青島大學(xué)附屬醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 習(xí)慣性流產(chǎn)
醫(yī)院科室: 不限
開(kāi)通的服務(wù): 不限
醫(yī)生職稱: 不限
出診時(shí)間: 不限

習(xí)慣性流產(chǎn)科普知識(shí) 查看全部

“生殖免疫”之我談經(jīng)常會(huì)有人問(wèn)我,為何你們科室叫生殖免疫科?而不叫流產(chǎn)科、保胎科、內(nèi)分泌科?仔細(xì)回想,其實(shí)人生有很多偶然和必然,任何一段走過(guò)的路都是今后的寶貴財(cái)富。博士期間我有幸跟隨我國(guó)婦產(chǎn)科生殖免疫的創(chuàng)始人林其德教授學(xué)習(xí),親眼目睹仁濟(jì)西院內(nèi)面帶焦灼無(wú)奈而又滿懷期盼的患者和家屬,他們提前好多天,披著軍大衣、帶著小凳子,為的就是等著掛林教授明天后天的號(hào),為的就是想順順利利把孩子生下來(lái),不再反復(fù)流產(chǎn)。我也意識(shí)到這部分病人和家屬的不易,而一位醫(yī)生哪怕醫(yī)術(shù)再卓越,也無(wú)法解決這么多病人的需求。博士畢業(yè)來(lái)到一婦嬰,在時(shí)任院長(zhǎng)段濤教授的支持和鼓勵(lì)下,我單槍匹馬開(kāi)設(shè)了“習(xí)慣性流產(chǎn)”專病門(mén)診。短短幾年時(shí)間,我?guī)椭芏嘧匀涣鳟a(chǎn)五次、六次,甚至十次以上的女性圓了做媽媽的夢(mèng)(搜索閱讀《苦盡甘來(lái)》、《只要你愿意,我們風(fēng)雨兼程》),一傳十、十傳百,越來(lái)越多習(xí)慣性流產(chǎn)的女性從天南海北來(lái)到一婦嬰尋求治療。我孤軍奮戰(zhàn)到極限,段濤院長(zhǎng)親自坐鎮(zhèn),提出組建團(tuán)隊(duì),分級(jí)診療,建立亞專科。但科室名字該怎么取?我糾結(jié)良久。導(dǎo)師說(shuō)過(guò):其實(shí)人體免疫系統(tǒng)會(huì)排斥外來(lái)物,就像移植排斥。正常妊娠狀態(tài)時(shí),母親的免疫系統(tǒng)會(huì)保護(hù)胎兒,不會(huì)排斥胎兒這種半同種異體移植物,這是一個(gè)免疫平衡狀態(tài)。倘若這種免疫平衡狀態(tài)被打破,母體就會(huì)排斥胚胎的著床、植入,影響正常妊娠的建立,所以有些人就表現(xiàn)為不孕、自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)等等情況。這就是廣義的“生殖免疫學(xué)”。于是,在段濤院長(zhǎng)的推動(dòng)下,科室正式命名為“生殖免疫科”,診療的患者群體主要是:不孕不育、胚胎移植失敗、生化妊娠、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、羊水減少、胎死宮內(nèi)等在求子之路上遇到重重困難的女性?!安恍⒂腥?,無(wú)后為大”,我們?yōu)榱藥椭@些焦慮和心碎的女性,會(huì)細(xì)致系統(tǒng)全面幫她們梳理病史,病因篩查,明確診斷后進(jìn)行精準(zhǔn)規(guī)范的治療?,F(xiàn)在已經(jīng)形成門(mén)診、超聲和實(shí)驗(yàn)室診斷,集醫(yī)療、教學(xué)、科研和互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療于一體的10人以上年輕團(tuán)隊(duì)。?隨著近些年來(lái)環(huán)境因素和生活方式的改變、生育年齡的延遲,這部分群體的發(fā)病率逐漸呈現(xiàn)上升趨勢(shì),保胎門(mén)診和“生殖免疫”門(mén)診在大大小小的醫(yī)院也如雨后春筍般涌現(xiàn)。但是?“生殖免疫”這個(gè)名字逐漸被大眾狹義化,部分醫(yī)生認(rèn)為“生殖免疫”就是看免疫問(wèn)題,很多患者也是趨之如騖,經(jīng)常會(huì)要求查查免疫。醫(yī)生,試管醫(yī)生讓我來(lái)查免疫!醫(yī)生,早產(chǎn)醫(yī)生讓我來(lái)查免疫!醫(yī)生,我什么都查了,你幫我查查免疫,我到底有沒(méi)有免疫問(wèn)題?醫(yī)生,你說(shuō)我沒(méi)有免疫問(wèn)題,那我問(wèn)題出在哪里?醫(yī)生,我所有免疫的用藥都用了,怎么還是失敗了呢?......其實(shí),不孕不育、胚胎移植失敗、生化妊娠、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、羊水減少、胎死宮內(nèi)等這些患者的病因?qū)嵲谑翘珡?fù)雜,可以包括遺傳、內(nèi)分泌、解剖結(jié)構(gòu)、感染、免疫和易栓等因素,“免疫”其實(shí)只是原因之一,占比20%左右,不是每個(gè)人都有免疫問(wèn)題,不是每個(gè)人都要免疫治療。而是要通過(guò)系統(tǒng)病因篩查,明確診斷后進(jìn)行精準(zhǔn)治療,才能保障母親不會(huì)排斥半同種異體移植物——胎兒這樣的一個(gè)人類奧妙的“生殖免疫”事件。因此,你我她的經(jīng)歷相同,但具體的病因有相同、也有不同,不是每個(gè)患者都要吃阿司匹林、強(qiáng)的松、羥氯喹,也不是每個(gè)患者都要注射低分子肝素和免疫球蛋白。所以,希望大家能夠理性看待“生殖免疫”,不要把“生殖免疫”妖魔化和神化!
