1 / 34《慢性乙型肝炎防治指南》(2015 年版)中華醫(yī)學會肝病學分會中華醫(yī)學會感染病學分會通訊作者:侯金林廣州南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院肝病中心;魏來北京大學人民醫(yī)院肝病研究所本指南為規(guī)范慢性乙型肝炎(CHB)的預防、診斷和抗病毒治療而制訂,涉及CHB 其他治療方法和策略請參閱相關的指南和共識。中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會于2005 年組織國內(nèi)有關專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》(第1 版), 并于2010 年第1 次修訂。近5 年來,國內(nèi)外有關CHB 的基礎和臨床研究取得很大進展,為此我們對本指南再次修訂。本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在CHB 診斷、預防和抗病毒治療中做出合理決策,但不是強制性標準,也不可能涵蓋或解決CHB 診治及管理中的所有問題。因此,臨床醫(yī)生在面對某一患者時,應在充分了解有關本病的最佳臨床證據(jù)、認真考慮患者具體病情及其意愿的基礎上,根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫(yī)療資源,制訂全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國內(nèi)外的有關進展,繼續(xù)對本指南進行不斷更新和完善。本指南中的證據(jù)等級分為A、B 和C 三個級別,推薦等級分為1 和2 兩個級別(表1,根據(jù)GRADE 分級修訂)表1 推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級級別詳細說明證據(jù)級別A 高質(zhì)量進一步研究不大可能改變對該療效評估結果的信心B 中等質(zhì)量進一步研究有可能對該療效評估結果的信心產(chǎn)生重要影響C 低質(zhì)量進一步研究很有可能影響該療效評估結果,且該評估結果很可能改變推薦等級1 強推薦充分考慮到了證據(jù)的質(zhì)量、患者可能的預后情況及治療成本而最終得出的推薦意見;2 弱推薦證據(jù)價值參差不齊,推薦意見存在不確定性,或推薦的治療意見可能會有較高的成本療效比等,更傾向于較低等級的推薦一、術語慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(chronic HBV infection) —HBsAg 和(或)HBV DNA 陽性6 個月以上。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB) —由HBV 持續(xù)感染引起的慢性肝臟炎癥性疾病??煞譃镠BeAg 陽性CHB 和HBeAg 陰性CHB。2 / 34HBeAg 陽性慢性乙型肝炎(HBeAg positive CHB) —血清HBsAg 陽性、HBeAg 陽性、HBVDNA 陽性,ALT 持續(xù)或反復升高,或有肝組織學病變。HBeAg 陰性慢性乙型肝炎(HBeAg negative CHB)—血清HBsAg 陽性,HBeAg 陰性,HBVDNA 陽性,ALT 持續(xù)或反復升高,或有肝組織學病變。非活動性HBsAg 攜帶者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg 陽性,HBeAg 陰性,HBVDNA 低于檢測下限,1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上,每次至少間隔3 個月,ALT 均在正常范圍。肝組織學檢查顯示:組織學活動指數(shù)(HAI)評分< 4 分或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。乙型肝炎康復(resolved hepatitis B)—既往有急性或CHB 病史,HBsAg 陰性,抗HBs 陽性或陰性,抗-HBc 陽性,HBV DNA 低于檢測下限,ALT 在正常范圍。慢性乙型肝炎急性發(fā)作(acute exacerbation or flare of hepatitis B)—排除其他肝損傷因素后ALT升高至正常值上限(ULN)10倍以上。乙型肝炎再活動(reactivation of hepatitis B)—在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者,HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL,或基線HBV DNA 陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥100 IU/mL,缺乏基線HBVDNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往再次出現(xiàn)ALT升高和肝臟炎癥壞死。常發(fā)生于非活動性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復者,特別是在接受免疫抑制治療或化療時。HBeAg陰轉(zhuǎn)(HBeAg clearance)—既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。HBeAg血清學轉(zhuǎn)換(HBeAg seroconversion)—既往HBeAg陽性的患者HBeAg陰轉(zhuǎn),出現(xiàn)抗-HBe。HBeAg 逆轉(zhuǎn)(HBeAg reversion)—既往HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。組織學應答(histological response)—肝組織炎癥壞死降低≥2 分,且無肝纖維化評分的增高;或按Metavir 評分,肝纖維化評分降低≥1 分。完全應答(complete response) —持續(xù)病毒學應答且HBsAg 陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs 陽轉(zhuǎn)。臨床治愈(clinical cure)-持續(xù)病毒學應答且HBsAg 陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs 陽轉(zhuǎn)、ALT 正常、肝組織病變輕微或無病變。原發(fā)性無應答(primary nonresponse)-核苷(酸)類藥物(nucleos(t)ide analogs, NAs)治療依從性良好的患者,治療12 周時HBV DNA 較基線下降幅度<1 log10IU/mL 或24 周時HBVDNA 較基線下降幅度<2 log10 IU/mL。應答不佳或部分病毒學應答(suboptimal or partial virological response)-NAs 抗病毒治療中依從性良好的患者,治療24 周時HBV DNA 較基線下降幅度>2 log10 IU/mL,但仍然可以檢測到。病毒學應答(virological response)—治療過程中,血清HBV DNA 低于檢測下限。病毒學突破(virological breakthrough)—NAs 治療依從性良好的患者,在未更改治療的情況下,HBV DNA 水平比治療中最低點上升1 個log 值,或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性,并在1 個月后以相同試劑重復檢測加以確定,可有或無ALT 升高。病毒學復發(fā)(viral relapse)-獲得病毒學應答的患者停藥后,間隔1 個月兩次檢測HBV DNA均>2 000 IU/mL。臨床復發(fā)(clinical relapse)-病毒學復發(fā)并且ALT>2×ULN,但應排除其他因素引起的ALT增高。持續(xù)病毒學應答(sustained off-treatment virological response)-停止治療后血清HBV DNA持續(xù)低于檢測下限。耐藥(drug resistance)— 檢測到和NAs 相關的HBV 耐藥基因突變, 稱為基因型耐藥(genotypic resistance)。體外實驗顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關,稱為表型耐藥(phenotypic resistance)。針對一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥,稱為交叉耐藥(cross resistance)。至少對兩種不同類別的NAs 耐藥,稱為3 / 34多藥耐藥(multidrug resistance)。二、流行病學和預防流行病學HBV 感染呈世界性流行,但不同地區(qū)HBV 感染的流行強度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道,全球約20 億人曾感染HBV,其中2.4 億人為慢性HBV 感染者1,每年約有65 萬人死于HBV 感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌(HCC)2。全球肝硬化和HCC 患者中,由HBV 感染引起的比例分別為30%和45%2, 3。我國肝硬化和HCC 患者中,由HBV 感染引起的比例分別為60%和80%4。由于乙型肝炎疫苗免疫普及,急性HBV 感染明顯減少,以及感染HBV 人口的老齡化,再加上抗病毒藥物的廣泛應用,近年HBeAg 陰性CHB 患者的比例有所上升5。2006 年全國乙型肝炎血清流行病學調(diào)查表明,我國1~59 歲一般人群HBsAg 攜帶率為7.18%6, 7。據(jù)此推算,我國有慢性HBV 感染者約9300 萬人,其中CHB 患者約2000 萬例8。2014 年中國疾病預防控制中心(CDC)對全國1~29 歲人群乙型肝炎血清流行病學調(diào)查結果顯示,1~4 歲、5~14 歲和15~29 歲人群HBsAg 檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%。HBV主要經(jīng)血(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播9。由于對獻血員實施了嚴格的HBsAg和HBV DNA篩查,經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生;經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作、不安全注射特別是注射毒品等;其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播10。母嬰傳播主要發(fā)生在圍生期,大多在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液。隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 的應用,母嬰傳播已明顯減少10。與HBV陽性者發(fā)生無防護的性接觸,特別是有多個性伴侶者,其感染HBV的危險性增高。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播,因此,日常學習、工作或生活接觸,如同一辦公室工作(包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸不會傳染HBV。流行病學和實驗研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(蚊和臭蟲等)傳播9。預防(一)乙型肝炎疫苗預防接種乙型肝炎疫苗是預防HBV 感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒11,其次為嬰幼兒,15 歲以下未免疫人群和高危人群(如醫(yī)務人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、接受器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg 陽性者的家庭成員、男男同性性行為、有多個性伴侶者和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接種3 針,按照0、1 和6 個月程序,即接種第1 針疫苗后,在1個月和6 個月時注射第2 和第3 針疫苗。