切緣之間沒(méi)有區(qū)別。 三、單純手術(shù)切除 問(wèn)題:增加切緣寬度的單純手術(shù)切除與BCT聯(lián)合WBRT比較,療效是否一致? 推薦:與手術(shù)切除聯(lián)合WBRT比較,無(wú)論切緣寬度如何,單純手術(shù)切除的IBTR發(fā)生率都更高,即使是低危患者。 推薦強(qiáng)度:強(qiáng)。 證據(jù)強(qiáng)度:強(qiáng)(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)薈萃分析;單個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究)。 問(wèn)題:?jiǎn)渭兪中g(shù)切除理想切除寬度是多少? 推薦:?jiǎn)渭兪中g(shù)切除的理想切緣目前還不明確,但至少2mm。有一些證據(jù)表明>2mm的切緣IBTR率更低。 推薦強(qiáng)度:中。 證據(jù)強(qiáng)度:中(觀察性研究薈萃分析;前瞻性單臂研究;回顧性研究)。 EBCTCG的DCIS薈萃分析顯示,單純手術(shù)切除患者的10年IBTR率比手術(shù)切除加WBRT患者高,陰性切緣(26.0%比12.0%,P<0.00001)和陽(yáng)性切緣(48.3%比24.2%;P=0.00004)均如此。WBRT對(duì)于接受局部切除術(shù)或區(qū)段切除術(shù)的患者也有相同好處。美國(guó)腫瘤放射治療研究組(RTOG)9804試驗(yàn)中,患者均為乳腺攝片發(fā)現(xiàn)的小的低到中等級(jí)別的DCIS,且均接受了切緣≥3mm的手術(shù)治療,隨后隨機(jī)分組加或不加用WBRT,結(jié)果單純手術(shù)組和聯(lián)合放射治療組的7年IBTR率分別是6.7%、0.9%(P=0.0003)。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)的前瞻性、多中心試驗(yàn)E5194中,低危險(xiǎn)度DCIS患者接受了單純手術(shù)切除治療(切緣≥3mm),隨訪12年發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≤25mm的非高級(jí)別DCIS的復(fù)發(fā)率為14.4%,腫瘤直徑≤1cm的高級(jí)別DCIS的復(fù)發(fā)率為24.6%。然而,切緣<5mm、5~9mm或者≥10mm各組之間的IBTR率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.85)。在一項(xiàng)前瞻性研究中,患者為乳房攝片發(fā)現(xiàn)的<25mm的DCIS,盡管手術(shù)切緣均≤10mm,其10年IBTR率依然達(dá)到了15.6%。vanZee等的研究中,1266例患者均接受單純手術(shù)切除,切緣>10mm的患者10年IBTR率為16%,切緣2.1~10mm的患者10年IBTR率增加到23%,切緣0~2mm的患者為27%,陽(yáng)性切緣患者為41%。經(jīng)過(guò)多因素調(diào)整后,切緣寬度是一個(gè)更顯著的IBTR預(yù)測(cè)指標(biāo)。專家組認(rèn)為,總的來(lái)說(shuō),上述研究的證據(jù)不統(tǒng)一,對(duì)于聯(lián)合放射治療的患者,無(wú)法確定一個(gè)大于2mm的寬度作為標(biāo)準(zhǔn)切緣。 四、內(nèi)分泌治療 問(wèn)題:內(nèi)分泌治療對(duì)IBRT有何種作用??jī)?nèi)分泌治療獲益和無(wú)瘤切緣寬度是否有關(guān)? 推薦:內(nèi)分泌治療降低IBRT發(fā)生率,但沒(méi)有證據(jù)表明切緣寬度和內(nèi)分泌治療有關(guān)。 推薦強(qiáng)度:弱。 證據(jù)等級(jí):弱(隨機(jī)對(duì)照研究)。 他莫昔芬能降低IBTR率,還能減少對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生率,但其絕對(duì)價(jià)值相對(duì)較小。NSABPB-24研究中,25%的患者切緣陽(yáng)性或者切緣未知,所有患者均接受了腫塊切除術(shù)和WBRT,并隨機(jī)分組接受他莫昔芬或安慰劑治療。安慰劑組中,切緣陽(yáng)性患者15年IBTR率為17.4%,切緣陰性患者為7.4%。他莫昔芬組,切緣陽(yáng)性患者15年IBTR率為11.5%,切緣陰性患者為7.5%,可見(jiàn)他莫昔芬可以降低切緣陽(yáng)性患者的復(fù)發(fā)率,而對(duì)切緣陰性患者作用甚微。因此,專家組認(rèn)為,雖然他莫昔芬可以降低陽(yáng)性切緣患者的復(fù)發(fā)率,但是沒(méi)有證據(jù)表明陰性切緣寬度與內(nèi)分泌治療有關(guān)。 五、患者特征和腫瘤特性 問(wèn)題:局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的DCIS患者,例如伴有粉刺樣壞死、高級(jí)別、體積大、年輕、ER陰性或多基因檢測(cè)高風(fēng)險(xiǎn),是否考慮擴(kuò)大切緣寬度至2mm以上? 推薦:不論接受或不接受WBRT,IBTR風(fēng)險(xiǎn)都與多種因素有關(guān),但是沒(méi)有證據(jù)表明這些因素會(huì)影響切緣寬度。 推薦強(qiáng)度:弱。 證據(jù)等級(jí):弱(專家意見(jiàn))。 患者年齡較小一致被認(rèn)為與IBTR風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),腫瘤特性如組織學(xué)類型、粉刺樣壞死、核分級(jí)、腫瘤大小等也影響著患者的IBTR風(fēng)險(xiǎn)。最近,不良基因譜評(píng)分也被認(rèn)為與IBTR有關(guān)。但是,還沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示選擇切緣寬度需要考慮這些因素,這一領(lǐng)域也為下一步的研究提供了方向。 六、放射治療技術(shù) 問(wèn)題:切緣寬度是否影響放射治療技術(shù)的選擇? 推薦:WBRT照射技術(shù)、分割和劑量等的選擇不能依賴無(wú)瘤切緣寬度。