子宮動(dòng)脈與不良妊娠結(jié)局隨著受精卵的著床,標(biāo)志著妊娠的開(kāi)始,母體的血流動(dòng)力學(xué)會(huì)發(fā)生巨大的變化,妊娠期胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育依賴于母體的血液供應(yīng),妊娠早期母胎之間形成子宮-胎盤(pán)循環(huán),保證胎兒的正常發(fā)育,所以子宮動(dòng)脈的血液循環(huán)則顯得至關(guān)重要。一子宮動(dòng)脈與不良妊娠結(jié)局的病理生理子宮血供來(lái)源于子宮動(dòng)脈及其分支,包括供應(yīng)子宮肌層的弓形動(dòng)脈及子宮內(nèi)膜的螺旋動(dòng)脈;子宮動(dòng)脈為女性子宮提供養(yǎng)分,在孕期子宮動(dòng)脈血流循環(huán)的正常運(yùn)行對(duì)于妊娠則至關(guān)重要。成功的妊娠依賴于在母體與胎兒之間適當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)氧氣、營(yíng)養(yǎng)和廢物,對(duì)這一點(diǎn)至關(guān)重要的是在妊娠早期子宮-胎盤(pán)循環(huán)空間(UPCS)的滋養(yǎng)層介導(dǎo)的發(fā)育過(guò)程,UPCS是氧氣和營(yíng)養(yǎng)交換發(fā)生的位置,在UPCS形成過(guò)程中,移出血管的滋養(yǎng)細(xì)胞侵入螺旋狀動(dòng)脈壁,將它們從小口徑、高阻的血管轉(zhuǎn)變成寬口徑、低阻力的血管,這些血管將血液輸送到低氣壓的絨毛間隙。其形成包括滋養(yǎng)層入侵和螺旋動(dòng)脈重塑,分為兩個(gè)階段,第一階段發(fā)生在8-10周,第二階段發(fā)生在14-16周,UPCS的發(fā)育不足進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致了胎盤(pán)的阻力增加,從而導(dǎo)致子宮動(dòng)脈阻力的增加。在正常妊娠中,子宮動(dòng)脈的阻力隨著妊娠的推進(jìn)而減小,獲得低阻力循環(huán)的失敗與隨后的妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。受損的胎盤(pán)與螺旋動(dòng)脈的滋養(yǎng)層入侵失敗或不足有關(guān),從而增加了子宮動(dòng)脈血流的阻力。子宮-胎盤(pán)循環(huán)處于高阻力狀態(tài)將導(dǎo)致廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞損傷,損害血管的完整性,并在小動(dòng)脈中形成動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程,最終導(dǎo)致血管閉塞、局部缺血壞死,進(jìn)而導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育、子癇前期、胎兒生長(zhǎng)受限等妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。二子宮動(dòng)脈與不良妊娠結(jié)局病理狀態(tài)下,滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)胎盤(pán)螺旋動(dòng)脈的侵蝕受到抑制,子宮肌層螺旋動(dòng)脈保持原狀不擴(kuò)張或輕度擴(kuò)張,母體血流通過(guò)血管所受阻力較正常妊娠大,單位時(shí)間內(nèi)注入絨毛間隙的母體血流少,影響胚胎的生長(zhǎng)和發(fā)育,RI和S/D處于高水平狀態(tài),易導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育、妊娠期高血壓疾病,胎兒生長(zhǎng)受限,羊水過(guò)少等并發(fā)癥。病歷分享郭女士,33歲,胚胎停止發(fā)育2次;第一次:2021年5月孕7周,有卵黃囊胎芽胎心,胚停后行藥流+清宮術(shù);第二次:2023年4月孕6+周,有卵黃囊、無(wú)胎芽胎心,自然流產(chǎn)。