新生兒接種第1 針乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h內(nèi),越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側肌肉內(nèi)或上臂三角肌肌內(nèi)注射,兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%12。對HBsAg 陽性母親所生新生兒,應在出生后24 h 內(nèi)盡早(最好在出生后12 h)注射HBIG,劑量應≥100 IU,同時在不同部位接種10 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗,在1 個月和6 個月時分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗,可顯著提高母嬰傳播的阻斷成功率13,14。新生兒在出生12 h 內(nèi)注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg 陽性母親的哺乳10。HBV DNA 水平是影響HBV 母嬰傳播的最關鍵因素13。HBV DNA 水平較高(106IU/mL)母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播。近年有研究顯示,對這部分母親在妊娠中后期應用口服抗病毒藥物,可使孕婦產(chǎn)前血清中HBV DNA 水平降低,進一步提高母嬰阻斷成功率14-17。具體請參見“特殊人群抗病毒治療推薦意見-妊娠相關情況處理”。對HBsAg 陰性母親所生新生兒可用10μg 重組酵母乙型肝炎疫苗免疫;對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種,劑量為10μg 重組酵母乙型肝炎疫苗或20μg 倉鼠卵巢細胞(Chinese hamster ovary, CHO)重組乙型肝炎疫苗;對成人建議接種3 針20μg 重組4 / 34酵母乙型肝炎疫苗或20μg CHO 重組乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者,應增加疫苗的接種劑量(如60μg)和針次;對3 針免疫程序無應答者可再接種1 針60μg 或3 針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗,并于第2 次接種乙型肝炎疫苗后1~2 個月檢測血清中抗-HBs,如仍無應答,可再接種1 針60μg 重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續(xù)12 年18,因此,一般人群不需要進行抗-HBs 監(jiān)測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs 監(jiān)測,如抗-HBs<10< p="">mIU/mL,可給予加強免疫19。(二)意外暴露后預防當有破損的皮膚或黏膜意外暴露HBV 感染者的血液和體液后,可按照以下方法處理:1.血清學檢測:應立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和肝功能,酌情在3 個月和6 個月內(nèi)復查。2.主動和被動免疫:如已接種過乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs 陽性者,可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗,或雖接種過乙型肝炎疫苗,但抗-HBs<10 mIU/L 或抗-HBs水平不詳者,應立即注射HBIG 200~400 IU,并同時在不同部位接種1 針乙型肝炎疫苗(20g),于1 個月和6 個月后分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗(各20 g)。(三)對患者和攜帶者的管理對已經(jīng)確定的HBsAg 陽性者,應按規(guī)定向當?shù)丶膊☆A防控制中心報告,并建議對患者的家庭成員進行血清HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 檢測,并對其中的易感者(該三種標志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和HBV 攜帶者的傳染性高低主要取決于血液中HBV DNA 水平,與血清ALT、AST 或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本指南“患者的隨訪管理”。對慢性HBV 感染者及非活動性HBsAg 攜帶者,除不能捐獻血液、組織器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外,可照常工作和學習,但應定期進行醫(yī)學隨訪。(四)切斷傳播途徑大力推廣安全注射(包括針灸的針具),并嚴格遵循醫(yī)院感染管理中的預防原則。服務行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具也應嚴格消毒。注意個人衛(wèi)生,杜絕共用剃須刀和牙具等用品。若性伴侶為HBsAg 陽性者,應接種乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康狀況不明的情況下,一定要使用安全套,以預防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg 陽性的孕婦,應避免羊膜腔穿刺,保證胎盤的完整性,盡量減少新生兒暴露于母血的機會。推薦意見1:對HBsAg 陽性母親的新生兒,應在出生后24 h 內(nèi)盡早(最好在出生后12 h內(nèi))注射HBIG,劑量應≥100 IU,同時在不同部位接種10 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗,在1個月和6 個月時分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗(A1)推薦意見2:對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種,劑量為10μg 重組酵母或20μg CHO 重組乙型肝炎疫苗(A1)推薦意見3:新生兒在出生12 h 內(nèi)注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg 陽性母親的哺乳(B1)推薦意見4:對免疫功能低下或無應答者,應增加疫苗的接種劑量(如60μg)和針次;對3 針免疫程序無應答者可再接種1 針60μg 或3 針20μg 重組酵母乙型肝炎疫苗,并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1~2 個月檢測血清中抗-HBs,如仍無應答,可再接種1 針60μg 重組酵母乙型肝炎疫苗(A1)。三、病原學HBV屬嗜肝DNA 病毒科(hepadnaviridae),基因組長約3.2kb,為部分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBeAg、HBcAg 、病毒DNA多聚酶和HBx蛋白。HBV 的抵抗力較強,但65 ℃ 10 h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘5 / 34伏對HBV也有較好的滅活效果。近來研究發(fā)現(xiàn),肝細胞膜上的鈉離子-牛磺膽酸-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(sodium taurocholatecotransporting polypeptide, NTCP) 是HBV感染所需的細胞膜受體20。當HBV侵入肝細胞后,部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細胞核內(nèi)以負鏈DNA為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區(qū),形成共價閉合環(huán)狀DNA (cccDNA);然后以cccDNA為模板,轉(zhuǎn)錄成幾種不同長度的mRNA,分別作為前基因組RNA并編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽(衰) 期較長,難以從體內(nèi)徹底清除,對慢性感染起重要作用。HBV至少有9 個基因型(A~J)21,我國以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進展和α干擾素(IFN-α)治療應答有關,與C基因型感染者相比,B基因型感染者較少進展為慢性肝炎、肝硬化和HCC22-24。HBeAg陽性患者對IFN-α治療的應答率,B基因型高于C基因型,A基因型高于D基因型。病毒準種可能在HBeAg血清學轉(zhuǎn)換、免疫清除以及抗病毒治療應答中具有重要意義25-27。四、自然史及發(fā)病機制自然史HBV 感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用。HBV 感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生期和嬰幼兒時期感染HBV 者中,分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染,而5 歲以后感染者僅有5%~10%發(fā)展為慢性感染28。我國HBV 感染者多為圍產(chǎn)期或嬰幼兒時期感染。嬰幼兒期HBV 感染的自然史一般可人為劃分為4 個期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低(非) 復制期和再活動期29。免疫耐受期:血清HBsAg 和HBeAg 陽性,HBV DNA 水平高,ALT 正常,肝組織無明顯異?;蜉p度炎癥壞死,無或僅有緩慢肝纖維化的進展30。免疫清除期:血清HBV DNA 水平>2 000 IU/mL,ALT 持續(xù)或間歇升高,肝組織學中度或嚴重炎癥壞死,肝纖維化可快速進展,部分可發(fā)展為肝硬化和肝功能衰竭。低(非) 復制期:血清HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性,HBV DNA 水平低或檢測不到,ALT正常,肝組織無炎癥或僅有輕度炎癥。在發(fā)展為明顯肝病之前出現(xiàn)HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換的此期患者,發(fā)生肝硬化和HCC 的風險明顯減少。再活動期:5%~15%的非活動期患者可出現(xiàn)一次或數(shù)次肝炎發(fā)作,表現(xiàn)為HBeAg 陰性,抗-HBe 陽性,HBV DNA 水平常>20 00 IU/mL,ALT 持續(xù)或反復異常,成為HBeAg 陰性CHB31。也可再次出現(xiàn)HBeAg 陽轉(zhuǎn)。并非所有HBV 感染者都經(jīng)過以上四期。青少年和成年時期感染HBV,多無免疫耐受期而直接進入免疫清除期。自發(fā)性HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期,年發(fā)生率為2%~15%。年齡<40 歲、ALT 升高、HBV 基因A 型和B 型者發(fā)生率較高29, 32。HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換后,每年有0.5%~1.0%的患者發(fā)生HBsAg 清除33。有研究顯示,HBsAg 消失10 年后,約14%的患者肝臟中仍可檢測出cccDNA34。HBsAg 消失時患者年齡>50 歲,或已經(jīng)發(fā)展為肝硬化,或合并HCV或HDV 感染者,盡管發(fā)展為HCC 的概率低,但仍可能發(fā)生35。