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疾病： 橫紋肌肉瘤
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橫紋肌肉瘤科普知識 查看全部

TP53突變的橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤放療不敏感橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤是兒童常見的肉瘤，經(jīng)積極的綜合治療，超過70%以上的局限期患者獲得治愈，有遠處轉(zhuǎn)移的患者則治愈率低一些。?然而，當患者復(fù)發(fā)以后，預(yù)后都很差，很少有長期幸存者。與復(fù)發(fā)有關(guān)的因素很多，包括腫瘤部位、大小、不良的基因等等，其中放療失敗也是復(fù)發(fā)的常見原因。?目前改善兒童肉瘤的放療策略主要是優(yōu)化放療劑量和范圍，沒有考慮潛在的分子特征的影響。?放療后的腫瘤組織的反應(yīng)存在明顯的多樣性，但尚不清楚是什么原因?qū)е铝四[瘤對放療的不敏感。?TP53是惡性腫瘤中最常見的基因異常。TP53基因本身是一種抑癌基因，其野生型能保護機體不發(fā)生腫瘤。當發(fā)生突變后，突變型的TP53不僅抑制腫瘤的功能喪失，反而獲得了致癌活性，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。?即使在沒有基因突變的情況下，TP53蛋白也經(jīng)常發(fā)生功能失調(diào)。例如，TP53容易被E3-泛素連接酶MDM2和MDM4靶向降解，使得TP53的活性受到抑制。?又比如，腫瘤抑制因子ARF由CDKN2A/B位點編碼，能抑制MDM2-TP53的相互作用，而CDKN2A/B位點的基因缺失是TP53通路失活的常見原因。?有研究顯示，TP53通路在輻射誘導(dǎo)的DNA修復(fù)和細胞周期中起著重要作用，TP53突變在兒童的彌漫性腦橋膠質(zhì)瘤和神經(jīng)母細胞瘤中已被證實與放療不敏感相關(guān)，在成人的子宮內(nèi)膜癌和頭頸部腫瘤也與放射不敏感有關(guān)。?最近，美國的紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的Casey教授團隊在橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，分析TP53突變對患者的放療效果的影響。?該研究對109例橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤患者進行了基因測序。其中的59例橫紋肌肉瘤患者中有8例（14%）存在TP53突變，50例尤文氏肉瘤患者中有9例（18%）存在TP53突變。?共進行了286個部位的放療，其中TP53突變型的腫瘤部位有40個，TP53野生型的腫瘤部位有246個。有任何TP53通路改變的腫瘤（包括TP53突變、TP53沒突變但MDM2/4擴增和/或CDKN2A/B缺失）有78個，沒有這些改變的腫瘤有208個。?照射腫瘤進展定義為在放射治療范圍以及周圍1厘米以內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或進展。出現(xiàn)這種情況代表腫瘤對放療不敏感，放療失敗。?研究結(jié)果顯示，TP53突變與照射腫瘤進展的風險增加相關(guān)，發(fā)生風險比沒突變的患者高2.8倍。TP53通路的任何改變包括TP53突變、MDM2/4擴增或CDKN2A/B缺失的病人放療后腫瘤復(fù)發(fā)或進展也相對較多。?與TP53野生型腫瘤相比，TP53突變腫瘤在輻照區(qū)域外的遠處腫瘤進展也增加。?TP53突變患者的3年總生存率更差，只有約20%，而無突變者約70%。