此次懷孕末次月經(jīng)2023年10月25日,11月23日查血HCG94.2mIU/ml提示懷孕,遂來(lái)我院要求妊娠監(jiān)督,防止流產(chǎn)再次發(fā)生;11月29日孕35天彩超示雙側(cè)子宮動(dòng)脈19.15,給予中藥丹川顆粒口服并囑其適量活動(dòng);12月5日孕41天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動(dòng)脈20.44,停用丹川顆粒改為丹參川芎嗪注射液100ml靜脈輸液;12月8日孕44天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動(dòng)脈21.25,繼續(xù)給予丹參川芎嗪注射液100ml靜脈輸液,同時(shí)加用魯南欣康20mg陰道上藥3天;12月11日孕47天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動(dòng)脈13.37較前明顯下降,停用丹參川芎嗪注射液;此后多次復(fù)查彩超雙側(cè)子宮動(dòng)脈均在正常范圍內(nèi)波動(dòng);同時(shí)監(jiān)測(cè)血HCG翻倍佳,峰值達(dá)189437mIU/ml;具體情況可看上圖三總結(jié)妊娠期胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育依賴于母體的血液供應(yīng),母體的血液供應(yīng)決定了胎盤(pán)的供血供氧,所以胎兒的正常發(fā)育完全依靠子宮動(dòng)脈的血液循環(huán)。孕前或孕早期監(jiān)測(cè)子宮動(dòng)脈是很重要的,若發(fā)現(xiàn)子宮動(dòng)脈阻力高,及時(shí)給予藥物對(duì)癥治療,可提高胚胎著床率,改善不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。參考文獻(xiàn):【1】子宮動(dòng)脈預(yù)測(cè)妊娠不良結(jié)局及并發(fā)癥的進(jìn)展盧磊劉繼紅代樹(shù)花【2】早孕前、后子宮動(dòng)脈血流與妊娠結(jié)局相關(guān)性研究李紳王美耿順玲付錦華
“夫婦染色體核型正常,胚胎染色體異?!睘樯??復(fù)發(fā)性流產(chǎn),病因錯(cuò)綜復(fù)雜,其中遺傳因素是重要原因之一,臨床常用染色體核型分析檢測(cè)作為遺傳因素的篩查,被臨床醫(yī)生視為染色體疾病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但我們?cè)诠ぷ髦杏龅匠霈F(xiàn)多次胎停,而夫婦雙方染色體核型正常,我們?cè)撊绾谓o予合理咨詢和備孕指導(dǎo)呢?下面分享一個(gè)病例患者李女士第一次,2014年自然懷孕,孕6+周可見(jiàn)胎芽胎心,胎停后行清宮術(shù);第二次,2016年自然懷孕,孕6+周可見(jiàn)胎芽胎心,胎停后行清宮術(shù);隨后于2016年在外院完善了基礎(chǔ)篩查,其中夫妻常規(guī)染色體(320條帶)為46,XX/46,XY,男方染色體報(bào)告如下:第三次,2018年7月行ICSI助孕,孕11+周,胎停后行清宮術(shù)。孕后曾在某三甲醫(yī)院治療用藥:肝素、ASA、CSF。胚染:5號(hào)染色體5q35.2-q35.3處缺失4.29Mb區(qū)域;第四次,2019年8月行ICSI助孕,孕11+周,胎停后行清宮術(shù)。孕后曾在某三甲醫(yī)院治療用藥:肝素、ASA、CSF、IVIG,未行胚染檢查;第五次,2022年3月自然懷孕,孕19周因羊水穿刺CNVs診斷:5號(hào)染色體4.32Mb缺失,致病性;20號(hào)染色體5.70Mb重復(fù),可能致病性,孕25+周行引產(chǎn)術(shù)。報(bào)告如下:回顧病史高度懷疑夫妻雙方染色體存在平衡易位風(fēng)險(xiǎn)。夫婦雙方進(jìn)行了“高分辨率染色體核型分析”,明確男方染色體核型分析:46,XY,t(5;20)(q35.2;p12.3)。結(jié)果如下:回看兩次胚染結(jié)果,專門(mén)針對(duì)5號(hào)、20號(hào)染色體仔細(xì)檢查,建議行FISH進(jìn)一步檢查。結(jié)果如下:檢測(cè)結(jié)果顯示女方未見(jiàn)異常,而男方為5號(hào)染色體長(zhǎng)臂與20號(hào)染色體短臂相互易位,明確男方染色體平衡易位攜帶,指導(dǎo)李女士行PGT助孕。2023年8月、10月取卵2次共獲得21枚囊胚,級(jí)別非常優(yōu)秀,但經(jīng)過(guò)PGT篩查,獲得3枚可移植胚胎(1枚正常胚胎,2枚5號(hào)和20號(hào)染色體異位攜帶者胚胎)。染色體平衡易位是指染色體的片段發(fā)生位置改變,但遺傳物質(zhì)總量沒(méi)有發(fā)生改變的情況。因遺傳物質(zhì)其總量無(wú)變化,大多數(shù)無(wú)臨床表型,但平衡易位攜帶者的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過(guò)程中往往會(huì)形成不正常配子,從而導(dǎo)致非平衡易位,造成胚胎染色體異常,出現(xiàn)反復(fù)流產(chǎn)、死胎或生育畸形胎兒。