CHB 患者肝硬化的年發(fā)生率為2%~10%36,危險因素包括宿主(年齡大、男性、發(fā)生HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換時年齡>40 歲37 和ALT 持續(xù)升高38),病毒(HBV DNA >2 000 IU/mL),HBeAg 持續(xù)陽性39,C 基因型,合并HCV、HDV 或HIV 感染以及環(huán)境(酒精和肥胖)36, 40。代償性肝硬化進展為肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%~5%,失代償性肝硬化5 年生存率為14%~35%36。非肝硬化HBV 感染者的HCC 年發(fā)生率為0.5%~1.0%36,肝硬化患者HCC 年發(fā)生率為3%~6%41-43。發(fā)生HCC 和肝硬化的危險因素相似。此外,罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有HCC 病史、血清HBsAg 高水平,以及黃曲霉毒素均與HCC 發(fā)生相關36, 40, 44-48。較低的HBsAg 水平常反映宿主對HBV 復制和感染具有較好的免疫控制。對于HBeAg 陰性、HBVDNA 低水平(<2000 IU/mL)、B 或C 基因型的HBV 感染者,高水平HBsAg(HBsAg ≥1000IU/mL)與HCC 的發(fā)生風險呈正相關47, 48。6 / 34發(fā)病機制CHB 的發(fā)病機制較為復雜,迄今尚未完全闡明。大量研究表明,HBV 不直接殺傷肝細胞,其引起的免疫應答是肝細胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機制。而炎癥反復存在是CHB 患者進展為肝硬化甚至HCC 的重要因素。固有免疫在HBV 感染初期發(fā)揮作用,并誘導后續(xù)的特異性免疫應答。慢性HBV 感染者的非特異免疫應答受到損傷49, 50。HBV 可通過自身HBeAg 和HBx 等多種蛋白成分,通過干擾Toll-樣受體(Toll-like receptors,TLRs)和維甲酸誘導基因(retinoic acid induciblegene-I ,RIG-I) 兩種抗病毒信號轉(zhuǎn)導途徑,來抑制非特異免疫應答的強度。CHB 患者常表現(xiàn)為髓樣樹突狀細胞(mDc)、漿細胞樣樹突狀細胞(pDc)在外周血中頻數(shù)低,mDC 存在成熟障礙,pDc 產(chǎn)生IFN-的能力明顯降低,從而導致機體直接清除病毒和誘導HBV 特異性T 淋巴細胞功能產(chǎn)生的能力下降,不利于病毒清除。HBV 特異性免疫應答在HBV 清除中起主要作用51。主要組織相容性復合物(MHC)I類分子限制性的CD8+細胞毒性T 淋巴細胞可誘導肝細胞凋亡,也可分泌IFN-γ,以非細胞裂解機制抑制其他肝細胞內(nèi)HBV 基因復制和表達52。慢性感染時,HBV 特異性T 淋巴細胞易凋亡,寡克隆存在,分泌細胞因子功能和增殖能力顯著降低,T 淋巴細胞功能耗竭,HBV持續(xù)復制53。五、實驗室檢查(一)HBV 血清學檢測HBV 血清學標志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc-IgM。HBsAg 陽性表示HBV 感染;抗-HBs 為保護性抗體,其陽性表示對HBV 有免疫力,見于乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者;抗-HBc-IgM 陽性多見于急性乙型肝炎及CHB 急性發(fā)作;抗-HBc 總抗體主要是IgG 型抗體,只要感染過HBV,無論病毒是否被清除,此抗體多為陽性。在HBeAg 陽性的CHB 患者中,基線抗-HBc 定量對聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)和NAs 治療的療效有一定的預測價值54, 55。血清HBsAg 定量檢測可用于預測疾病進展、抗病毒療效和預后9, 56, 57。(二)HBV DNA、基因型和變異檢測1.HBV DNA 定量檢測:主要用于判斷慢性HBV 感染的病毒復制水平,可用于抗病毒治療適應證的選擇及療效的判斷。建議采用靈敏度和精確度高的實時定量聚合酶鏈反應(real-time quantitative PCR)法。2.HBV 基因分型和耐藥突變株檢測:常用的方法有(1)基因型特異性引物聚合酶鏈反應(PCR)法;(2)基因序列測定法;(3)線性探針反向雜交法。(三)生物化學檢查1. 血清ALT 和天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST ):血清ALT 和AST 水平一般可反映肝細胞損傷程度,最為常用。2. 血清膽紅素:血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關,膽紅素升高主要原因為肝細胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血。肝功能衰竭患者血清膽紅素可呈進行性升高,每天上升≥1 倍正常值上限(ULN),且有出現(xiàn)膽紅素升高與ALT 和AST 下降的“膽酶分離”分離現(xiàn)象。3. 血清白蛋白和球蛋白:反映肝臟合成功能,CHB、肝硬化和肝功能衰竭患者可有血清白蛋白下降。4. 凝血酶原時間(PT)及凝血酶原活動度(PTA):PT 是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標,常用國際標準化比值(INR)表示,對判斷疾病進展及預后有較大價值。5. γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT):正常人血清中GGT 主要來自肝臟。此酶在急性肝炎、慢性7 / 34活動性肝炎及肝硬化失代償時僅輕中度升高。各種原因?qū)е碌母蝺?nèi)外膽汁淤積時可以顯著升高。6. 血清堿性磷酸酶(ALP): ALP 經(jīng)肝膽系統(tǒng)進行排泄。所以當ALP 產(chǎn)生過多或排泄受阻時,均可使血中ALP 發(fā)生變化。臨床上常借助ALP 的動態(tài)觀察來判斷病情發(fā)展、預后和臨床療效。7. 總膽汁酸(TBA):健康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極低,當肝細胞損害或肝內(nèi)、外阻塞時,膽汁酸代謝就會出現(xiàn)異常,TBA 就會升高。8. 膽堿酯酶:可反映肝臟合成功能,對了解肝臟應急功能和貯備功能有參考價值。9. 甲胎蛋白(AFP):血清AFP 及其異質(zhì)體是診斷HCC 的重要指標。應注意AFP 升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT 和AST 的消長關系,并結合臨床表現(xiàn)和肝臟影像學檢查結果進行綜合分析58-61。10. 維生素K 缺乏或拮抗劑-Ⅱ 誘導蛋白( protein induced by vitamin K absence orantagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ):又名脫γ羧基凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin, DCP),是診斷HCC 的另一個重要指標,可與AFP 互為補充62-64。六、肝纖維化無創(chuàng)性診斷1. APRI 評分: AST 和血小板(PLT)比率指數(shù)(aspartate aminotransferase-to-platelet ratioindex, APRI)可用于肝硬化的評估。成人APRI 評分>2 分,預示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI計算公式為[(AST/ULN) ×100/PLT (109/L)]65 。2. FIB-4 指數(shù):基于ALT、AST、PLT 和患者年齡的FIB-4 指數(shù)可用于CHB 患者肝纖維化的診斷和分期。FIB4=(年齡×AST)÷(血小板× ALT 的平方根)。3. 瞬時彈性成像(transient elastography,TE):TE作為一種較為成熟的無創(chuàng)檢查,其優(yōu)勢為操作簡便、可重復性好,能夠比較準確地識別出輕度肝纖維化和進展性肝纖維化或早期肝硬化66, 67;但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小以及操作者的經(jīng)驗等因素影響,其測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積以及脂肪變等多種因素影響。由于膽紅素異常對TE診斷效能的顯著影響,應考慮在膽紅素正常情況下進行TE檢查。TE結果判讀需結合患者ALT水平等指標,將TE與其他血清學指標聯(lián)合使用可以提高診斷效能68, 69。TE的臨床應用:膽紅素正常且沒有進行過抗病毒治療者肝硬度測定值(LSM)≥17.5kPa診斷肝硬化,LSM≥12.4kPa(ALT<2×ULN時為10.6 kPa)可診斷為進展性肝纖維化;LSM<10.6< p="">kPa可排除肝硬化可能;LSM≥9.4kPa可診斷顯著肝纖維化;LSM<7.4kpa可排除進展性肝纖< p="">維化;LSM 在7.4~9.4 kPa患者可以考慮肝組織活檢。轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常者LSM≥12.0kPa診斷肝硬化,LSM≥9.0 kPa診斷進展性肝纖維化,LSM<9.0 kPa排除肝硬化,LSM<6.0 kPa排除進展性肝纖維化,LSM在6.0~9.0kPa者如難以臨床決策,考慮肝組織活檢69, 70。七、影像學診斷影像學檢查的主要目的是監(jiān)測CHB的臨床進展、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì),尤其是監(jiān)測和診斷HCC。(一)腹部超聲(US)檢查: 操作簡便、直觀、無創(chuàng)性和價廉,US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協(xié)助判斷肝臟和脾臟的大小和形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況及肝內(nèi)有無占位性病變,但容易受到儀器設備、解剖部位及操作者的技術和經(jīng)驗等因素的限制。(二)電子計算機斷層成像(CT):目前是肝臟病變診斷和鑒別診斷的重要影像學檢查方法,用于觀察肝臟形態(tài),了解有無肝硬化,及時發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì),動態(tài)增強多期掃描對于HCC的診斷具有高度敏感性和特異性。8 / 34(三)核磁共振(MRI 或MR):無放射性輻射,組織分辨率高,可以多方位、多序列成像,對肝臟的組織結構變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT 和US。動態(tài)增強多期掃描及特殊增強劑顯像對鑒別良和惡性肝內(nèi)占位性病變優(yōu)于CT58。八、病理學診斷肝組織活檢的目的是評價CHB患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預后和監(jiān)測治療應答。CHB的病理學特點是:不同程度的匯管區(qū)及其周圍炎癥,浸潤的炎細胞以單個核細胞為主,主要包括淋巴細胞及少數(shù)漿細胞和巨噬細胞,炎細胞聚集常引起匯管區(qū)擴大,并可引起界板肝細胞凋亡和壞死形成界面炎,舊稱碎屑樣壞死。小葉內(nèi)肝細胞變性、壞死及凋亡,并可見毛玻璃樣肝細胞,肝細胞壞死形式包括點灶狀壞死、橋接壞死和融合性壞死等,凋亡肝細胞可形成凋亡小體,且隨炎癥病變活動而愈加顯著。盡管少數(shù)CHB可無肝纖維化形成,但多數(shù)往往因病毒持續(xù)感染、炎癥病變活動導致細胞外基質(zhì)過度沉積,呈現(xiàn)不同程度的匯管區(qū)纖維性擴大、纖維間隔形成,Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評價。明顯的(significant fibrosis, Metavir分期≥ F2)和進展期肝纖維化(advanced fibrosis, Metavir分期≥F3)進一步發(fā)展,可引起肝小葉結構紊亂,肝細胞結節(jié)性再生,形成假小葉結構,即肝硬化。