青島大學附屬醫(yī)院

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疾?。? 膽管癌
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晚期膽管癌治療的新選擇：這個方案可以顯著延長患者生命吉西他濱和順鉑聯合度伐利尤單抗目前是轉移性膽管癌采用一線治療。FOLFOX是二線治療方案，其益處有限。隨著靶向特定突變、基因擴增或基因重排的活性藥物的出現，轉移性膽管癌患者二代測序成為必須實施的檢查。韓國首爾蔚山大學醫(yī)學院Hyung等報道了一項臨床試驗(NIFTY)的研究結果。NIFTY試驗是一項隨機、多中心、開放標簽的Ⅱb期臨床試驗，于2018年9月5日至2021年12月31日在韓國的5個三級轉診中心進行。入組患者標準為：晚期BTC患者在接受一線吉西他濱聯合順鉑治療時疾病進展，且根據實體瘤療效評價標準1.1版至少有1個可測量的病灶。數據分析于2022年5月9日完成?；颊弑话凑?︰1的比例隨機分配入組接受脂質體伊立替康(nal-IRI)聯合氟尿嘧啶(FU)和亞葉酸(LV)治療或者單純FU/LV治療。患者接受治療直至疾病進展或出現不可接受的毒性反應。主要終點為根據盲法獨立中心評估的PFS。次要終點為研究人員評估的PFS、總生存期和客觀緩解率。178例患者(女性75例，中位年齡為64歲，IQR為38~84歲)被隨機分配，174例患者被納入全分析集(nal-IRI聯合FU/LV組88例，FU/LV單獨組86例)。在174例患者中，57%患者的原發(fā)灶在肝外或膽囊，64%的患者在接受不到6個月吉西他濱和順鉑治療后出現疾病進展，71%的患者出現肝轉移。在中位33.2個月隨訪時，根據盲法獨立中心評估的結果，nal-IRI聯合FU/LV組的中位無進展生存期（主要終點）為4.2個月，而對照組為1.7個月（風險比，0.61；P=0.004）。nal-IRI聯合FU/LV組的中位總生存期也超過對照組（8.6個月vs.5.3個月；HR，0.68；P=0.02），前者的客觀緩解率也較高（12.5%vs.3.5%；P=0.04）。NIFTY試驗的這些最新結果證實了脂質體伊立替康聯合5-FU在二線治療中的顯著活性，并且其結果優(yōu)于FOLFOX?；?-FU/伊立替康的療法現在被視為膽管癌的二線治療方案。
晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的治療，PD-L1比PD-1更有效嗎？在不可切除膽道系統(tǒng)腫瘤（BTC）（包括肝內膽管癌、肝門部膽管癌、遠端膽管癌和膽囊癌）的臨床試驗中，有兩項全球多中心、安慰劑對照的III期研究達到了主要研究終點。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究分別顯示，在吉西他濱聯合順鉑化療（GC）的基礎上增加度伐利尤單抗（PD-L1抗體）或帕博利珠單抗（PD-1抗體），可以顯著延長患者的生存期。前面已經分別對這兩項研究做過了詳細介紹，這里就不贅述。整體而言，這兩項研究證實了PD-L1/PD-1抗體免疫治療可以用于不可切除或晚期BTC的一線治療。如果把這兩項III期研究的數據拿過來對比，PD-L1抗體和PD-1抗體之間是否存在優(yōu)劣之分呢？近期有一些傾向性較強的宣傳，可能會誤導臨床醫(yī)生的選擇。因此，有必要通過一篇日志來談談我的觀點。這里先說結論：從臨床試驗的結果看，兩者的療效數據互有優(yōu)劣，不支持誰優(yōu)于誰的論斷。需要聲明的是，不同的III期研究之間不宜過度比較，何況這兩項III期研究在設計上還存在一些差別。