沒(méi)有充足的研究證據(jù)表明適當(dāng)?shù)那芯墝挾冗m合部分乳腺加速放射治療(APBI)。 推薦強(qiáng)度:弱。 證據(jù)等級(jí):弱(回顧性研究;專家意見(jiàn))。 在5項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究中,患者的DCIS均接受了手術(shù)切除,絕大多數(shù)患者接受了常規(guī)分割、沒(méi)有推量的WBRT。僅有1項(xiàng)研究在標(biāo)準(zhǔn)WBRT之外設(shè)置了大分割放射治療選項(xiàng);3個(gè)研究中有10%的患者接受了推量照射。沒(méi)有隨機(jī)試驗(yàn)依據(jù)切緣狀態(tài)來(lái)改變放射治療技術(shù),也沒(méi)有試驗(yàn)應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)和部分乳腺加速放射治療(APBI)技術(shù)。 雖然在浸潤(rùn)性乳腺癌患者中,推薦瘤床推量照射以降低復(fù)發(fā)率,但對(duì)于DICS,還沒(méi)有來(lái)自于隨機(jī)試驗(yàn)的直接證據(jù)支持瘤床的推量照射。 ASTRO指南涉及到了BCT的放射治療技術(shù)問(wèn)題。雖然主要是針對(duì)浸潤(rùn)性癌,但ASTRO關(guān)于大分割放射治療的指南表明還沒(méi)有充分的證據(jù)支持或者反對(duì)DCIS患者應(yīng)用該技術(shù)。對(duì)于部分乳腺APBI技術(shù),ASTRO指南將DCIS置于“謹(jǐn)慎應(yīng)用”范疇,因?yàn)殡m然有回顧性的群組研究,但缺乏來(lái)自隨機(jī)試驗(yàn)的證據(jù)。 因此,沒(méi)有證據(jù)表明,單獨(dú)的切緣寬度能夠決定放射治療技術(shù)、分割、劑量的選擇。 七、伴有浸潤(rùn)成分的DCIS 問(wèn)題:如何考慮伴微浸潤(rùn)DCIS的切緣寬度? 推薦:伴微浸潤(rùn)DCIS定義為浸潤(rùn)最大直徑不超過(guò)1mm。伴微浸潤(rùn)DCIS切緣寬度按照DCIS相關(guān)推薦處理。 推薦強(qiáng)度:弱。 證據(jù)等級(jí):弱(專家意見(jiàn))。 關(guān)于DCIS和浸潤(rùn)成分有兩個(gè)診斷:DCIS伴微浸潤(rùn)和DCIS相關(guān)性浸潤(rùn)癌,在DCIS切緣指南和浸潤(rùn)癌切緣指南中有部分重疊。AJCC將DCIS伴微浸潤(rùn)定義為腫瘤細(xì)胞超出基底膜但膜外腫瘤組織最大徑不超過(guò)1mm,小型回顧性研究表明其IBTR率與單純DCIS相似。目前DCIS伴微浸潤(rùn)缺乏專門的切緣數(shù)據(jù),但考慮到其主要成分為DCIS,其療效也更貼近DCIS而非浸潤(rùn)性癌,專家組認(rèn)為其切緣寬度應(yīng)該與DCIS一致。 相反,DCIS相關(guān)性浸潤(rùn)癌的切緣寬度,不管浸潤(rùn)程度如何,專家組認(rèn)為其更適用于浸潤(rùn)癌切緣指南,因?yàn)槠渥匀徊〕毯童熜Ф寂c浸潤(rùn)性癌更相似,即使最近的切緣是DCIS成分。大多數(shù)浸潤(rùn)癌患者需要接受系統(tǒng)治療,這對(duì)單純DCIS而言并不常見(jiàn)。指南特別指出,廣泛的導(dǎo)管內(nèi)成分預(yù)示著潛在的DCIS殘留可能,術(shù)后乳腺X線攝片、有無(wú)多發(fā)近瘤切緣、年齡等因素可以用來(lái)幫助決定是否進(jìn)行再次切除。這些觀點(diǎn)與專家組之前討論的單純DCIS切緣<2mm時(shí)再次切除術(shù)的選擇是一致的。轉(zhuǎn)自中華乳腺病雜志
一、概況 1、乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,發(fā)病率逐年增長(zhǎng),且發(fā)病年齡有年輕化趨勢(shì)。我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率為42.6/10萬(wàn),居女性癌癥發(fā)病的第1位;死亡率為5.7/10萬(wàn),居女性癌癥死亡的第6位。2015年中國(guó)女性乳腺癌預(yù)測(cè)發(fā)病率城市為53.87/10萬(wàn),農(nóng)村為40.14/10萬(wàn)。 2、乳腺癌是一種全身心性疾病,因而提倡個(gè)體化綜合治療。手術(shù)治療仍是乳腺癌綜合治療的重要組成部分,放療、新輔助化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療也在乳腺癌綜合治療中占有重要地位。由于乳腺癌早期發(fā)現(xiàn)率的不斷提高,保乳手術(shù)比率逐年增長(zhǎng)。 乳腺癌的現(xiàn)代綜合治療可以降低乳腺癌(局部)復(fù)發(fā)并延長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間及總生存時(shí)間,降低死亡率。乳腺癌改良根治手術(shù)后的乳房缺損與保乳術(shù)后的乳房畸形均需要整形外科進(jìn)行再造和修復(fù),且已成為乳腺癌完整治療方案中不可或缺的一個(gè)重要組成部分。 3、乳房再造不僅有外觀上的改變,更可以減少乳腺癌患者乳房缺失的痛苦,提高術(shù)后患者的生活質(zhì)量及心理滿意度。術(shù)后隨著時(shí)間推移,乳房再造患者的滿意度、幸福感、性健康程度逐漸提高。乳房再造已經(jīng)越來(lái)越受到全社會(huì)的廣泛重視,國(guó)內(nèi)患者對(duì)乳房再造的需求不斷增長(zhǎng)。 4、我國(guó)目前缺乏大規(guī)模乳房再造的臨床統(tǒng)計(jì)資料。國(guó)內(nèi)發(fā)表的相關(guān)論文顯示,我國(guó)乳房再造的數(shù)量逐年增加,再造的方法也越來(lái)越完善,乳房再造的理念和意識(shí)被越來(lái)越多的腫瘤外科醫(yī)生所認(rèn)識(shí)和接受。 二、乳房再造的安全性 1、乳腺癌術(shù)后行乳房再造的腫瘤學(xué)安全性是肯定的,乳房再造不影響腫瘤的演變,不增加復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。