病毒清除或抑制,炎癥病變消退,組織學上肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)71, 72。免疫組化染色法可檢測肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg的表達。如臨床需要,可采用核酸原位雜交法或PCR法行肝組織內(nèi)HBV DNA或cccDNA檢測73。CHB肝組織炎癥壞死的分級和纖維化程度的分期,推薦采用國際上常用的Metavir74評分系統(tǒng)(表2、3)。此外,采用計算機輔助數(shù)字化圖像分析測定肝組織膠原面積比例(collagenproportionate area,CPA)可以用于臨床試驗的肝纖維化定量評價,但目前沒有用于臨床實踐75, 76。表2 Metavir 評分系統(tǒng)----肝組織炎癥活動度評分界面炎小葉內(nèi)炎癥壞死組織學活動度(histologicactivity,A)*0(無) 0(無或輕度) 0(無)0 1(中度) 1(輕度)0 2(重度) 2(中度)1(輕度) 0,1 11 2 22(中度) 0,1 22 2 3(重度)3(重度) 0,1,2 3*組織學活動度A 根據(jù)界面炎和小葉內(nèi)炎癥壞死程度綜合確定表3 Metavir 評分系統(tǒng)----肝組織纖維化分期評分病變纖維化分期(Fibrosis,F(xiàn))無纖維化0匯管區(qū)纖維性擴大,但無纖維間隔形成1匯管區(qū)纖維性擴大,少數(shù)纖維間隔形成2多數(shù)纖維間隔形成,但無硬化結節(jié)3肝硬化49 / 34九、臨床診斷根據(jù)HBV感染者的血清學、病毒學、生化學及其他臨床和輔助檢查結果,可將慢性HBV感染分為:(一) 慢性HBV攜帶者多為年齡較輕的處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者,1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次,每次至少間隔3個月,均顯示血清ALT和AST在正常范圍,HBV DNA通常高水平,肝組織檢查無病變或病變輕微9, 57, 77, 78。(二) HBeAg陽性CHB血清HBsAg陽性,HBeAg陽性, HBV DNA陽性,ALT持續(xù)或反復異?;蚋谓M織學檢查有肝炎病變。(三) HBeAg陰性CHB血清HBsAg陽性,HBeAg持續(xù)陰性, HBV DNA陽性,ALT持續(xù)或反復異常,或肝組織學有肝炎病變。(四)非活動性HBsAg 攜帶者血清HBsAg 陽性、HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性或陰性,HBV DNA 低于檢測下限或<200IU/ml,1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上,每次至少間隔3 個月,ALT 和AST 均在正常范圍。肝組織檢查顯示:組織活動指數(shù)(HAI)評分< 4 或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。(五)隱匿性CHB血清HBsAg陰性,但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性,并有CHB的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性,但約20%隱匿性CHB患者的血清學標志物均為陰性。診斷主要通過HBV DNA檢測,尤其對抗-HBc持續(xù)陽性者。(六)乙型肝炎肝硬化建立HBV相關肝硬化臨床診斷的必備條件包括:①組織學或臨床提示存在肝硬化的證據(jù);②病因?qū)W明確的HBV 感染證據(jù)。通過病史或相應的檢查予以明確或排除其他常見引起肝硬化的病因如HCV 感染、酒精和藥物等79。臨床上常根據(jù)有無主要并發(fā)癥將肝硬化分為代償期及失代償期。代償性肝硬化影像學、生物化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥證據(jù),或組織學符合肝硬化診斷,但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴重并發(fā)癥;失代償性肝硬化患者可以出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等其他嚴重并發(fā)癥80。為更準確地預測肝硬化患者的疾病進展,判斷死亡風險,可按五期分類法評估肝硬化并發(fā)癥情況,1 期:無靜脈曲張,無腹水;2期:有靜脈曲張,無出血及腹水;3 期:有腹水,無出血,伴或不伴靜脈曲張;4期:有出血,伴或不伴腹水;5期:膿毒血癥。1、2期為代償性肝硬化,3至5期為失代償性肝硬化。1、2、3、4和5 期1年的病死率分別為<1%、3%~4%、< p="">20%、50%和>60%。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預后和死亡風險密切相關79, 81, 82。十、治療目標治療的目標:最大限度地長期抑制HBV 復制,減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化,延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC 及其他并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。在治療過程中,對于部分適合的患者應盡可能追求CHB 的臨床治愈,即停止治療后持續(xù)的病毒學應答、HBsAg 消失、并伴有ALT 復常和肝臟組織病變改善。10 / 34治療終點:(1) 理想的終點:HBeAg 陽性與HBeAg 陰性患者,停藥后獲得持久的HBsAg 消失,可伴或不伴HBsAg 血清學轉(zhuǎn)換。(2) 滿意的終點:HBeAg 陽性患者,停藥后獲得持續(xù)的病毒學應答,ALT 復常,并伴有HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換;HBeAg 陰性患者,停藥后獲得持續(xù)的病毒學應答和ALT 復常。(3) 基本的終點:如無法獲得停藥后持續(xù)應答,抗病毒治療期間長期維持病毒學應答(HBV DNA 檢測不到)。十一、抗病毒治療的適應證抗病毒治療的適應證主要根據(jù)血清HBV DNA 水平、血清ALT 和肝臟疾病嚴重程度來決定78, 83, 84,同時結合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素,綜合評估患者疾病進展風險后決定是否啟動抗病毒治療。動態(tài)的評估比單次的檢測更具有臨床意義。對HBeAg 陽性患者,發(fā)現(xiàn)ALT 水平升高后,可以考慮觀察3~6 個月,如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換,且ALT 持續(xù)升高,再考慮抗病毒治療。推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件9, 80, 83, 85:(1)HBV DNA 水平:HBeAg 陽性患者,HBV DNA ≥20 000 IU/mL(相當于105 拷貝/mL);HBeAg 陰性患者,HBV DNA ≥2000 IU/mL(相當于104 拷貝/m L);(2)ALT 水平:一般要求ALT 持續(xù)升高≥2×ULN;如用干擾素治療,一般情況下ALT應≤10×ULN,血清總膽紅素應<2×ULN;對持續(xù)HBV DNA 陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者,疾病進展風險較大,可考慮給予抗病毒治療:(1)存在明顯的肝臟炎癥(2 級以上)或纖維化,特別是肝纖維化2 級以上(A1)。(2)ALT 持續(xù)處于1×ULN 至2 ×ULN 之間,特別是年齡>30 歲者,建議行肝組織活檢或無創(chuàng)性檢查,若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療(B2)。(3)ALT 持續(xù)正常(每3 個月檢查一次),年齡>30 歲,伴有肝硬化或HCC 家族史,建議行肝組織活檢或無創(chuàng)性檢查,若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療(B2)。(4)存在肝硬化的客觀依據(jù)時,無論ALT 和HBeAg 情況,均建議積極抗病毒治療(A1)。需要特別提醒的是,在開始治療前應排除合并其他病原體感染或藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT 升高,尚需注意應用降酶藥物后ALT 暫時性正常。十二、普通IFNα和PegIFN-α治療我國已批準普通IFN-α和PegIFN-α用于治療CHB。(一)普通IFNα和PegIFN-α治療的方案及療效普通IFN-α治療CHB 患者具有一定的療效。PegIFN-α相較于普通IFN-α能取得相對較高的HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA 抑制及生化學應答率86。多項國際多中心隨機對照臨床試驗顯示,HBeAg 陽性的CHB 患者,采用PegIFN-α-2a 180μg/周治療48 周,停藥隨訪24周時HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率為32%~36%,其中基線ALT 2~5 倍ULN 患者停藥24 周HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率為44.8%,ALT 5~10 倍ULN 患者為61.1%;停藥24 周時HBsAg 轉(zhuǎn)換率為2.3~3%80, 87。研究顯示,對于HBeAg 陽性的CHB,應用PegIFN-α-2b 也可取得類似的HBV DNA抑制、HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換和HBsAg 清除率80,停藥3 年HBsAg 清除率為11%88。對HBeAg 陰性CHB 患者(60%為亞洲人) 用PegIFN-α-2a 治療48 周,停藥隨訪24 周時11 / 34HBV DNA<2000 IU/mL 的患者為43%,停藥后隨訪48 周時為42%;HBsAg 消失率在停藥隨訪24 周時為3%,停藥隨訪至3 年時增加至8.7%80,停藥5 年增加至12%89。有研究顯示延長PegIFN-α療程至2 年可提高治療應答率90, 91,但考慮延長治療帶來的更多不良反應和經(jīng)濟負擔,從藥物經(jīng)濟學角度考慮,現(xiàn)階段并不推薦延長治療。PegIFN-α與NAs 聯(lián)合或序貫治療同步PegIFN-α與NAs 的聯(lián)合治療方案是否能提高療效仍不確切。同步聯(lián)合方案較PegIFN-α單藥在治療結束時HBeAg 轉(zhuǎn)換、HBsAg 清除、病毒學應答、生化學應答等方面存在一定優(yōu)勢,但未顯著改善停藥后的持久應答率92-94。另有研究顯示在PegIFN-α基礎上加用恩替卡韋(entecavir, ETV),并未提高HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率以及HBsAg 清除率95。使用NAs 降低病毒載量后聯(lián)合或序貫PegIFN-α的方案,較NAs 單藥在HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換及HBsAg 下降方面有一定的優(yōu)勢96-100。一項多中心隨機開放研究顯示,HBeAg 陽性CHB 患者使用ETV 單藥治療9~36 個月并達到HBV DNA<1000 拷貝/mL 以及HBeAg <100< p="">PEIU/mL 的患者,序貫Peg-IFN-α-2a 治療48 周的患者相對較繼續(xù)使用ETV 單藥治療患者有較高的HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率(14.9% vs. 6.1%)和HBsAg 清除率(8.5% vs. 0%)97; 另一項研究顯示HBeAg 陽性患者接受NAs【拉米夫定(lamivudine, LAM)、ETV 或阿德福韋酯(adefovir dipivoxil, ADV)】治療1~3 年后達到HBV DNA < 200 IU/mL 及HBeAg 轉(zhuǎn)陰者,再接受PegIFN-α-2a 序貫治療48 周的HBsAg 清除率及轉(zhuǎn)換率分別為16.2%和12.5%98。