無論在橫紋肌肉瘤或尤文氏肉瘤都看到這種差異。?CDKN2A/B缺失的尤文氏肉瘤患者的生存率較低，但與橫紋肌肉瘤生存率無關(guān)。MDM2/4擴增與患者的生存率無關(guān)。?可見橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，TP53的突變確實導(dǎo)致腫瘤對放療的抵抗。究其原因可能是在輻射反應(yīng)中沒有細胞周期G1的阻滯以及輻射誘導(dǎo)的腫瘤細胞死亡過程受到抑制。當然，可能還存在其他機制。?因此，建議治療前對這些病人進行常規(guī)的TP53通路相關(guān)基因的檢測，對指導(dǎo)治療、估計預(yù)后有重要作用。?針對相關(guān)基因變異的治療探索已逐漸開展相關(guān)的臨床研究。
質(zhì)子放療在兒童橫紋肌肉瘤的應(yīng)用進展橫紋肌肉瘤是兒童和青少年中最常見的軟組織肉瘤，惡性度高，具有局部侵襲性和高度轉(zhuǎn)移傾向。?橫紋肌肉瘤可以發(fā)生在身體的任何部位，其中在頭頸部和泌尿生殖系統(tǒng)的發(fā)生率最高，分別占35%和25%，臨床表現(xiàn)變異性大。?目前經(jīng)過現(xiàn)代的多模式治療，局限性橫紋肌肉瘤患者的總生存率已超過70%。?橫紋肌肉瘤治療現(xiàn)況?橫紋肌肉瘤的治療具體要參考腫瘤大小和局部浸潤性、區(qū)域淋巴結(jié)受累、遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤部位、初始手術(shù)后殘留腫瘤的程度和患者的年齡等等，進行危險分層，確定治療強度。?近年來，越來越多預(yù)后因子被發(fā)現(xiàn)，包括FOXO1融合、MYOD1突變、TP53突變和MYCN擴增等等，使危險分層和治療更精細。?橫紋肌肉瘤的治療很復(fù)雜，必須有多學科參與其中。?原則上，所有橫紋肌肉瘤患者在診斷時都存在微小播散病灶的風險，因此應(yīng)盡快接受全身治療，即化療。?然而，單純化療不夠，手術(shù)和放療等局部治療是多模式治療的關(guān)鍵。事實上，在治療失敗的病人中，60%會出現(xiàn)局部進展或復(fù)發(fā)。?手術(shù)是首選的局部治療方法，但受腫瘤部位、大小、范圍等影響，手術(shù)可行性常常具有挑戰(zhàn)性，不容易實施。?例如腦膜旁腫瘤通常因其位置特殊而無法手術(shù)。即使在嘗試手術(shù)的病例中，要做到切緣干凈也非常困難。而且這些部位的手術(shù)可能會對周圍重要的器官造成嚴重的功能損傷或毀容。在這種情況下，放射治療尤為重要，是不全手術(shù)的有力補充。?又例如膀胱或前列腺的橫紋肌肉瘤，目前多采用保守手術(shù)和近距離放射治療（即后裝放療），以盡可能保留器官功能。?因此，對這些病人來說，保守手術(shù)和放療的結(jié)合，既能控制疾病，又能最大限度地減少器官功能喪失和遠期并發(fā)癥。?在這個背景下，放療技術(shù)不斷進步，促進了質(zhì)子放療的發(fā)展。?質(zhì)子放療優(yōu)勢?質(zhì)子放療最早在70多年前由物理學家RobertR.Wilson首次提出。上世紀90年代初期，美國首次將質(zhì)子放療應(yīng)用于臨床。?固有的物理和生物特性使質(zhì)子以及其他離子種類包括氦、碳和氧等等在外部放射治療中特別有效。與傳統(tǒng)的光子相比，質(zhì)子的反深度劑量曲線以及最大能量沉積后能急劇下降。與光子相比，質(zhì)子束穿過的器官功能得到更好的保護。?此外，質(zhì)子的生物學特性使得“細胞殺傷”效應(yīng)比光子更有效。相對生物有效性為1.1，比光子高10%，在劑量分布的遠端甚至更高。?主動筆形束掃描技術(shù)的應(yīng)用也增加了質(zhì)子束的能量。所采用的回旋加速器或同步加速器產(chǎn)生的質(zhì)子能量范圍可以有效到達許多腫瘤部位。?