大量研究表明,腫瘤是否局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,與疾病的分期、術(shù)后是否輔助放療等因素有關(guān),與是否行乳房再造、再造的時(shí)機(jī)及再造方式無(wú)關(guān)。 2、即刻乳房再造在腫瘤學(xué)的安全性也已被證實(shí),即刻乳房再造患者在腫瘤局部復(fù)發(fā)率,與單純?nèi)橄侔└涡g(shù)患者比較無(wú)差別?;颊呔植繌?fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無(wú)復(fù)發(fā)生存率與未行乳房再造患者相比無(wú)明顯差異。 3、乳房再造不影響乳腺癌患者術(shù)后的生存率和生存時(shí)間。 4、乳房再造對(duì)外科手術(shù)或腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的檢出沒(méi)有影響。盡管某些再造手術(shù)方式(如假體再造乳房)會(huì)對(duì)一些影像學(xué)檢查造成一定影響,但乳房再造并不會(huì)推遲對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的檢出。 三、乳房再造與乳腺癌輔助治療的相互影響 1、正常情況下,乳房再造不影響術(shù)后化療的進(jìn)行。除非即刻再造術(shù)后出現(xiàn)較嚴(yán)重并發(fā)癥(如感染、切口裂開等),否則不會(huì)對(duì)化療的臨床應(yīng)用及治療效果造成顯著影響。 2、即刻乳房再造術(shù)后輔助化療不會(huì)增加再造術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,不會(huì)降低即刻乳房再造成功率,不會(huì)影響傷口愈合,也不會(huì)影響再造效果。但新輔助化療會(huì)增加即刻乳房再造術(shù)后皮瓣感染及壞死的發(fā)生率。 3、化療可造成人體免疫功能下降、抗感染能力降低,化療期間不適合做任何乳房再造手術(shù)。 4、目前認(rèn)為:無(wú)論自體組織再造,還是假體再造,均不是放射治療的禁忌證,也不會(huì)對(duì)放療效果產(chǎn)生明顯影響。即刻乳房再造增加了術(shù)后放療野設(shè)計(jì)的技術(shù)難度,但周密設(shè)計(jì)的放療方案不影響放療效果。 5、放療對(duì)乳房再造效果的影響非常大。術(shù)后放療的主要組織損害表現(xiàn)為受照射區(qū)域纖維組織增生,造成組織萎縮及纖維化’血管硬化甚至閉鎖。因而會(huì)增加乳房再造的難度,影響效果,增加術(shù)后并發(fā)癥如疼痛、感染、脂肪壞死、包膜攣縮、假體暴露、游離皮瓣壞死的發(fā)生率。 6、采用假體再造并接受放療的患者,并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于自體組織再造并接受放療的患者,目前對(duì)于放療前還是放療后置入假體進(jìn)行再造,在學(xué)術(shù)上仍存在爭(zhēng)議。但無(wú)論應(yīng)用何種方法,放療均會(huì)影響再造的遠(yuǎn)期美學(xué)滿意度及總體滿意度。如果患者術(shù)后可能需要放療,應(yīng)慎重考慮實(shí)施即刻乳房再造并選擇合理的再造方法。 7、對(duì)乳腺癌切除術(shù)中即刻置入擴(kuò)張器、術(shù)后需要放療的患者,有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)改進(jìn)放療技術(shù),放療時(shí)不必將擴(kuò)張器抽空。盡管有部分放射科醫(yī)生持保留意見(jiàn),但抽空擴(kuò)張器再放療會(huì)導(dǎo)致擴(kuò)張困難,大大增加擴(kuò)張失敗發(fā)生率。 四、乳腺癌切除乳房再造的基本原則 1、必須將腫瘤治療放在首位,乳腺癌的一切治療必須以腫瘤學(xué)安全性為前提,乳房再造必須在確定腫瘤學(xué)安全、保證腫瘤治療的前提下進(jìn)行。乳房再造必須綜合考慮乳腺癌的生物學(xué)特點(diǎn),遵循綜合治療、無(wú)瘤操作等腫瘤外科手術(shù)原則。乳房再造的任何整形外科治療都不應(yīng)推遲乳腺癌輔助治療的時(shí)間,不應(yīng)影響乳腺癌輔助治療的進(jìn)行。當(dāng)整形外科治療與腫瘤外科原則存在矛盾時(shí),應(yīng)首先遵循腫瘤外科原則。 2、必須將乳房再造納入乳腺癌的整個(gè)治療方案,醫(yī)生有義務(wù)告知患者有選擇進(jìn)行乳房再造的權(quán)利。當(dāng)患者具備再造條件時(shí),應(yīng)建議有乳房再造意愿的患者選擇有條件的醫(yī)院實(shí)施乳房再造手術(shù)。乳房再造不是一個(gè)獨(dú)立于乳腺癌切除之外的過(guò)程,在初次制定乳腺癌治療方案時(shí),即應(yīng)由整形外科醫(yī)生共同參與,將乳房再造考慮到整個(gè)治療方案之中。在保證乳腺癌治療效果的同時(shí),盡可能地為乳房再造創(chuàng)造條件。 3、在乳腺切除過(guò)程中,應(yīng)在不違反腫瘤學(xué)原則的前提下,盡可能保留乳房的皮膚、皮下組織以及重要的美學(xué)結(jié)構(gòu)(如乳房下皺襞等),最大限度地為乳房再造保留條件,提高再造乳房美學(xué)效果和患者滿意度。①對(duì)于可實(shí)施即刻乳房再造的患者,在腫瘤學(xué)情況允許的前提下,行保留皮膚的乳腺癌根治術(shù)是最佳的選擇,切口最好沿乳暈半側(cè)邊緣并向側(cè)方橫向延伸。②如果允許僅切除乳頭、乳暈,最佳切口是乳暈環(huán)形切口,需腋窩清掃時(shí)加腋窩切口;當(dāng)乳房下垂、乳房較大時(shí),在徹底清除腫瘤和保證乳頭、乳暈血供的前提條件下,可采用乳房上提和乳房縮小術(shù)式的垂直切口或倒T切口。③在許多情況下僅需切除乳頭而保留乳暈,因此只需做穿過(guò)乳暈切除乳頭的直線或弧形切口。④在不能保留乳頭、乳暈時(shí),切口應(yīng)包含乳頭、乳暈、腫瘤表面及活檢區(qū)域(包括穿刺針道和手術(shù)活檢)的皮膚。從美學(xué)角度出發(fā),該切口設(shè)計(jì)為橫向時(shí)最有利于再造,其次是斜切口,最差為縱切口。