3年生存率的爭議下表是兩項研究關鍵療效數據比較：數據來源：1.KelleyRK,etal.Lancet2023;2.FinnRS,etal.ASCO2024＃4093;3.OhD-Y,etal.NEJMEvid2022;4.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html目前主要爭論的焦點是，公司官網宣稱，與對照組相比，度伐利尤單抗將患者的3年生存率提高了一倍[1]；而帕博利珠單抗的在數值上沒有明顯改善3年生存率。挑選某個時間點上的比較好的數據進行宣傳，存在對臨床數據過度解讀的嫌疑，顯得不嚴謹。因為3年OS率既不是研究預設的次要終點，也不是評估臨床療效的常用的關鍵數據。此外，如果看3年生存率的絕對值的話，兩個試驗的試驗組的數據其實基本相當。度伐利尤單抗或帕博利珠單抗聯合GC的3年OS率分別是14.6%和13%。形成了”度伐利尤單抗將生存率提高了一倍“的主要原因在于TOPAZ-1研究的對照組的數據更差，而KEYNOTE-966研究的對照組數據更好（兩個對照組的3年OS率分別為6.9%和11%）。造成兩項研究對照組的3年OS率差別較大可能存在如下原因：?數值的偶然性。在隨訪到了3年時，兩組的在組患者數都已經非常少了，都不到50例，而這里面少數幾例患者的生存狀態(tài)差異都會造成3年OS率的在數值上的較大波動；?兩項研究治療方式的不同導致了對照組療效數據的差異。在TOPAZ-1研究中，治療組和對照組的患者在接受最多8個周期的GC化療后就停用了所有化療藥。對于對照組的患者而言，不管患者是否對化療獲益、是否能夠耐受化療，都會完全停藥。在評述該研究時，我曾表達了該研究的化療用藥跟臨床實踐不完全一致。研究者找了一項來自韓國的回顧性研究[2]來佐證維持化療并沒有給患者提供生存獲益。然而，就在該論文中，盡管維持化療沒有出現統(tǒng)計學差異的獲益，但從生存曲線來看，維持化療還是提供了PFS和OS獲益的趨勢。而KEYNOTE-966研究中，吉西他濱的單藥維持治療是被允許的。8個周期聯合化療結束后的吉西他濱單藥維持化療可能是KEYNOTE-966研究中對照組的3年OS率更好的原因。因此，在3年OS率的獲益的差別上，我的看法是，兩者獲益相當。所謂的度伐利尤單抗的3年OS率翻倍，只是這項研究中對照組的表現更差所致，而更差的原因很可能是對照組患者沒有接受維持吉西他濱的單藥化療。中國患者的數據比較下表是兩項研究在中國入組的患者數據比較：數據來源：5.https://clinicaltrials.gov/study/NCT04924062?tab=results;6.QinS,etal.ESMO2023＃98P從中國人群的數據看，帕博利珠單抗的療效數據看起來更好。中位OS的凈獲益上來看，提高幅度較大；而度伐利尤單抗組的中位OS看起來比不上對照組。多方面的原因也可能會導致這樣的結果：?研究樣本量較小導致的中位OS數據不穩(wěn)定。畢竟在中國區(qū)入組的受試者只有一百多例，每組也就幾十例患者，這會導致中位OS數據計算的不穩(wěn)定。?免疫治療的生存獲益的拖尾效應也會改變了生存曲線的形狀，僅僅使用中位OS這個數據來估計總體的生存獲益也不太合適。從OS的HR的數值上來講，兩項研究的HR值都在0.8左右的水平，都提示在化療基礎上增加免疫治療可以改善中國患者OS。因此，從中國人群的數據上來看，兩者也并不存在明顯的優(yōu)劣。最后，值得一提的是，盡量膽管癌患者免疫治療有效，但是患者的療效凈獲益還是相對有限。如果條件允許的話，可以需要考慮在膽管癌的一線治療中增加侖伐替尼之類的泛靶點的靶向藥物治療，或者參加目前正在開展的ToLegend試驗（晚期肝內膽管癌一線治療：GEMOX化療+特瑞普利單抗+侖伐替尼vsGEMOX+特瑞普利單抗vsGEMOX）。