然而,上述二項研究中序貫使用PegIFN 治療可能帶來的更多不良反應和更大的經(jīng)濟負擔,因此需從藥物經(jīng)濟學角度進一步評估。(二)IFN-α抗病毒療效的預測因素治療前的預測因素具有以下因素的HBeAg 陽性CHB 患者接受PegIFN-α治療HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率更高:1) HBV DNA<2108 IU/mL; 2) 高ALT 水平;3) 基因型為A 或B 型;4)基線低HBsAg 水平;5) 肝組織炎癥壞死G2 以上;HBeAg 陰性CHB 患者尚無有效的治療前預測病毒學應答的因素78。在有抗病毒指征的患者中,相對年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者和初次接受抗病毒治療的患者,可優(yōu)先考慮Peg IFN-α治療。治療過程中的預測因素HBeAg 陽性CHB 患者治療24 周HBsAg 和HBV DNA 的定量水平是治療應答的預測因素78。接受PegIFN-α治療,如果24 周HBsAg<1500 IU/mL,繼續(xù)單藥治療至48 周可獲得較高的HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率87。若經(jīng)過24 周治療HBsAg 定量仍>20,000 IU/mL,建議停止PegIFN-α治療101, 改用NAs 治療。HBeAg 陰性CHB 患者治療過程中HBsAg 的下降、HBV DNA 水平是停藥后持續(xù)病毒學應答的預測因素89。如果經(jīng)過12 周治療后HBsAg 未下降且HBV DNA 較基線下降<2 Log10IU/mL,應考慮停止PegIFN-α治療102, 103,改用NAs 治療。具體請參見“抗病毒治療推薦意見”。(三)IFN-α的不良反應及其處理1.流感樣癥候群:表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等,可在睡前注射IFN-α,或在注射的同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。2.一過性外周血細胞減少:如中性粒細胞絕對計數(shù)≤ 0.75×109/L 和(或)血小板<< p="">50×109/L,應降低IFN-α劑量;1~2 周后復查,如恢復,則逐漸增加至原量。中性粒細胞絕對計數(shù)≤0.5×109/L 和(或)血小板<25×109/L,則應暫停使用IFN-α。對中性粒細胞明顯降低12 / 34者,可試用粒細胞集落刺激因子(G-CSF) 或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF) 治療。3.精神異常:可表現(xiàn)為抑郁、妄想和重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴重者,應及時停用IFN-α,必要時會同精神心理方面的??漆t(yī)師進一步診治。4.自身免疫現(xiàn)象:一些患者可出現(xiàn)自身抗體,僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等,應請相關科室醫(yī)師共同診治,嚴重者應停藥。5.其他少見的不良反應包括腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等,應停止IFN-α治療。(四)IFN-α治療的禁忌證IFN-α治療的絕對禁忌證包括:妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃、精神病史(具有精神分裂癥或嚴重抑郁癥等病史)、未能控制的癲癇、失代償肝性硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴重感染,視網(wǎng)膜疾病,心力衰竭和慢性阻塞性肺病等基礎疾病。IFN-α治療的相對禁忌證包括:甲狀腺疾病,既往抑郁癥史,未有效控制的糖尿病和高血壓病,治療前中性粒細胞計數(shù)<1.0×109/L 和(或)血小板計數(shù)<50×109/L。十三、NAs 治療和監(jiān)測(一)五種NAs 藥物療效(表4 和5)1. ETVIII 期臨床試驗ETV 治療48 周時,HBeAg 陽性CHB 患者中, HBV DNA 轉(zhuǎn)陰(< 300拷貝/mL)率為67%、HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率為21%、ALT 復常率為68%、肝組織病變改善率為72%104。在HBeAg 陰性CHB 患者中,HBV DNA 轉(zhuǎn)陰(< 300 拷貝/mL)率為90%、ALT 復常率為78%、肝組織病變改善率為70%105。ETV 治療5 年的隨訪研究表明,HBeAg 陽性CHB 患者HBV DNA 轉(zhuǎn)陰(< 300 拷貝/mL)率94%,ALT 復常率為80%106。在NAs 初治CHB 患者中(HBeAg 陽性或陰性),ETV 治療5 年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%,然而,在已發(fā)生LAM 耐藥的患者中,ETV 治療5 年的累積基因型耐藥發(fā)生率升高至51%107。應用ETV 治療5 年的肝臟組織病理研究顯示,88%(55/57)獲得肝纖維化改善,40% (4/10)肝硬化逆轉(zhuǎn)71, 108。嚴重肝病患者有發(fā)生乳酸酸中毒的報告,應引起關注。2.替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)III 期臨床試驗表明,TDF 治療48 周時HBeAg 陽性CHB 患者中HBV DNA 轉(zhuǎn)陰(< 400拷貝/mL)率為76%、HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率為21%、ALT 復常率為68%。在HBeAg 陰性CHB 患者中HBV DNA 轉(zhuǎn)陰(< 400 拷貝/mL)率為93%、ALT 復常率為76%109。TDF 治療5 年的組織學改善率為87%,纖維化逆轉(zhuǎn)率為51%;在治療前被診斷為肝硬化的患者中(Ishak 評分為5 或6),經(jīng)5 年治療后,74%患者的Ishak 評分下降至少1 分72。經(jīng)過8 年TDF 治療,HBeAg 陽性患者的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰(< 400 拷貝/mL)率為98%,HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率為31%,HBsAg 消失率為13%。HBeAg 陰性患者的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰(<< p="">400 拷貝/mL)率為99.6%。未檢測到TDF 相關耐藥。在長期治療過程中,2.2%的患者發(fā)生血肌酐升高≥0.5 mg/dL,1%的患者發(fā)生肌酐清除率低于50 mL/min,長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生110。TDF 治療NAs 經(jīng)治患者48 周至168 周的研究顯示,無論是LAM 耐藥、ADV 耐藥、13 / 34ETV 耐藥,還是ADV 應答不佳、LAM 和ADV 聯(lián)合耐藥等情況,TDF 都表現(xiàn)出較高的病毒學應答,且耐受性良好111-114。3. 替比夫定(telbivudine,LdT)國內(nèi)III 期臨床試驗的52 周結果,以及全球多中心研究104 周結果均表明,LdT 抗病毒活性優(yōu)于LAM,且耐藥發(fā)生率低于LAM115, 116,但總體耐藥率仍然偏高?;€HBV DNA<109< p="">拷貝/mL 及ALT≥2ULN 的HBeAg 陽性患者,或HBV DNA<107 拷貝/mL 的HBeAg 陰性患者,經(jīng)LdT 治療24 周時如達到HBV DNA﹤300 拷貝/mL,治療到1 年、2 年時有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率117LdT 的總體不良事件發(fā)生率和LAM 相似,但治療52 周和104 周時發(fā)生3~4 級肌酸激酶(CK)升高者為分別7.5% 和12.9%,而LAM 組分別為3.1%和4.1%115, 116。有個案發(fā)生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒等的報道,應引起關注。本品與IFN-α類合用時可致末稍神經(jīng)病,應列為禁忌。4. ADV國內(nèi)外隨機雙盲臨床試驗表明,HBeAg陽性CHB患者口服ADV可明顯抑制HBV DNA復制、促進ALT復常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化。對HBeAg陽性患者治療1、2、3和5年時,HBV DNA<1000 拷貝/mL者分別為28%、45%、56%和58%,HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%、43%和48%;耐藥率分別為0%、1.6%、3.1%和20%118, 119。對HBeAg陰性患者治療5年,HBV DNA<1000 拷貝/mL者為67%、ALT復常率為69%;治療5年時的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%120ADV聯(lián)合LAM,對于LAM耐藥的CHB患者能有效抑制HBV DNA,且聯(lián)合用藥者對ADV的耐藥發(fā)生率更低121。ADV 長期治療5 年時,血清肌酐升高超0.5 mg/dL 者達3%,但血清肌酐的升高為可逆性118, 120。國家食藥監(jiān)總局(CFDA)要求警惕ADV 長期使用后可能導致低磷血癥及骨軟化風險。骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生,骨質(zhì)軟化,易產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病,特別是范可尼綜合征的發(fā)生。5. LAM國內(nèi)外隨機對照臨床試驗結果表明,口服LAM 100 mg 1 次/d,可明顯抑制HBV DNA水平;HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高,治療1、2、3、4 和5 年時分別為16%、17%、23%、28%和35% 122。隨機雙盲臨床試驗表明,CHB 伴明顯肝纖維化和代償性肝硬化患者經(jīng)LAM 治療3 年可延緩疾病進展、降低肝功能失代償及HCC 的發(fā)生率123。失代償性肝硬化患者經(jīng)LAM 治療后也能改善肝功能,延長生存期124。隨治療時間延長,病毒耐藥突變的發(fā)生率增高(第1、2、3、4 年分別為14%、38%、49%和66%)122。14 / 34表4 HBeAg 陽性CHB 患者各種抗病毒藥物的療效匯總(%)注:“—”. 無相關數(shù)據(jù);PegIFN. 聚乙二醇干擾素;LAM. 拉米夫定;LdT. 替比夫定;ETV. 恩替卡韋;ADV. 阿德福韋酯;TDF. 替諾福韋酯;ALT. 