⑤當(dāng)應(yīng)用皮瓣再造時(shí),應(yīng)盡可能利用皮瓣替代整個(gè)美學(xué)單元,將皮瓣另一側(cè)的切口置于隱蔽部位(如乳房下皺襞位置)。 4、無(wú)論是即刻再造的乳腺切除后局部皮瓣,還是二期再造中的遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移皮瓣,良好的血運(yùn)是組織成活和實(shí)現(xiàn)一切美學(xué)效果必須優(yōu)先保證的前提。當(dāng)采用擴(kuò)張器或假體進(jìn)行再造時(shí),必須保證有良好血運(yùn)的組織進(jìn)行覆蓋,保證切口兩側(cè)緣的組織血供,保證傷口的良好愈合,避免擴(kuò)張器或假體外露。應(yīng)考慮到可能造成皮瓣壞死的危險(xiǎn)因素,包括:術(shù)前皮膚放療、吸煙、肥胖、體積過(guò)大、年齡、免疫性疾病等。 5、乳腺癌的治療應(yīng)當(dāng)在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作框架下進(jìn)行,包括放射科、乳腺外科、整形外科、影像科、病理科、心理科、核醫(yī)學(xué)科、免疫科等。整形外科醫(yī)生是這個(gè)團(tuán)隊(duì)中不可缺少的一部分,必須意識(shí)到多學(xué)科合作的重要性,只有加強(qiáng)多學(xué)科合作才能使治療從腫瘤學(xué)、美學(xué)、心理學(xué)等方面達(dá)到最好的效果,從而通過(guò)減少損傷、降低心理影響、改善美學(xué)效果來(lái)提高患者生活質(zhì)量,使患者利益最大化。 五、乳房再造的術(shù)前檢査、評(píng)估和教育 1、乳房再造的技術(shù)難度與風(fēng)險(xiǎn)較大,且不易達(dá)到兩側(cè)完全對(duì)稱,手術(shù)的成功有賴于術(shù)前對(duì)患者各方面條件的準(zhǔn)確把握,因此,須對(duì)患者進(jìn)行全面的術(shù)前檢查與準(zhǔn)確的術(shù)前評(píng)估,以降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),獲得良好的手術(shù)效果。 2、術(shù)前應(yīng)對(duì)患者的條件進(jìn)行檢測(cè)與評(píng)估,分析腫瘤學(xué)情況、內(nèi)科情況、組織條件、對(duì)側(cè)乳房情況等,綜合這些條件選擇創(chuàng)傷小、手術(shù)簡(jiǎn)化、費(fèi)用少、并發(fā)癥發(fā)生率低且效果良好的手術(shù)方案。 3、腫瘤學(xué)情況患者的腫瘤學(xué)分型與治療情況在乳房再造術(shù)前評(píng)估中非常重要。①乳腺腫瘤的病理分型與分期是影響乳房再造時(shí)機(jī)及手術(shù)方案的重要因素,了解腫瘤學(xué)情況包括治療與復(fù)發(fā)等情況,正確判斷患者的預(yù)后與復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于決定是否進(jìn)行乳房再造、再造的方法及其時(shí)機(jī)均十分重要。②適宜行乳房再造的乳腺癌類型與分期:乳房原位癌(Tis)包括導(dǎo)管原位癌、小葉原位癌及Paget’s病、大部分IIA期以內(nèi)的浸潤(rùn)性乳腺癌、保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)但無(wú)轉(zhuǎn)移的乳腺癌。③需相對(duì)慎重行乳房再造的乳腺癌類型與分期:出現(xiàn)內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N2b)的ⅢA期乳腺癌、分葉狀腫瘤等。④禁忌行乳房再造的乳腺癌類型與分期:Ⅳ期浸潤(rùn)性乳腺癌、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌。⑤對(duì)于病理分期較晚、易發(fā)生轉(zhuǎn)移、易局部復(fù)發(fā)的患者(如炎性反應(yīng)性乳腺癌),不宜行乳房再造。⑥通常認(rèn)為放化療期間、放療后半年內(nèi)禁行乳房再造,對(duì)于接受過(guò)放療或準(zhǔn)備進(jìn)行放療的患者,應(yīng)謹(jǐn)慎選擇乳房再造的時(shí)機(jī)和手術(shù)方式。 4、全身情況:①除了外科手術(shù)前的常規(guī)檢查評(píng)估,應(yīng)特別注意患者是否合并有以下情況:心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病、深靜脈血栓病史、營(yíng)養(yǎng)不良、肥胖、吸煙、免疫性疾病等。無(wú)論假體還是自體組織乳房再造,嚴(yán)重肥胖和吸煙都是術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的重要風(fēng)險(xiǎn)因素,是乳房再造術(shù)的相對(duì)禁忌證。②乳腺癌手術(shù)后是否曾出現(xiàn)皮膚壞死、切口感染及延遲愈合等情況應(yīng)予以重視。③患者的年齡以及生育史也影響手術(shù)方式的選擇,對(duì)于今后有懷孕生育意愿的患者不宜采用腹直肌肌皮瓣進(jìn)行乳房再造。④對(duì)伴有糖尿病、高血壓、心臟病等影響手術(shù)耐受性的內(nèi)科疾病的患者,應(yīng)當(dāng)盡量簡(jiǎn)化手術(shù)方案,采用時(shí)間短、創(chuàng)傷小、技術(shù)簡(jiǎn)單的手術(shù)方式,如果內(nèi)科疾病嚴(yán)重難以耐受手術(shù),則不宜進(jìn)行即刻或延期乳房再造。⑤對(duì)于有長(zhǎng)期吸煙史或外周血管疾病的患者,謹(jǐn)慎采用顯微外科皮瓣的術(shù)式,以減少術(shù)后吻合口形成血栓的機(jī)會(huì)。 5、心理狀況:①乳房再造的需求與患者的生活條件、受教育背景、家庭狀況、對(duì)疾病的心理承受能力等因素相關(guān)?;颊叩男睦頎顩r,對(duì)乳房再造術(shù)的選擇以及獲得成功至關(guān)重要。在患者得知患有乳腺癌時(shí),多數(shù)會(huì)出現(xiàn)情緒低落、沮喪、易激惹等反應(yīng);二期乳房再造的患者在乳房切除術(shù)后會(huì)出現(xiàn)體像、社交和家庭關(guān)系障礙。