質(zhì)子放療已廣泛用于兒童腫瘤?目前兒童腫瘤總體療效較好，幸存者的遠期副作用和生活質(zhì)量已日益受到關(guān)注。?質(zhì)子放療以其獨特的物理特性使放射劑量顯著遞增，大大提高兒童腫瘤的局部控制率和總生存。對于難以通過手術(shù)進入的解剖部位的肉瘤特別有益，可以最大限度地減少對鄰近的放射敏感器官的輻射暴露。?質(zhì)子放療的近期毒性也很小，患者對治療的耐受性和依從性也較高，有利于全部治療方案的實施。?在過去十年中，世界各地的質(zhì)子放療中心顯著增多。在美國，超過50%的兒童腫瘤患者接受過質(zhì)子放療，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤（其中橫紋肌肉瘤最具代表性）、脊索瘤、軟骨肉瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、霍奇金淋巴瘤、輻射誘發(fā)的腫瘤以及與遺傳綜合征相關(guān)的惡性腫瘤等等。?雖然目前尚缺乏傳統(tǒng)放療和質(zhì)子放療對比的大規(guī)模的臨床研究資料，但在放射治療界已經(jīng)做出了巨大的努力，建立了各種聯(lián)盟和登記處，使全球數(shù)據(jù)收集成為可能。其中一個例子是小兒質(zhì)子/光子聯(lián)盟登記處（PPCR），建立和共享了主要的兒童腫瘤的光子和質(zhì)子治療的資料庫。?目前，全球包括中國的質(zhì)子治療中心的運作成本已顯著下降，質(zhì)子治療中心的數(shù)量迅速增加，選擇接受質(zhì)子放療的兒童腫瘤患者也逐漸增加。?質(zhì)子放療在橫紋肌肉瘤的應(yīng)用?近年來，質(zhì)子放療在兒童橫紋肌肉瘤的應(yīng)用備受關(guān)注。美國和歐洲目前的治療指南都包括了質(zhì)子放療，明確了質(zhì)子放療的使用規(guī)范。?為此，放療專家已做了很多探索。?大約20年前，已有研究比較了傳統(tǒng)放療和質(zhì)子放療治療眼眶和/或腦膜旁的橫紋肌肉瘤，明確了兩種技術(shù)在劑量覆蓋率和目標體積內(nèi)的均勻性相似，但質(zhì)子放療因顯著降低對鄰近器官的輻射劑量而表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，較好地保護患兒認知功能、生長發(fā)育、視覺和聽力等功能（IntJRadiatOncolBiolPhys.2005）。?另一項研究在膀胱/前列腺橫紋肌肉瘤的男性患者中對傳統(tǒng)放療和質(zhì)子放療進行比較，證明兩種放療在治療體積劑量方面是等效的，但質(zhì)子放療在減少對膀胱、睪丸、股骨頭、生長板和骨盆骨等關(guān)鍵器官的平均輻射劑量等等有顯著優(yōu)勢（IntJRadiatOncolBiolPhys.2011）。?以往報道顯示，在采用傳統(tǒng)放療治療這些部位的橫紋肌肉瘤患者中存在大量遠期并發(fā)癥，只有40%的患者保持正常的膀胱功能，有些病人存在長期性功能障礙和生殖功能障礙。質(zhì)子放療有效減少了這些風險。?還有研究對橫紋肌肉瘤患兒進行了放射劑量學比較，證實傳統(tǒng)放療和質(zhì)子放療兩者輻照體積覆蓋率相似性。但質(zhì)子放療提高了周圍健康組織的保留率，在中央和側(cè)向病變中都觀察到顯著優(yōu)勢，尤其是在后者中。此外，與串聯(lián)排列的器官（如視交叉、腦干和脊髓）相比，平行器官（如顳葉、下頜骨和骨盆骨）和對低劑量輻射敏感的器官（如下丘腦和性腺）觀察到更明顯的益處（RadiotherOncol.2014）。?◆生存率和副作用：??Ladra等人于2004年啟動了第一個關(guān)于質(zhì)子放療治療兒童橫紋肌肉瘤的前瞻性臨床研究，共有57患者入組，包括27例腦膜旁的橫紋肌肉瘤和19例眼眶的橫紋肌肉瘤。