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶表5 HBeAg 陰性CHB 患者各種抗病毒藥物的療效匯總(%)抗病毒藥物HBV DNA轉(zhuǎn)陰率ALT 復常率HBsAg 轉(zhuǎn)陰率參考文獻短期治療(48~52 周)PegIFN-2a 19 59 3 133LAM 72~73 71~79 0 129, 133, 134LdT 88 74 0 129ETV 90 78 0 105ADV 51~63 72~77 0 109, 135TDF 93 76 0 109長期治療(2~8 年)PegIFN(停藥后3年)18 31 8 136LAM NA NA NA —LdT(2 年) 82 78 0.5 116ETV NA NA NA —ADV(5 年) 67 69 5 120TDF(8 年) 99 — 1.1 110抗病毒藥物HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率HBV DNA轉(zhuǎn)陰率ALT 復常率HBsAg 轉(zhuǎn)陰率參考文獻短期治療(48~52 周)PegIFN-2a 32 14 41 3 125PegIFN-2b 29 7 32 7 126LAM16~18 36~44 41~72 0~1104, 125,127-129LdT 22 60 77 0.5 129ETV 21 67 68 2 104ADV 12~18 13~21 48~54 0 130TDF 21 76 68 3 109長期治療(2~8 年)PegIFN(停藥后3年)35 19 — 11 88LAM(5 年) 22 — 58 — 122LdT(2 年) 30 56 70 1.3 116ETV(5 年) — 94 80 5(2 年)131 106ADV(5 年) 29 55 77 — 132TDF(8 年) 31 98 — 13 11015 / 34注:“—”. 無相關數(shù)據(jù);PegIFN. 聚乙二醇干擾素;LAM. 拉米夫定;LdT. 替比夫定;ETV. 恩替卡韋;ADV. 阿德福韋酯;TDF. 替諾福韋酯;ALT. 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(二)NAs 治療中預測療效和優(yōu)化治療應用NAs 治療CHB,強調(diào)首選高耐藥基因屏障的藥物;如果應用低耐藥基因屏障的藥物,應該進行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥性產(chǎn)生。一項前瞻性多中心臨床試驗EFFORT研究117 2 年結果表明,對于LdT 治療早期應答良好的患者(24 周HBV DNA<300 拷貝/mL)繼續(xù)單藥治療,治療2 年88.6%的患者實現(xiàn)HBV DNA<300 拷貝/mL,HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換率為41.3%,耐藥率為5.5%;對于LdT 治療早期應答不佳的患者(24 周HBV DNA≥300 拷貝/mL),加用ADV 優(yōu)化治療,2 年HBV DNA<300 拷貝/mL 者為71.1%,耐藥率為0.5%。應用優(yōu)化治療方案后,整體試驗人群2 年HBV DNA<300 拷貝/mL 者為76.7%,耐藥率為2.7%。從國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)來看,優(yōu)化治療可以提高療效減少耐藥的產(chǎn)生,但總體耐藥發(fā)生率仍高于ETV 和TDF(非頭對頭比較)。(三)NAs 治療中的監(jiān)測1. 治療基線相關指標檢測: (1)肝臟生化學指標,主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等;(2)病毒學和血清學標志,主要有HBV DNA、HBsAg、HBeAg 和抗-HBe;(3)根據(jù)病情需要,檢測血常規(guī)、血清肌酐和CK 等,必要時可檢測血磷和乳酸;(4)無創(chuàng)性肝纖維化檢測,如肝臟彈性檢測;(5)如條件允許,治療前可考慮肝組織活檢刺檢查。2. 密切關注患者治療依從性問題: 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥、自行減量、自行延長服藥間隔時間等情況,確?;颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導致的風險,提高患者依從性。3. 少見、罕見不良反應的預防和處理:NAs 總體安全性和耐受性良好,但在臨床應用中確有少見、罕見嚴重不良反應的發(fā)生, 如腎功能不全(主要見于ADV 治療)、低磷性骨病(主要見于ADV 和TDF 治療)、肌炎(主要見于LdT 治療)、橫紋肌溶解(主要見于LdT)、乳酸酸中毒(可見于LAM、ETV 和LdT)等,應引起關注。建議NAs 治療前仔細詢問相關病史,以減少風險。對治療中出現(xiàn)血肌酐、CK、乳酸脫氫酶明顯升高或血磷下降,并伴相關臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力、骨痛等癥狀的患者,應密切觀察,一旦確診為藥物相關的腎損害、、低磷血癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等,應及時停藥或改用其他藥物,并給予積極的相應治療干預。4. 耐藥監(jiān)測:耐藥是NAs 長期治療CHB 所面臨的主要問題之一。耐藥可引發(fā)病毒學突破、生化學突破、病毒學反彈及肝炎發(fā)作,少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能失代償、急性肝功能衰竭,甚至死亡137。(四)NAs耐藥的預防和處理1.嚴格評估患者是否需要抗病毒治療:對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應答的患者(如ALT 正常、HBeAg 陽性的免疫耐受期),特別是當這些患者年齡<30 歲時,不宜開始抗病毒治療。2.NAs 的選擇:初治時優(yōu)先推薦ETV 或TDF。3.治療中定期檢測HBV DNA 以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應答或病毒學突破。一旦發(fā)生病毒學突破,需要進行基因型耐藥的檢測,并盡早給予挽救治療(詳見表6)。對于NAs 發(fā)生耐藥者,改用PegIFN-α治療的應答率較低138。表6.NAs 耐藥挽救治療推薦16 / 34耐藥種類推薦藥物LAM或LdT耐藥換用TDF ,或加用ADVADV耐藥,之前未使用LAM 換用ETV,或TDF治療LAM/LdT耐藥時出現(xiàn)對ADV耐藥換用TDF,或ETV+ADVETV耐藥換用TDF,或加用ADV發(fā)生多藥耐藥突變(A181T+N236T+M204V) ETV+TDF,或ETV+ADV十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理抗病毒治療推薦意見(一)HBeAg 陽性CHB在HBV 感染自然史中,部分ALT 升高的HBeAg 陽性CHB 患者在隨訪過程中隨著肝內(nèi)炎癥活動的減輕,可出現(xiàn)自發(fā)的HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換,ALT 恢復正常139。因此,對于ALT升高的HBeAg 陽性CHB 患者可以先觀察3~6 個月,如未發(fā)生自發(fā)性的HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換且ALT 持續(xù)升高,再考慮開始抗病毒治療140。藥物選擇:推薦意見5:對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF 或PeglFN(A1)。對于已經(jīng)開始服用LAM 或LdT 的患者,如果治療24 周后病毒定量>300 拷貝/ml,改用TDF 或加用ADV治療;對于已經(jīng)開始服用ADV 的患者,如果治療24 周后病毒定量較基線下降<2 log10 IU/mL,改用ETV 或TDF117, 141(A1)。推薦療程:推薦意見6:NAs 的總療程建議至少4 年,在達到HBV DNA 低于檢測下限、ALT 復常、HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換后,再鞏固治療至少3 年(每隔6 個月復查1 次)仍保持不變者,可考慮停藥,但延長療程可減少復發(fā)142-145(B1)。推薦意見7:IFN-和PegIFN-的推薦療程為1 年,若經(jīng)過24 周治療HBsAg 定量仍>20,000 IU/mL,建議停止治療146,改用NAs 治療。(B1)。(二)HBeAg 陰性CHBHBeAg 陰性患者抗病毒治療具體療程不明確,且停藥后肝炎復發(fā)率高,因此治療療程宜長147。藥物選擇:推薦意見8:對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF 或PeglFN(A1)。對于已經(jīng)開始服用LAM 或LdT 的患者,如果治療24 周后病毒定量>300 拷貝/ml,改用TDF 或加用ADV治療;對于已經(jīng)開始服用ADV 的患者:如果治療24 周后病毒定量較基線下降<2 log10 IU/mL,改用ETV 或TDF 治療(A1)。推薦療程:推薦意見9:NAs 治療建議達到HBsAg 消失且HBV DNA 檢測不到,再鞏固治療1 年17 / 34半(經(jīng)過至少3 次復查,每次間隔6 個月)仍保持不變時,可考慮停藥143, 148 (B1)。推薦意見10:IFN-和PegIFN- 的推薦療程為1 年。若經(jīng)過12 周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降,且HBV DNA 較基線下降< 2 Log10,建議停用IFN-103, 改用NAs 治療。(B1)。(三)代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化對于病情已經(jīng)進展至肝硬化的患者,需要長期抗病毒治療。藥物選擇:推薦意見11:對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV 或TDF(A1)。IFN-有導致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能,因此禁用于失代償性肝硬化患者,對于代償性肝硬化患者也應慎用149。(A1)。患者的隨訪管理慢性HBV 攜帶者和非活動性HBsAg 攜帶者的隨訪慢性HBV 攜帶者因處于免疫耐受期,一般情況下患者肝內(nèi)無炎癥活動或僅有輕微炎癥,且此期患者抗病毒治療效果欠佳,一般不推薦抗病毒治療140,但對于年齡超過35 歲、有HCC 家族史的高病毒載量患者需要考慮抗病毒治療。必須注意相當一部分免疫耐受期患者在成年后隨著免疫耐受的打破會出現(xiàn)肝炎活動46。因此,對于HBV 攜帶者應每3~6 個月進行血常規(guī)、生物化學、病毒學、AFP、B 超和無創(chuàng)肝纖維化等檢查,必要時行肝活檢,若符合抗病毒治療指征,應及時啟動治療。非活動性HBsAg 攜帶者也不推薦抗病毒治療,但此類患者有發(fā)展成HBeAg 陰性CHB的可能,且長期隨訪仍有發(fā)生HCC 的風險150,因此建議每6 個月進行血常規(guī)、生物化學、病毒學,AFP、B 超和無創(chuàng)肝纖維化等檢查。若符合抗病毒治療指征,也應及時啟動治療。18 / 34圖1 慢性HBV 感染者管理流程圖19 / 34抗病毒治療過程中的患者隨訪抗病毒治療過程中定期隨訪的目的是為了監(jiān)測抗病毒治療的療效、用藥依從性,以及耐藥和不良反應。表7. 抗病毒治療過程中的檢查項目及頻率檢查項目IFN 治療患者建議檢測頻率NAs 治療患者建議檢測頻率血常規(guī)治療第1 個月每1~2 周檢測1 次,以后每月檢測1 次至治療結束每6 個月檢測1 次直至治療結束生化學指標每月檢測1 次直至治療結束每3~6 個月檢測1 次直至治療結束HBV DNA 每3 個月檢測1 次直至治療結束每3~6 個月檢測1 次直至治療結束HBsAg/抗HBs/HBeAg/抗HBe 每3 個月檢測1 次每6 個月檢測1 次直至治療結束甲胎蛋白(AFP) 每6 個月檢測1 次每6 個月檢測1 次直至治療結束肝硬度測定值(LSM) 每6 個月檢測1 次每6 個月檢測1 次直至治療結束甲狀腺功能和血糖每3 個月檢測1 次,如治療前就已存在甲狀腺功能異?;蛞鸦继悄虿?,建議應每個月檢查甲狀腺功能和血糖水平根據(jù)既往病情決定精神狀態(tài)密切觀察,定期評估精神狀態(tài):對出現(xiàn)明顯抑郁癥狀和有自殺傾向的患者,應立即停止治療并密切監(jiān)護根據(jù)既往病情決定腹部超聲每6 個月檢測1 次,肝硬化患者每3 個月檢測1 次。