②乳房再造術(shù)前應(yīng)評(píng)估患者是否存在社會(huì)心理問(wèn)題,是否對(duì)再造手術(shù)抱有不切實(shí)際的期望。通過(guò)照片、視頻、動(dòng)畫、宣傳冊(cè)以及病友交流等生動(dòng)的方法對(duì)患者進(jìn)行教育,讓患者更多地知曉乳房再造手術(shù)的意義和方法、患者獲益、風(fēng)險(xiǎn)因素以及不確定因素,了解再造乳房在外形、質(zhì)地、感覺(jué)等方面與正常乳房的差別,建立合理的手術(shù)期望。術(shù)前應(yīng)與患者進(jìn)行充分地溝通,鼓勵(lì)患者參與手術(shù)方案的選擇和制定,可以提高手術(shù)的滿意度,使患者對(duì)手術(shù)效果有正確的預(yù)期,對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)有正確的了解。對(duì)手術(shù)效果期望值過(guò)高的患者應(yīng)謹(jǐn)慎采用手術(shù)。 6、局部條件:①乳房再造手術(shù)方法的選擇受局部組織條件的影響,包括受區(qū)條件和供區(qū)條件。術(shù)前應(yīng)評(píng)估原有切口瘢痕位置、走向、硬度、粘連程度、胸壁肌肉的完整性、胸壁皮膚軟組織的厚度、彈性及緊張度。②無(wú)論采用何種術(shù)式,即刻乳房再造期進(jìn)行乳房再造,由于瘢痕粘連、皮膚回縮、組織彈性差等問(wèn)題,乳房再造效果會(huì)受到一定限制。如果受區(qū)曾接受放療,組織條件會(huì)更差,采用顯微皮瓣乳房再造出現(xiàn)吻合口栓塞的幾率會(huì)明顯增加。③供區(qū)的組織松馳度、皮下組織厚度、血管評(píng)估的情況都會(huì)影響手術(shù)方案的設(shè)計(jì)。供區(qū)能夠提供的最大組織量應(yīng)以能夠順利關(guān)閉供區(qū)切口為度。不論采用何種皮瓣進(jìn)行乳房再造,術(shù)前均應(yīng)對(duì)供區(qū)的血管進(jìn)行詳細(xì)的檢查與充分的評(píng)估。 7、健側(cè)情況:①乳房作為對(duì)稱的器官,兩側(cè)的對(duì)稱性決定了乳房再造的手術(shù)效果。健側(cè)乳房的情況是乳房再造手術(shù)的重要參考,包括術(shù)式的選擇、需要的組織量、再造乳房的大小或選用乳房假體的體積、再造乳房的突度以及乳頭的位置等。②為了達(dá)到兩側(cè)的對(duì)稱性,有必要分期對(duì)健側(cè)乳房采用乳房上提、隆乳、乳房縮小等手術(shù)。 8、血管條件:①無(wú)論是采用游離皮瓣還是肌皮瓣進(jìn)行自體組織乳房再造,術(shù)前均應(yīng)對(duì)供區(qū)的血管進(jìn)行詳細(xì)檢查,采用游離皮瓣的方法時(shí),還應(yīng)包括對(duì)受區(qū)血管的檢査,以確認(rèn)是否有合適的受區(qū)血管以及移植組織的血供可靠程度和血管蒂解剖的難易程度。②血管條件的評(píng)估方法包括詢問(wèn)手術(shù)、外傷史,査閱相關(guān)手術(shù)記錄,檢査血管的方法包括多普勒超聲血流探測(cè)儀和CT血管造影(CTA),CTA可以清楚看清動(dòng)脈的走行和管徑,以及血管分布和穿支的位置,必要時(shí)可進(jìn)行3D重建,是推薦的血管檢查方法。 9、治療周期及費(fèi)用:①乳房再造是一個(gè)序列化的治療,通常需要多次手術(shù)才能達(dá)到理想的效果。采用組織擴(kuò)張法進(jìn)行乳房再造,需要反復(fù)注水?dāng)U張以及更換假體等多次手術(shù),兩側(cè)乳房常需多次手術(shù)調(diào)整才能達(dá)到對(duì)稱,因此,在初次治療時(shí)即應(yīng)制定一個(gè)完整的治療計(jì)劃,并為后續(xù)治療創(chuàng)造條件。②即刻乳房再造在總體治療時(shí)間和費(fèi)用上較二期乳房再造具有優(yōu)勢(shì)。通常來(lái)說(shuō),由于自體組織乳房再造存在供區(qū)損傷且可能應(yīng)用到顯微外科技術(shù)及術(shù)后監(jiān)護(hù),其住院時(shí)間較基于假體的乳房再造長(zhǎng),單次住院費(fèi)用也相應(yīng)較高。采用腹部皮瓣的方法,在恢復(fù)時(shí)間上通常要超過(guò)背闊肌肌皮瓣和假體的方法。③在我國(guó)乳房再造手術(shù)尚未完全納入醫(yī)保范疇,二期再造的全部費(fèi)用和即刻再造的大部分費(fèi)用仍需患者自行支付。在選擇乳房再造方法時(shí)還必須考慮患者的經(jīng)濟(jì)情況。 六、乳房再造的時(shí)機(jī)與策略 1、即刻乳房再造:①又稱一期乳房再造,是在乳腺癌切除的同時(shí)進(jìn)行乳房再造,通常由乳腺腫瘤外科醫(yī)生與整形外科醫(yī)生聯(lián)合實(shí)施。②乳腺癌切除同時(shí),沒(méi)有瘢痕的粘連及放療的損傷,組織結(jié)構(gòu)正常,皮膚彈性和松動(dòng)度好。從組織條件方面考慮,是乳房再造的最佳時(shí)機(jī);術(shù)中在切除腫瘤的同時(shí)完成受區(qū)的剝離過(guò)程,節(jié)省了手術(shù)時(shí)間;由于腫瘤切除與再造一次完成,減少了麻醉、藥物使用、住院過(guò)程和相應(yīng)的醫(yī)療費(fèi)用。與二期乳房再造相比,患者沒(méi)有經(jīng)受缺失乳房的心理創(chuàng)傷,可更有效地減低焦慮情緒和自卑心理。因此,即刻乳房再造有更好的心理效益、經(jīng)濟(jì)成本效益。③即刻乳房再造適應(yīng)證:對(duì)于Ⅰ、ⅡA、ⅡB、ⅢA期(僅T3、N1、M0)、預(yù)防性乳腺切除,身體狀況良好,沒(méi)有合并嚴(yán)重的內(nèi)科病癥,可以耐受乳腺癌切除即刻乳房再造手術(shù),患者本人有乳房再造要求。可以考慮在乳腺癌切除術(shù)同期行即刻乳房再造。T2、T3行術(shù)前新輔助化療的患者,目前是否應(yīng)該進(jìn)行即刻乳房再造仍存在爭(zhēng)議,尚有待進(jìn)一步的腫瘤學(xué)臨床證據(jù)。④即刻乳房再造因與乳房切除手術(shù)同期進(jìn)行,皮瓣壞死、出血、血腫及感染等風(fēng)險(xiǎn)有所增加。