研究顯示質(zhì)子放療的局部控制率與傳統(tǒng)放療相當，3年和5年無事件生存率分別為73%和69%，3年和5年總生存率分別為81%和78%，3年和5年的局部控制率均為81%。眼眶腫瘤顯示出極好的結(jié)果，5年無事件生存率和局部控制率均為92%。結(jié)果均與以往研究相似。在治療耐受性方面，只有17%的患者出現(xiàn)3級急性毒性，包括皮炎、吞咽痛和粘膜炎，顯著低于以往IRSG-IV試驗中傳統(tǒng)放療的發(fā)生率。此外，只有3例患者出現(xiàn)3級的遠期并發(fā)癥，包括白內(nèi)障、彌漫性視力降低的視網(wǎng)膜病變和慢性中耳炎（JClinOncol.2014）?有回顧性研究分析了46例接受質(zhì)子放療的腦膜旁橫紋肌肉瘤患者，2年總生存率、無事件生存率和局部控制率分別為88.9%、76.9%和83.8%。放療耐受性好，只有4.4%的患者出現(xiàn)遠期3級并發(fā)癥，包括白內(nèi)障、干眼癥、鼻竇炎和色素過多（IntJRadiatOncolBiolPhys.2019）。?有研究認為，對于不適合手術(shù)治療的兒童頭頸部橫紋肌肉瘤患者，例如腫瘤有顱內(nèi)蔓延、頸動脈包裹和神經(jīng)周圍擴散等等，質(zhì)子放療導(dǎo)致的面部不對稱畸形比傳統(tǒng)放療減少（PediatrBloodCancer.2023）。?最近，關(guān)于兒童橫紋肌肉瘤質(zhì)子放療的規(guī)模最大的一項前瞻性研究中納入94例患者，其中有61例腫瘤長在預(yù)后不良部位，4年總生存率、無進展生存率和局部控制率分別為71%、63%和85%，與傳統(tǒng)放療效果相當。而且接受質(zhì)子放療的患者沒有放射野邊緣的復(fù)發(fā)，并沒有因為腫瘤邊緣放射劑量驟降而增加局部復(fù)發(fā)率（IntJRadiatOncolBiolPhys.2021）。?有一項研究采用質(zhì)子放療治療37例2歲以下的局限性橫紋肌肉瘤（預(yù)后不良部位的腫瘤占76%），5年局部控制率、無進展生存率和總生存率分別為83%、78%,和83%，與年齡較大的兒童效果相似。質(zhì)子放療的應(yīng)用使得幼小年齡不再是橫紋肌肉瘤的不良預(yù)后因素（RadiotherOncol.2021)。?◆這些患兒最適合質(zhì)子放療：?盡管已發(fā)表的研究仍存在例數(shù)少等局限性，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，質(zhì)子放療在橫紋肌肉瘤患者的局部治療中的有效性和安全性已得到證實。?目前普遍認為，以下這些橫紋肌肉瘤患兒最適合采用質(zhì)子放療。?【3歲以下幼兒】?這些年幼患兒的器官功能極不成熟，應(yīng)被視為質(zhì)子放療的第一批候選者，以最好地保護腫瘤周圍的器官功能。?【特殊部位腫瘤患兒】?腫瘤長在頭頸部區(qū)域尤其是腦膜旁、泌尿生殖道、盆腔和椎旁區(qū)域，這些部位的腫瘤大多數(shù)情況下手術(shù)不太可能切除干凈，而且周圍器官對輻射特別敏感。使用質(zhì)子放療可以增加腫瘤部位劑量并最大限度減少對附近器官的輻射暴露。?此外，減少對周圍組織（即粘膜）的照射，使近期毒性也減少，有利于提高患者的依從性，以順利完成全部治療。?其中膀胱、女性的生殖道、男性的前列腺等部位的腫瘤最具有挑戰(zhàn)性，以往近距離放射治療（后裝放療）是主要治療方式，但往往受限于患兒年齡而無法操作。這種情況下，質(zhì)子放療是較好的替代選擇。但目前尚無近距離放療和質(zhì)子放療的全面比較的研究。?總之，質(zhì)子放療已成為橫紋肌肉瘤患兒的絕佳治療選擇，特別是幼兒和各種特殊部位腫瘤的患者，可以利用質(zhì)子獨特的深度劑量特性來實現(xiàn)正常組織劑量的顯著減少，允許腫瘤部位劑量的增加和正常組織的最大的保護。既能改善局部控制，又能降低近期和遠期毒性，改善患者的生活質(zhì)量。