染色體平衡易位是常見(jiàn)的染色體結(jié)構(gòu)異常,發(fā)生率約為1‰-2‰。理論上來(lái)說(shuō),兩條平衡易位攜帶者的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過(guò)程中會(huì)形成18種不同類型的配子,與正常核型配子結(jié)合可形成18種合子,其中1種為完全正常,1種為平衡易位攜帶者,其余16種均為部分三體、單體或單體合并三體型等。除完全正常和平衡易位攜帶者可正常發(fā)育外,其余類型合子均會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎等不良妊娠結(jié)局。易位攜帶核型的子代到了育齡期,將面臨和親代同樣的生育困擾。所以,患者李女士是不幸的,但又是幸運(yùn)的,能夠篩選出3枚可移植胚胎。熒光原位雜交fluorescenceinsituhybridization,F(xiàn)ISHFISH技術(shù)是一種重要的非放射性原位雜交技術(shù),出現(xiàn)于20世紀(jì)70年代末的遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)。根據(jù)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則,通過(guò)特殊手段使帶有熒光物質(zhì)的探針與目標(biāo)DNA接合,最后用熒光顯微鏡即可直接觀察目標(biāo)DNA所在的位置。FISH優(yōu)點(diǎn)能夠檢測(cè)染色體結(jié)構(gòu)變異,可以較容易地檢測(cè)出缺失、附加或替換的染色體。能夠用于識(shí)別染色體重組、斷裂點(diǎn)分布、鑒別染色體外核物質(zhì)的起源??蓹z出亞端?;蛉旧w其他部位(如已知微缺失綜合征部位)的異常。一直以來(lái),染色體核型分析技術(shù)被認(rèn)為是確診染色體畸變的“金標(biāo)準(zhǔn)”,也是診斷染色體疾病的一線首選方法,但其檢測(cè)周期長(zhǎng)、分辨率較低,無(wú)法檢出5Mb以下的基因組拷貝數(shù)變異(CNVs)。對(duì)于過(guò)小片段(小于3-5Mb)的染色體平衡易位,可以通過(guò)FISH檢測(cè)進(jìn)行驗(yàn)證,彌補(bǔ)了染色體核型檢測(cè)技術(shù)的壁壘。FISH缺點(diǎn)無(wú)法對(duì)整個(gè)基因組進(jìn)行篩查,該技術(shù)要建立在已知的核型或芯片分析基礎(chǔ)上分析,是一項(xiàng)靶位點(diǎn)限制性技術(shù)。所以,對(duì)于未知的染色體異常,F(xiàn)ISH技術(shù)則無(wú)能為力。醫(yī)學(xué)檢驗(yàn),沒(méi)有十全十美的檢測(cè)技術(shù),針對(duì)胚胎出現(xiàn)的染色體異常的結(jié)果,針對(duì)性進(jìn)行遺傳相關(guān)檢測(cè),進(jìn)一步分析,以彌補(bǔ)“金標(biāo)準(zhǔn)”的不足之處,指導(dǎo)科學(xué)備孕。通過(guò)李女士的病例,我們建議復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病友,重視遺傳咨詢,夫婦染色體核型正常,胚胎染色體異常的情況,真的很常見(jiàn)!文獻(xiàn)參考:[1]吳新秀,李維芬,楊學(xué)煌等.?熒光原位雜交技術(shù)在不良孕產(chǎn)史患者診斷中的臨床意義?[J].?黑龍江醫(yī)學(xué),2016,40(05):408-409.[2]程世斌,朱韶華,賈春暘等.?一家系3例染色體平衡易位的遺傳學(xué)分析?[J].?中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2023,31(09):1899-1902.DOI:10.13404/j.cnki.cjbhh.2023.09.015[3]袁振亞,袁牧,黃曉潔等.?平衡易位攜帶者61個(gè)胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)周期的結(jié)局分析?[J].?中國(guó)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理,2022,13(21):40-45.[4]熒光原位雜交技術(shù)(fluorescentinsituhybridization,FISH)上海市胚胎源性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室?生殖遺傳科?2019-05-17