一旦出現(xiàn)并發(fā)癥,相應(yīng)的治療及愈合時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可能推遲化療的開始。因此選擇安全性相對(duì)較高,風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小,恢復(fù)較快的即刻乳房再造方法是必要的。⑤如果術(shù)后患者必須接受放療,則須慎重考慮即刻乳房再造,并且應(yīng)避免采用假體進(jìn)行即刻乳房再造。 2、二期乳房再造:①又稱延期乳房再造,是指在乳腺癌切除術(shù)與放化療結(jié)束后,經(jīng)過(guò)一定的恢復(fù)期后,再擇期進(jìn)行的乳房再造。②由于乳腺癌切除后會(huì)造成局部組織的瘢痕粘連、正常解剖結(jié)構(gòu)的變化以及皮膚的彈性回縮,甚至胸部血管受到放療與瘢痕粘連的影響發(fā)生硬化和移位,局部的組織條件均不如即刻乳房再造。但二期乳房再造可以在精神狀況和身體條件較好的情況下?lián)衿谑中g(shù),減少了即刻乳房再造中增加的手術(shù)創(chuàng)傷,對(duì)于不能耐受即刻乳房再造的患者是較好的選擇。與即刻再造相比,由于患者經(jīng)歷了失去乳房的心理過(guò)程,對(duì)再造效果的要求通常更低。③二期乳房再造適應(yīng)證:身體狀況良好,沒(méi)有合并嚴(yán)重的內(nèi)科病癥,可以耐受乳腺癌切除后二期乳房再造手術(shù);無(wú)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;患者本身有乳房再造要求。放療后進(jìn)行再造應(yīng)等到可見(jiàn)的損傷體征(如硬化和水腫)減退以后,可能需要等到放療結(jié)束后6~12個(gè)月。化療后經(jīng)過(guò)血液檢查,尤其肝腎功能,血白細(xì)胞數(shù)量,出、凝血時(shí)間正常,身體無(wú)明顯不適以后方可進(jìn)行乳房再造手術(shù)。 3、分期即刻乳房再造:①通過(guò)即刻與延期兩個(gè)階段完成的乳房再造。在術(shù)中無(wú)法確定術(shù)后需要放療的情況下,可在乳腺癌切除的同時(shí),于胸部受區(qū)置入組織擴(kuò)張器。術(shù)后如不需放療,可直接在適當(dāng)時(shí)機(jī)完成再造;如術(shù)后需要放療,則盡快完成組織擴(kuò)張,并進(jìn)行放療,待二期再通過(guò)轉(zhuǎn)移皮瓣或假體置入的方法完成乳房再造。②分期即刻乳房再造解決了放療不確定時(shí)乳房再造的決策問(wèn)題,為選擇最佳再造方式提供了決斷的時(shí)間,簡(jiǎn)化了乳腺癌切除即刻再造的手術(shù),縮短了手術(shù)時(shí)間,降低了對(duì)患者手術(shù)的耐受能力的要求,同時(shí)最大限度地保留了再造所需的局部組織條件,擴(kuò)張過(guò)程產(chǎn)生的額外皮膚可以避免胸部出現(xiàn)“補(bǔ)丁樣”外觀。分期手術(shù)有利于確定假體形狀及大小,利于有包膜腔的調(diào)整。 七、乳房再造的基本方法 1、乳房再造的基本內(nèi)容:包括皮膚覆蓋的再造和乳房體積的再造。皮膚覆蓋的再造方法包括組織擴(kuò)張和自體皮瓣移植等,乳房體積的再造方法包括:應(yīng)用假體、皮瓣組織瓣移植、游離自體脂肪移植等。自體組織乳房再造常用的皮瓣包括:背闊肌肌皮瓣、腹直肌肌皮瓣、腹壁下動(dòng)脈穿支皮瓣等。 2、應(yīng)用組織擴(kuò)張器和(或)假體的乳房再造:①單純采用假體進(jìn)行的即刻乳房再造適合于無(wú)皮膚缺損、皮下組織厚度足夠的單純?nèi)橄偾谐g(shù)、保留乳頭的乳腺癌切除及改良根治術(shù),特別適合于預(yù)防性乳腺切除的即刻乳房再造。②應(yīng)用組織擴(kuò)張和假體完成的乳房再造,適合皮膚缺損不大、局部皮膚質(zhì)量良好、皮下組織厚度足夠的情況。組織擴(kuò)張器可即刻置入,也可二期置入。③必須保證擴(kuò)張器、假體有足夠的軟組織覆蓋,通常放置在胸大肌后,不宜直接將假體置于皮下。當(dāng)擴(kuò)張器或假體表面組織覆蓋不足時(shí),應(yīng)以周圍組織的肌瓣、筋膜或生物補(bǔ)片等材料加強(qiáng)包被。采用此類補(bǔ)片時(shí)應(yīng)注意其可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。④分期即刻乳房再造術(shù)后需放療時(shí),應(yīng)盡快在放療前完成擴(kuò)張。一旦在未完成擴(kuò)張前進(jìn)行放療,將有可能導(dǎo)致擴(kuò)張困難甚至擴(kuò)張失敗。⑤假體置換擴(kuò)張器的條件:有充分的擴(kuò)張皮膚量和足夠的覆蓋組織厚度,若需化療則應(yīng)在化療結(jié)束且化驗(yàn)正常1個(gè)月以上置換;需放療的患者,在放療完成后至少6個(gè)月以后,評(píng)估放療后乳房區(qū)皮膚恢復(fù)情況后方可進(jìn)行。盡管有醫(yī)生認(rèn)為應(yīng)在放療之前更換為永久假體,但目前缺乏臨床證據(jù)說(shuō)明其優(yōu)勢(shì)。⑥假體置換擴(kuò)張器時(shí)通常需要對(duì)包膜腔的大小和位置進(jìn)行調(diào)整,如果采用解剖形假體,則應(yīng)去除全部包膜,基底中心部位不易去除的包膜可少量曠置。⑦直接單純應(yīng)用假體進(jìn)行乳房再造通常適合于術(shù)后不需要放療、組織厚度良好、無(wú)皮膚缺損或缺損極小的即刻乳房再造。相對(duì)于圓形假體,解剖形假體更易于獲得自然的外觀,也有更多大小和形態(tài)選擇,以與健側(cè)對(duì)稱。 3、背闊肌肌皮瓣乳房再造:①背闊肌肌皮瓣血管恒定,血運(yùn)充沛,皮瓣移植后容易成活,手術(shù)相對(duì)安全可靠;同時(shí)背闊肌蒂部可以充填腋窩區(qū)的組織缺損,重建腋前皺襞。但背闊肌提供的組織量相對(duì)不足,常需與假體聯(lián)合應(yīng)用,此時(shí)背闊肌肌皮瓣的主要作用是修補(bǔ)皮膚缺損和提供足夠面積的肌肉覆蓋假體。②背闊肌肌皮瓣通常與假體聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行乳房再造,適用于患側(cè)乳房缺損組織量、皮膚量不大,同時(shí)對(duì)側(cè)乳房體積較小、不適于采用腹部皮瓣進(jìn)行再造或之前曾接受腹部皮瓣乳房再造術(shù)失敗的病例。