如B 超發(fā)現(xiàn)異常,建議行CT 或MRI 檢查每6 個月檢測1 次直至治療結束其他檢查根據(jù)患者病情決定服用LdT 的患者,應每3~6 個月監(jiān)測肌酸激酶;服用TDF 或ADV 的患者應每3~6 個月監(jiān)測肌酐和血磷20 / 34治療結束后的患者隨訪治療結束后對停藥患者進行密切隨訪的目的在于能夠評估抗病毒治療的長期療效,監(jiān)測疾病的進展以及HCC 的發(fā)生。因此,不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應答,在停藥后3 個月內(nèi)應每月檢測1 次肝功能,HBV 血清學標志物及HBV DNA;之后每3 個月檢測1次肝功能,HBV 血清學標志物及HBV DNA,至少隨訪1 年時間,以便及時發(fā)現(xiàn)肝炎復發(fā)及肝臟功能惡化。此后,對于持續(xù)ALT 正常且HBV DNA 低于檢測下限者,建議至少半年進行一次HBV DNA、肝功能、AFP 和超聲影像檢查。對于ALT 正常但HBV DNA 陽性者,建議每6 個月進行1 次HBV DNA 和ALT,AFP 和超聲影像檢查。對于肝硬化患者,應每3個月檢測AFP 和腹部超聲顯像,必要時做CT 或MRI 以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對肝硬化患者還應每l~2 年進行胃鏡檢查,以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進展情況。十五、特殊人群抗病毒治療推薦意見1. 無應答及應答不佳患者經(jīng)過規(guī)范的普通IFN-或PegIFN-治療無應答的患者,應選用NAs重新治療(A1)。在依從性良好的情況下,使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無應答或應答不佳的患者,應及時調(diào)整治療方案繼續(xù)治療117, 141(A1)。對于使用ETV或TDF治療后出現(xiàn)原發(fā)無應答或應答不佳的患者,是否需要調(diào)整治療方案目前仍未闡明151。2. 應用化療和免疫抑制劑治療的患者慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療過程中,大約有20%~50%的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動,重者出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒載量是發(fā)生乙型肝炎再活動最重要的危險因素152。預防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動153。并建議選用強效低耐藥的ETV或TDF治療154。對于所有因其他疾病而接受化療或免疫抑制劑治療的患者,在起始治療前都應常規(guī)篩查HBsAg、抗HBc和HBV DNA,并評估接受免疫抑制劑的風險程度。在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周開始應用抗病毒治療。對HBsAg陰性、抗HBc陽性者,若使用B細胞單克隆抗體等,可以考慮預防使用抗病毒藥物。155, 156(A1)。在化療和免疫抑制劑治療停止后,應當繼續(xù)NAs治療至少6個月;若應用B細胞單克隆抗體者,停止化療后繼續(xù)NAs治療至少12個月。NAs停用后可出現(xiàn)復發(fā),甚至病情惡化,應注意隨訪和監(jiān)測(A1)。3. HBV 和HCV 合并感染患者的治療HBV 合并HCV 感染要綜合患者HBV DNA 水平、HCV RNA 水平以及ALT 情況,采取不同治療方案。對HBV DNA 低于檢測下限,HCV RNA 可檢出者參照抗HCV 治療方案(A1)。HBV DNA 和HCV RNA 均可檢出,應先用標準劑量PegIFN-和利巴韋林治療3 個月,如HBV DNA 下降<2log10 IU/mL 或升高,建議加用ETV 或TDF 治療;或換用抗HCV 直接作用抗病毒藥物并加用ETV 或TDF 治療(A1)9, 56, 157-159。4. HBV 和HIV 合并感染患者的治療對于近期不需要進行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy, ART)(CD4+T 淋巴細胞>500/μL),如符合CHB 抗病毒治療標準的患者,建議使用PegIFN-或ADV 抗HBV 治療(C1)。對一過性或輕微ALT 升高(1~2 倍ULN)的患者,建議肝組織活檢或無創(chuàng)肝纖維化評估(B2)。CD4+T 淋巴細胞≤500/μL 時,無論CHB 處于何種階段,均應開始ART,優(yōu)先選用TDF加LAM,或TDF 加恩曲他濱(FTC)(A1)2, 160-162。對于正在接受ART 且治療有效的患者,若ART 方案中無抗HBV 藥物,則可加用NAs 或PegIFN-治療(C2)。21 / 34當需要改變ART 方案時,除非患者已經(jīng)獲得HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時間,不應當在無有效藥物替代前中斷抗HBV 的有效藥物(B1)。5. 乙型肝炎導致的肝功能衰竭對HBsAg 陽性或HBV DNA 陽性的急性、亞急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者應盡早應用NAs 抗病毒治療(A1)3, 163-167,建議選擇ETV 或TDF(A1)??共《局委煈掷m(xù)至發(fā)生HBsAg 血清學轉(zhuǎn)換(C1)。肝功能衰竭患者抗病毒治療中應注意監(jiān)測血漿乳酸水平(C1)。6. 乙型肝炎導致的HCC對于HBV 相關的HCC 患者,外科手術切除、肝動脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導致HBV 復制活躍。較多的研究顯示,HCC 肝切除術時HBV DNA 水平是預測術后復發(fā)的獨立危險因素之一,且抗病毒治療可顯著延長HCC 患者的無復發(fā)生存期及提高總體生存率168, 169。因此,對HBV DNA 陽性的HCC 患者建議應用NAs 抗病毒治療,并優(yōu)先選擇ETV 或TDF 治療(A1)。7. 肝移植患者對于HBV 相關疾病接受肝移植的患者,推薦盡早使用抑制HBV 作用強且耐藥發(fā)生率低的NAs 治療,以獲得盡可能低的病毒載量,防止移植肝再感染。對于移植肝HBV 再感染低風險患者,即移植前患者HBVDNA 不可測,可在移植前直接予ETV 或TDF 治療,術后無需使用HBIG(B1)170。對于移植肝HBV 再感染高風險患者,術中無肝期給予HBIG,移植后主要抗病毒方案為NAs 聯(lián)合低劑量HBIG,其中選擇ETV 或TDF 聯(lián)合低劑量HBIG能更好地抑制肝移植術后乙型肝炎復發(fā)(A1)170-172。對于已經(jīng)使用其他NAs 藥物的患者需密切監(jiān)測耐藥發(fā)生,及時調(diào)整治療方案。HBV 相關肝移植患者需要終身應用抗病毒藥物以預防乙型肝炎復發(fā)(A1)173。8. 妊娠相關情況處理有生育要求的CHB 患者,若有治療適應證,應盡量在孕前應用IFN 或NAs 治療,以期在孕前6 個月完成治療。在治療期間應采取可靠避孕措施(A1)。對于妊娠期間CHB 患者,ALT 輕度升高可密切觀察,肝臟病變較重者,在與患者充分溝通并權衡利弊后,可以使用TDF 或LdT 抗病毒治療(A1)。對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者,如應用IFN-治療,建議終止妊娠(B2)。如應用口服NAs 藥物:若應用的是妊娠B 級藥物(LdT 或TDF)或LAM,在充分溝通、權衡利弊的情況下,可繼續(xù)治療;若應用的是ETV 和ADV,在充分溝通、權衡利弊的情況下,需換用TDF 或LdT 繼續(xù)治療,可以繼續(xù)妊娠(A1)174, 175。免疫耐受期妊娠患者血清HBV DNA 高載量是母嬰傳播的高危因素之一,新生兒標準乙肝免疫預防及母親有效的抗病毒治療可顯著降低HBV 母嬰傳播的發(fā)生率。妊娠中后期如果HBV DNA 載量>2×106 IU/mL,在與患者充分溝通、知情同意基礎上,可于妊娠第24~28周開始給予TDF、LdT 或LAM(A1)??捎诋a(chǎn)后停藥,并加強隨訪和監(jiān)測。產(chǎn)后可以母乳喂養(yǎng)(C2)。16, 176-178男性抗病毒治療患者的生育問題:應用IFN-治療的男性患者,應在停藥后6 個月方可考慮生育;應用NAs 抗病毒治療的男性患者,目前尚無證據(jù)表明NAs 治療對精子的不良影響,可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。(C2)9.兒童患者兒童HBV 感染者常處于免疫耐受期,通常不考慮抗病毒治療。對于進展期肝病或肝硬22 / 34化患兒,應及時抗病毒治療,但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于兒童患者治療的藥物包括普通IFN -(2~17 歲)、LAM(2~17 歲)、ADV(12~17 歲)、ETV(2~17 歲)和TDF(12~17 歲)。臨床試驗表明普通IFN-治療兒童患者的療效與成人患者相當。IFN -用于兒童患者的推薦劑量為每周3 次,每次3~6 MU/m2體表面積,最大劑量不超過10 MU/m2。但IFN-不能用于1 歲以下兒童治療。在充分知情同意的基礎上,2~11 歲也可選用ETV 治療,12~17 歲可選用ETV 或TDF 治療(A1)。劑量參照美國FDA 和世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦意見(表8)9, 179-181。表8 兒童使用核苷(酸)類似物的推薦劑量藥物體質(zhì)量(Kg) 劑量(mg/d)ETV (年齡≥2 歲) 10~11 0.15>11~14 0.20>14~17 0.25>17~20 0.30>20~23 0.35>23~26 0.40>26~30 0.45>30 0.5TDF(年齡≥12 歲) ≥35 30010、腎功能損害患者NAs 抗病毒治療是HBV 相關腎小球腎炎治療的關鍵,推薦使用強效、低耐藥的藥物。NAs 多數(shù)以藥物原型通過腎臟清除,因此,用藥時需根據(jù)患者的腎功能受損程度進行給藥間隔和/或劑量調(diào)整,具體劑量調(diào)整方案可參考相關藥品說明書。對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風險的CHB 患者,應盡可能避免應用ADV 或TDF。有研究提示LdT 可能具有改善估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)的作用,但其機制不明。對于存在腎損害風險的CHB 患者,推薦使用LdT 或ETV 治療(B1)9, 179-181推薦意見:推薦意見12: 經(jīng)過規(guī)范的普通IFN-或PegIFN-治療無應答的患者,可用NAs 再治療。在依從性良好的情況下,對于使用耐藥基因屏障低的NAs 治療后原發(fā)無應答或應答不佳的患者,應及時調(diào)整治療方案繼續(xù)治療。(A1)推薦意見13:對于所有因其他疾病而接受化療和免疫抑制劑治療的患者,在起始治療前都應常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc 和HBV DNA,在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周開始應用抗病毒治療,優(yōu)先選擇ETV 或TDF。對HBsAg 陰性但抗HBc 陽性者,若使用B 細胞單克隆抗體等,可以考慮預防使用抗病毒藥物。(A1)推薦意見14:對于HBV 合并HIV 感染者,若CD4+T 淋巴細胞≤500/μL 時,無論CHB處于何種階段,均應開始針對艾滋病的聯(lián)合抗病毒治療(ART),優(yōu)先選用含有TDF 加LAM,或TDF 加恩曲他濱(FTC)的方案(A1)。推薦意見15:對HBsAg 陽性或HBV DNA 陽性的急性、亞急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者均應盡早應用NAs 抗病毒治療,建議選擇ETV 或TDF(A1)。推薦意見16:對HBV DNA 陽性的HCC 患者建議應用NAs 抗病毒治療,并優(yōu)先選擇ETV 或TDF 治療(A1)。23 / 34推薦意見17:對于移植前患者HBV DNA 不可測的HBV 再感染低風險患者,可在移植前予ETV 或TDF 治療,術后無需使用HBIG(B1)。對于移植肝HBV 再感染高風險患者,肝移植后主要抗病毒方案為NAs 聯(lián)合低劑量HBIG,其中選擇ETV 或TDF 聯(lián)合低劑量HBIG 能更好地抑制肝移植術后乙型肝炎復發(fā)(A1)。推薦意見18:妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者,ALT 輕度升高可密切觀察,肝臟病變較重者,在與患者充分溝通并權衡利弊后,可以使用TDF 或LdT 抗病毒治療(A1)。推薦意見19:對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者,如應用IFN-治療,建議終止妊娠(B2)。若應用的是妊娠B 級藥物(LdT 或TDF)或LAM,治療可繼續(xù);若應用的是ETV和ADV,需換用TDF 或LdT 繼續(xù)治療,可以繼續(xù)妊娠(A1)。推薦意見20:為進一步減少HBV 母嬰傳播,免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA>2×106IU/mL,在充分溝通知情同意基礎上,可于妊娠第24~28 周開始給予TDF、LdT 或LAM(A1)??捎诋a(chǎn)后停藥,并加強隨訪和監(jiān)測。產(chǎn)后可以母乳喂養(yǎng)(C2)。推薦意見21:對于兒童進展期肝病或肝硬化患兒,應及時抗病毒治療,但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。2~11 歲可選用IFN-或ETV 治療,12~17 歲可選用IFN-、ETV或TDF 治療(A1)推薦意見22:應用NAs 治療HBV 相關腎小球腎炎,推薦使用強效、低耐藥的藥物。對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風險的CHB 患者,應盡可能避免應用ADV 或TDF。對于存在腎損害風險的CHB 患者,推薦使用ETV 或LdT 治療(B1)。
病毒性肝炎防治知識要點 一、基本知識 1.病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的常見傳染病。 肝炎病毒可分為甲、乙、丙、丁、戊型。 甲肝和戊肝多為急性發(fā)病,一般預后良好;乙肝和丙肝病程復雜,遷延成慢性后可發(fā)展為肝硬化或肝癌。 各型病毒性肝炎臨床表現(xiàn)相似,急性期以疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常為主,部分病例出現(xiàn)黃疸;慢性感染者可癥狀輕微甚至無任何臨床癥狀。 二、病毒性肝炎的傳播途徑和預防 2.甲肝和戊肝經(jīng)消化道傳播,乙肝和丙肝經(jīng)血液、母嬰和性傳播。 甲肝和戊肝主要經(jīng)消化道傳播,水源或食物被污染可引起暴發(fā)流行。 乙肝和丙肝主要經(jīng)血液、母嬰和性傳播。例如,輸入被病毒污染的血液及血液制品,使用未經(jīng)嚴格消毒的注射器和針頭(如注射毒品等)、侵入性醫(yī)療或美容器具(如文身、穿耳孔等),共用剃須刀和牙刷;與感染者進行無保護性行為;攜帶病毒的孕產(chǎn)婦可將病毒傳染給新生兒。 丁肝的傳播途徑與乙肝相似,與乙肝病毒同時或在乙肝病毒感染的基礎上才能感染。 3.接種乙肝疫苗是預防乙肝最安全、有效的措施。 我國實施新生兒免費接種乙肝疫苗,全程免疫需按“0,1,6月”免疫程序接種3針,其中第1針應在出生后24小時內(nèi)盡早接種。 除新生兒外,成年高風險人群如醫(yī)務人員、經(jīng)常接觸血液及血液制品人員、托幼機構工作人員、經(jīng)常接受輸血及血液制品者、免疫功能低下者、職業(yè)易發(fā)生外傷者、乙肝病毒表面抗原陽性者的家庭成員、男性同性性行為者、有多個性伴者或注射吸毒者等也應該接種乙肝疫苗。 4.乙肝母嬰阻斷措施可有效預防乙肝母嬰傳播。 乙肝病毒表面抗原陽性的孕產(chǎn)婦在妊娠或分娩的過程中,有可能將乙肝病毒傳染給胎兒或新生兒。感染時年齡越小,轉(zhuǎn)化為慢性病毒性肝炎的風險越高,因此開展乙肝母嬰阻斷的意義重大。 乙肝表面抗原陽性孕產(chǎn)婦應確保住院分娩,盡量減少新生兒暴露于母血的機會。 乙肝病毒表面抗原陽性孕產(chǎn)婦所生新生兒,應在出生后24小時內(nèi)盡早接種首針乙肝疫苗,同時注射乙肝免疫球蛋白,并按照乙肝疫苗免疫程序完成后續(xù)劑次接種。 高乙肝病毒載量孕婦,可在專業(yè)醫(yī)師指導下接受規(guī)范的抗病毒治療。 5.注意飲食、飲水衛(wèi)生和接種疫苗,可有效預防甲肝和戊肝。 搞好環(huán)境衛(wèi)生,加強水源和糞便管理,改善供水條件;養(yǎng)成良好的個人衛(wèi)生習慣,飯前便后洗手,不吃生食,不飲生水,可有效預防甲肝和戊肝。 接種疫苗可有效預防甲肝和戊肝。甲肝疫苗已納入擴大國家免疫規(guī)劃,對18月齡兒童給予免費接種。食品生產(chǎn)經(jīng)營從業(yè)人員、托幼機構工作人員、集體生活人員等重點人群也應接種甲肝疫苗。我國已有戊肝疫苗,可自費自愿接種。 6.切斷傳播途徑,可有效預防丙肝。 目前尚無丙肝疫苗,但采取有效措施切斷傳播途徑,丙肝是可以預防的。 拒絕毒品,不共用針具注射毒品;杜絕非法采、供血;避免不必要的注射、輸血和使用血液制品;到正規(guī)的醫(yī)療衛(wèi)生機構進行注射、輸血和使用血液制品,可大幅減少感染丙肝病毒的風險。 以下行為也可有效預防丙肝:不與他人共用針具或其他文身、穿刺等工具,不與他人共用剃須刀、牙刷等可能引起出血的個人用品;正確使用安全套,避免不安全性行為。 感染丙肝病毒的婦女如有生育意愿,最好在丙肝治愈后懷孕。 7.日常工作、生活接觸不傳播乙肝和丙肝。 乙肝和丙肝病毒不經(jīng)呼吸道和消化道傳播。因此,日常工作、學習和生活接觸,如握手、擁抱、在同一辦公室工作、共用辦公用品、住同一宿舍、在同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸不會感染乙肝或丙肝病毒。研究未發(fā)現(xiàn)乙肝和丙肝病毒經(jīng)吸血昆蟲(蚊和臭蟲等)傳播。 三、病毒性肝炎的檢測 8.有疑似病毒性肝炎癥狀或易感染人群,應主動到醫(yī)療機構檢查。 甲肝和戊肝多為急性發(fā)病,如有不潔飲食史或病人密切接觸史,并伴有疑似病毒性肝炎癥狀,如全身乏力、食欲減退、惡心嘔吐、腹脹、肝區(qū)不適、尿色加深等,應盡快到醫(yī)療機構就診檢查。 建議易感染人群(如有輸血、創(chuàng)傷性治療、共用注射器、多性伴、器官移植、使用消毒情況不明的器具文身、文眉、修腳等行為的人員,艾滋病病毒感染者、乙肝和丙肝患者配偶或所生子女)和肝臟生化檢查不明原因異常者主動到正規(guī)醫(yī)療機構進行乙肝和丙肝檢查,了解自身感染狀況,做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。 四、病毒性肝炎的治療 9.病毒性肝炎患者應遵從醫(yī)囑,進行規(guī)范化治療,切忌自行停藥或輕信虛假廣告。 甲肝和戊肝絕大多數(shù)是急性病毒性肝炎,經(jīng)及時規(guī)范治療,多數(shù)患者半年內(nèi)可完全康復。少數(shù)重癥患者有肝衰竭危險,應予以重視。 乙肝容易轉(zhuǎn)為慢性,目前尚無有效藥物可完全清除乙肝病毒,但經(jīng)規(guī)范的抗病毒治療,可最大限度抑制病毒復制,延緩和減輕肝臟損害,阻止肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生,改善生活質(zhì)量和延長生命?;颊邞獦淞⑿判摹⒈3帜托?,遵從醫(yī)囑、積極配合治療,并堅持定期檢查,以確保治療效果。相反,任意選藥、隨意換藥、自行停藥,以及不按時復診檢查,均可能會引起病毒耐藥、病情反彈或復發(fā)。在診斷和治療過程中切勿輕信過度宣傳和虛假廣告,以免造成病情延誤和經(jīng)濟損失。 丙肝也容易轉(zhuǎn)為慢性,經(jīng)過規(guī)范全療程的抗病毒治療,絕大多數(shù)患者可治愈。 所有病毒性肝炎患者應避免酗酒、吸煙、不合理用藥等加重肝臟損害的行為。 五、權利與義務 10.防治病毒性肝炎是全社會的共同責任。 目前我國病毒性肝炎防控形勢嚴峻,長期積累的慢性病毒性肝炎患者基數(shù)較大,急性病毒性肝炎時有發(fā)生,傳播風險依然存在。防治病毒性肝炎,需要部門密切協(xié)作和社會公眾的理解、參與及支持。 11.應努力消除對乙肝感染者的社會歧視。 《關于進一步規(guī)范入學和就業(yè)體檢項目 維護乙肝表面抗原攜帶者入學和就業(yè)權利的通知》要求,各級各類教育機構、用人單位在公民入學、就業(yè)體檢中,不得要求開展乙肝項目檢測,不得要求提供乙肝項目檢測報告,也不得詢問是否為乙肝表面抗原攜帶者。各級醫(yī)療衛(wèi)生機構不得在入學、就業(yè)體檢中提供乙肝項目檢測服務。各級各類教育機構不得以學生攜帶乙肝表面抗原為理由拒絕招收或要求退學。除國家衛(wèi)生健康委員會核準并予以公布的特殊職業(yè)外,健康體檢非因受檢者要求不得檢測乙肝項目,用人單位不得以勞動者攜帶乙肝表面抗原為由予以拒絕招(聘)用或辭退、解聘。 12.病毒性肝炎感染者在享有權利的同時,也應該承擔對他人和社會的義務。 病毒性肝炎感染者應遵守《中華人民共和國傳染病防治法》有關規(guī)定,依法接受疾病預防控制機構、醫(yī)療機構有關傳染病預防、控制措施,并如實提供有關情況;在治愈前或者在排除傳染病嫌疑前,不得從事法律、行政法規(guī)和國務院衛(wèi)生行政部門規(guī)定禁止從事的易使該傳染病擴散的工作。 根據(jù)《公共場所衛(wèi)生管理條例實施細則》規(guī)定,公共場所經(jīng)營者應當組織從業(yè)人員每年進行健康檢查,從業(yè)人員在取得有效健康合格證明后方可上崗?;加屑赘?、戊肝的人員,治愈前不得從事直接為顧客服務的工作。
中國肝炎防治基金會組織開展的乙肝治愈(珠峰)工程項目?!爸榉濉表椖恐荚谪瀼芈鋵崱丁敖】抵袊?030”規(guī)劃綱要》和《中國病毒性肝炎防治規(guī)劃(2017-2020年)》綱要;探索、優(yōu)化、完善慢乙肝臨床治愈路徑,更好地造福乙肝患者,努力實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織號召的2030年消除病毒性肝炎的目標。 中國《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》首次提出“臨床治愈”概念,即停止治療后持續(xù)的病毒學應答且乙肝表面抗原(HBsAg)陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織病變輕微或無病變。通俗的說,就是清除了表面抗原,獲得高水平的表面抗體,可以安全停藥。 南京市中醫(yī)院是此次“乙肝臨床治愈珠峰項目”江蘇省八家醫(yī)院中唯一入選的中醫(yī)院。市中醫(yī)院感染科擁有完善完備的肝病檢測診斷治療體系,采用多種中西醫(yī)結合的方法治療各類急慢性肝病,感染科團隊將秉持著“珠峰項目”的精神和指示,不懈努力,為廣大肝病患者提供更加優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務。 現(xiàn)應肝基會要求開展乙肝臨床治愈患者招募: 具體招募條件: 1、若您為慢性乙型肝炎患者,年齡在18-60歲; 2、目前正在使用核苷類似物藥物(恩替卡韋、替諾福韋、替比夫定、拉米夫定、阿德福韋酯等)治療的患者; 3、無干擾素治療禁忌癥的患者。 可能的獲益: 1.若您經(jīng)篩查后符合條件并進入本研究,將有一定概率達到乙肝功能性治愈,實現(xiàn)安全停藥; 2.您將到得到專業(yè)感染科醫(yī)生的終身隨訪指導; 3.同時中國肝炎基金會乙肝治愈項目將免費提供部分治療藥物。 具體聯(lián)系咨詢方式: 地址:南京市中醫(yī)院門診1樓 感染科門診 時間:周一到周五 (上午08:00-12:00 下午14:00-17:00) 聯(lián)系人:張彥亮、許巖、張慧 聯(lián)系方式:025-52276245 微信聯(lián)系可掃二維碼
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