③不適合進(jìn)行背闊肌肌皮瓣乳房再造的情況包括(但不限于):胸背血管損傷、對(duì)側(cè)體積較大又不接受假體、不接受背部瘢痕、對(duì)上肢運(yùn)動(dòng)功能要求比較高等。④應(yīng)用背闊肌肌皮瓣與假體聯(lián)合的再造術(shù)式,背闊肌肌皮瓣與乳房的外觀、質(zhì)感接近,為假體提供良好的組織被覆,同時(shí)滿足了再造對(duì)體積的要求。⑤通常情況下,一期手術(shù)行背闊肌肌皮瓣轉(zhuǎn)移時(shí)不提倡采用即刻置入擴(kuò)張器、二期更換假體的再造方式。如必須即刻置入擴(kuò)張器,應(yīng)于二期在假體置換擴(kuò)張器時(shí)再行背闊肌肌皮瓣轉(zhuǎn)移。⑥血清腫是背闊肌肌皮瓣移植最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,因此術(shù)后背部放置引流時(shí)間需較長(zhǎng),多數(shù)情況下引流超過(guò)1周,并輔助加壓包扎。⑦擴(kuò)大背闊肌肌皮瓣可攜帶其遠(yuǎn)端的腰部皮下脂肪,提供的組織量明顯增大,對(duì)于較小的乳房,可不使用乳房假體完成乳房再造。其缺點(diǎn)是最遠(yuǎn)端的脂肪血運(yùn)并不十分理想,需要術(shù)中對(duì)遠(yuǎn)端血運(yùn)重新進(jìn)行評(píng)估。 4、橫行腹直肌肌皮瓣(TRAM皮瓣):①TRAM皮瓣可以攜帶的組織量大,手術(shù)相對(duì)安全,再造乳房手感好,可隨年齡出現(xiàn)一定程度的自然下垂,但該皮瓣需要損失一側(cè)甚至兩側(cè)腹直肌,對(duì)運(yùn)動(dòng)功能有一定影響。有可能引起腹壁薄弱和腹壁膨隆,但未見(jiàn)腹壁疝的報(bào)道。②TRAM皮瓣乳房再造的適應(yīng)證比較寬泛,可應(yīng)用于乳房體積及皮膚缺損量大、對(duì)側(cè)乳房體積較大、不能接受乳房假體置入的病例;胸部放療后有血管損傷的可能、不適宜采用顯微外科皮瓣進(jìn)行乳房再造的情況;腹部皮膚較松馳,可以提供一定的組織體積和皮膚量;采用假體置入、背闊肌肌皮瓣乳房再造失敗的病例。③TRAM皮瓣乳房再造的禁忌證:曾接受過(guò)吸脂手術(shù)等腹部手術(shù),術(shù)前檢査有明確的血管破壞;腹壁薄且皮膚緊張,能提供的組織量很?。簧杏猩笠约皩?duì)腹壁運(yùn)動(dòng)功能要求非常高的病例;不接受下腹部的橫行切口瘢痕等。④TRAM皮瓣的血供并不足以攜帶整個(gè)下腹部皮瓣,單蒂TRAM皮瓣的Ⅳ區(qū)及Ⅲ區(qū)的一部分血供較差無(wú)法利用,腹部正中縱行瘢痕會(huì)影響TRAM皮瓣瘢痕遠(yuǎn)端的血運(yùn),造成皮瓣對(duì)側(cè)大部分區(qū)域血運(yùn)障礙。術(shù)中應(yīng)觀察皮瓣血運(yùn)情況,減少術(shù)后皮瓣壞死風(fēng)險(xiǎn)。⑤當(dāng)乳房缺損較大,需要大量組織修復(fù)時(shí),可采用雙蒂TRAM皮瓣,以攜帶全部橫行腹部皮瓣。但雙蒂TRAM皮瓣轉(zhuǎn)移使腹直肌功能完全喪失,應(yīng)用時(shí)須慎重。⑥TRAM皮瓣腹部供區(qū)切口長(zhǎng)、創(chuàng)面大、恢復(fù)慢,腹部切口裂開、脂肪液化、延遲愈合十分常見(jiàn)。吸煙、肥胖、糖尿病、切口張力過(guò)大是切口愈合不良的危險(xiǎn)因素。術(shù)后須保持屈膝屈髖位,避免一切導(dǎo)致腹內(nèi)壓增高(如咳嗽、便秘)等因素,以利于腹部切口一期愈合。 5、腹壁下動(dòng)脈穿支皮瓣(DIEP皮瓣):①DIEP皮瓣是以腹壁下血管為蒂,將腹壁下動(dòng)、靜脈及其穿支從腹直肌內(nèi)解剖出來(lái),不攜帶腹直肌及腹直肌鞘的下腹部橫行皮瓣。DIEP皮瓣的血供恒定,可提供的組織量大,保留了腹直肌,供區(qū)并發(fā)癥少,且皮瓣的血管蒂長(zhǎng)有利于塑形。但該方法技術(shù)相對(duì)復(fù)雜,采用皮瓣需要具備顯微外科血管吻合技術(shù),有一定發(fā)生皮瓣全部壞死的風(fēng)險(xiǎn)。②DIEP皮瓣乳房再造的適應(yīng)證:需要提供的組織量大,供區(qū)及受區(qū)血管條件良好不能接受乳房假體乳房再造的病例;采用假體、背闊肌肌皮瓣等方式乳房再造失敗的病例;腹部皮膚較松馳,可以提供一定的組織體積和皮膚量;有生育要求,以及對(duì)腹壁功能要求較高,不接受腹直肌完全損傷的病例。③DIEP皮瓣乳房再造的禁忌證:有長(zhǎng)期吸煙史、周圍血管病變、嚴(yán)重的器質(zhì)性病變不適宜采用顯微外科皮瓣進(jìn)行乳房再造的情況;不接受顯微外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn);一般情況差不能耐受較長(zhǎng)時(shí)間手術(shù);腹部曾接受過(guò)吸脂等手術(shù),術(shù)前檢査有明確的血管破壞;腹壁薄且皮膚緊張,能提供的組織量很??;不能接受下腹部的橫行切口瘢痕。④術(shù)前供受區(qū)CT血管造影(CTA)有助于了解腹部血管穿支情況以及受區(qū)血管情況,做到心中有數(shù),可以大大縮短手術(shù)時(shí)間,減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),提高手術(shù)成功率。⑤對(duì)于再造需求組織量和皮膚面積較大的患者,可采用雙蒂DIEP皮瓣,以保證攜帶全部下腹部皮瓣。⑥D(zhuǎn)IEP皮瓣通常采用胸廓內(nèi)血管或胸背血管為受區(qū)血管,當(dāng)采用雙蒂DIEP皮瓣時(shí),也可應(yīng)用胸廓內(nèi)血管的近遠(yuǎn)心端分別與兩側(cè)血管蒂相吻合。⑦術(shù)后早期須嚴(yán)密觀察皮瓣血運(yùn),一旦發(fā)生血管危象,應(yīng)及時(shí)行吻合口探査,解除血管危象的原因,挽救皮瓣。⑧DIEP皮瓣乳房再造手術(shù)時(shí)間長(zhǎng),患者恢復(fù)慢。腹部切口并發(fā)癥的預(yù)防與TRAM皮瓣相同。 6、組織外擴(kuò)張輔助自體脂肪移植乳房再造:①應(yīng)用組織外擴(kuò)張技術(shù)輔助自體脂肪移植進(jìn)行乳房再造是近年來(lái)開展的一項(xiàng)新技術(shù),適用于局部皮膚條件好、身體其他部位有多余脂肪、對(duì)側(cè)體積不大的患者,不適于放療后皮膚條件較差、身體較痩的患者。②自體脂肪移植乳房再造不增加切口瘢痕、供區(qū)損傷小、恢復(fù)快、可同時(shí)去脂塑身,但所需治療周期長(zhǎng)、手術(shù)次數(shù)多、需使用組織外擴(kuò)張器、費(fèi)用較高。③自體脂肪移植乳房再造的并發(fā)癥包括:脂肪壞死液化、鈣化、結(jié)節(jié)、囊腫、感染,擴(kuò)張不足、形態(tài)不對(duì)稱等。④目前未發(fā)現(xiàn)脂肪移植促進(jìn)乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù),盡管有學(xué)者提出質(zhì)疑,但仍需充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 八、乳房再造術(shù)后修整 1、乳房再造是一個(gè)序列治療過(guò)程,術(shù)后常需多次修整方能達(dá)到形態(tài)對(duì)稱的最終目標(biāo)。初次手術(shù)之前即應(yīng)將序列治療的過(guò)程、時(shí)間及費(fèi)用告知患者,每次修整手術(shù)既是一次獨(dú)立的手術(shù),又是整個(gè)乳房再造不可缺少的一部分。 2、瘢痕防治:始終是影響乳房再造術(shù)后滿意度的重要因素。術(shù)前設(shè)計(jì)時(shí)即應(yīng)考慮到將切口盡量放置于隱蔽位置。術(shù)后應(yīng)佩戴適合的胸罩減少切口張力,外用硅膠片或凝膠涂劑進(jìn)行預(yù)防性輔助治療。出現(xiàn)瘢痕增生時(shí)應(yīng)采取綜合瘢痕治療措施。 3、大小與形態(tài)修整:應(yīng)參照健側(cè)形態(tài)對(duì)再造乳房進(jìn)行形態(tài)與大小的調(diào)整,所采取的措施包括自體脂肪注射移植、皮瓣修整、假體位置調(diào)整、脂肪抽吸、乳房下皺襞成形、瘢痕松解改形等。修整范圍可包含鎖骨下辱、側(cè)胸壁、腋窩及供區(qū)。 4、健側(cè)乳房修整:為了達(dá)到兩側(cè)乳房形態(tài)對(duì)稱的目的,常需要參照再造乳房形態(tài)對(duì)健側(cè)乳房進(jìn)行修整。采用的方法應(yīng)視兩側(cè)乳房大小、形態(tài)與位置的差異而有所不同,包括:乳房縮小術(shù)、隆乳術(shù)、乳房上提術(shù)、自體脂肪移植術(shù)等。 5、乳頭乳暈再造:是乳房再造的最后一個(gè)步聚,也是乳房再造的點(diǎn)睛之筆,因此必須在再造乳房基本達(dá)到與對(duì)側(cè)對(duì)稱的前提下進(jìn)行,否則有可能前功盡棄。乳頭的再造方法多采用局部皮瓣(如箭式皮瓣、雙葉皮瓣等),乳暈再造則首選文刺的方法進(jìn)行。 九、隨訪與復(fù)查 1、隨訪時(shí)間:乳房再造的隨訪時(shí)間應(yīng)從術(shù)后開始,至術(shù)后5年以上,根據(jù)乳房再造方式不同,定期進(jìn)行隨訪。 2、觀察指標(biāo):包括乳腺癌的腫瘤學(xué)隨訪、乳房外形與對(duì)稱性、切口瘢痕、供區(qū)功能、假體完整性、包膜攣縮、其他并發(fā)癥。必要時(shí)還應(yīng)包括心理變化、生活質(zhì)量變化等。 3、檢査項(xiàng)目:腫瘤學(xué)檢查、乳房體表測(cè)量值、照相、供區(qū)運(yùn)動(dòng)功能測(cè)定、乳房假體包膜攣縮分級(jí),必要時(shí)行B超、磁共振等特殊檢查。 4、建議指導(dǎo):乳房再造術(shù)后,應(yīng)給患者進(jìn)行詳細(xì)的術(shù)后指導(dǎo),包括日常注意事項(xiàng)、運(yùn)動(dòng)、腫瘤學(xué)檢查、復(fù)查時(shí)間等。 十、整形外科與腫瘤外科的合作模式 1、因?yàn)槿榉吭僭旒夹g(shù),使整形外科與乳腺腫瘤外科越來(lái)越緊密地連接在一起,并逐漸形成了整形外科的一個(gè)分支——腫瘤整形外科。乳腺外科醫(yī)生負(fù)責(zé)告知每一位乳腺腫瘤切除后乳房缺損的患者有乳房再造的機(jī)會(huì),整形外科醫(yī)生來(lái)詳細(xì)介紹再造的流程。整形外科與乳腺外科的合作將越來(lái)越緊密、越來(lái)越普遍。 2、推薦合作模式一:成立乳腺疾病綜合治療中心,即將腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、免疫科、病理科、整形外科、心理科、輔助檢查科(超聲、鉬靶)等相關(guān)專業(yè)的醫(yī)生及設(shè)備進(jìn)行整合,建立乳腺疾病綜合治療中心,從而形成完整的手術(shù)、化療、放療、免疫治療、生物治療、整形外科治療、心理治療的綜合治療體系,乳房再造是該綜合治療系統(tǒng)中的一個(gè)環(huán)節(jié)。 3、推薦合作模式二:乳腺腫瘤外科醫(yī)生和整形外科醫(yī)生合作開展乳腺腫瘤整形工作。乳腺外科醫(yī)生在接診乳腺癌患者后,通過(guò)多學(xué)科協(xié)作,制訂最佳治療方案。對(duì)于適合乳房再造且有乳房再造意愿的患者,請(qǐng)整形外科會(huì)診,通過(guò)多學(xué)科會(huì)診確定乳房再造的時(shí)機(jī)和方式。由乳腺腫瘤外科醫(yī)生實(shí)施腫瘤切除手術(shù),由整形外科醫(yī)生實(shí)施修復(fù)再造手術(shù)。術(shù)后處理及并發(fā)癥的治療由整形外科完成。術(shù)后隨訪復(fù)查,由乳腺外科和整形外科分別進(jìn)行。 4、多學(xué)科合作是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的必然趨勢(shì),是實(shí)現(xiàn)醫(yī)療資源最大化的必由之路。只有腫瘤外科醫(yī)生與整形外科醫(yī)生協(xié)同合作,才有可能實(shí)現(xiàn)完美的乳房再造,并通過(guò)多學(xué)科合作,最大程度地降低患者的風(fēng)險(xiǎn)和痛苦,給患者帶來(lái)最大利益。轉(zhuǎn)自中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科學(xué)分會(huì)乳房專業(yè)學(xué)組
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