北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院

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疾?。? 胃食管反流病
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新型抑酸藥—伏諾拉生，你知多少？臨床上伏諾拉生你用對了嗎，用藥安全無小事！今天我們聊聊新型抑酸藥伏諾拉生的前世今生，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，安全有效用藥！富馬酸伏諾拉生最早于2015年在日本上市，2019年12月，富馬酸伏諾拉生片獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)，用于治療反流性食管炎（RE），商品名為@沃克，是第一款獲批進(jìn)入中國市場的鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）。伏諾拉生作用機(jī)制主要通過競爭性和可逆性地抑制H-K-ATP酶中鉀離子的活性，抑制胃酸分泌。該藥品以原形藥發(fā)揮作用，無需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化可以快速起效。體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)伏諾拉生片屬于快速釋放型制劑，并非緩釋制劑，研究證實(shí)伏諾拉生在人體內(nèi)的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(tmax)<2.0h,半衰期為5～9h。伏諾拉生在體內(nèi)主要由肝藥酶CYP3A4代謝,少部分由CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6和膽鹽磺基轉(zhuǎn)移酶(SULT2A1)代謝,代謝產(chǎn)物均沒有藥理學(xué)活性。約67%經(jīng)過腎臟排泄，31%糞便排泄。老年人及肝、腎功能減退的患者需慎重用藥。伏諾拉生與傳統(tǒng)抑酸藥PPIs有何不同：見下表臨床療效相比傳統(tǒng)PPIs需要3~5天才能達(dá)到最大抑酸效果，20mg伏諾拉生在首次給藥后4h之內(nèi)就可將胃內(nèi)pH升高至7左右。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明伏諾拉生在治療反流性食管炎和幽門螺桿菌感染等疾病中具有顯著的療效。有研究顯示：在對阿莫西林過敏的患者進(jìn)行幽門螺桿菌根除治療時(shí)，伏諾拉生聯(lián)合甲硝唑和克拉霉素或西他沙星三聯(lián)治療中也均顯示出良好的療效。安全性與不良反應(yīng)數(shù)據(jù)表明：伏諾拉生不良事件的種類和發(fā)生率與PPIs類抑酸藥相當(dāng)。常見的不良反應(yīng)有：1）消化道癥狀(腹瀉和便秘)，一般為輕、中度，且在停藥后消失；2）偶見藥物過敏反應(yīng)、皮疹等；3）肝臟損害等。迄今尚未報(bào)道過與伏諾拉生相關(guān)的危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。長期服用PPIs可能引起營養(yǎng)素缺乏、感染和骨質(zhì)疏松等潛在風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榉Z拉生在我國上市時(shí)間有限，需要后期觀察長期服用伏諾拉生是否也發(fā)生類似PPIs不良反應(yīng)。
門診故事 | 咳嗽、嗓子里總有東西，還吐出白色粘液，中醫(yī)藥能治嗎？“大夫，我晚上老是咳嗽還吐白色粘液，是什么原因??？”有一天，一位年輕女性前來就診，她于7-8年前切除了膽囊，后來逐步出現(xiàn)受涼時(shí)夜間反流，吐出白粘液，同時(shí)還伴有咳嗽、咽部異物感，十分影響睡眠，感覺生活都沒有勁頭了，因此前來中醫(yī)門診尋求幫助。近幾年，門診上胃食管反流病患者越來越多，盡管多數(shù)患者都有反酸燒心的典型癥狀，但有些患者癥狀以咳嗽、咽部異物感、胸痛為主要表現(xiàn)，疾病初期往返于多個(gè)科室就診，不僅浪費(fèi)了時(shí)間和金錢，還耽誤了治療。今天的這位年輕女性就是以咳嗽，吐出白粘液為主要臨床表現(xiàn)，屬于胃食管反流病中的不典型癥狀，考慮可以診斷為胃食管反流性咳嗽及咽易感癥。治療之前，我們先來了解一些疾病的基本信息。什么是胃食管反流??？它的典型和不典型癥狀都有哪些？胃食管反流病是指胃內(nèi)容物反流入食管引起的反流相關(guān)癥狀和（或）并發(fā)癥的一種疾病。引起胃食管反流病的原因較為復(fù)雜，包括吸煙、肥胖、年齡、飲酒、非甾體類抗炎藥的應(yīng)用、社會因素、心身疾病和遺傳因素等。近幾年來，由于生活壓力增大、人口老齡化逐年加劇、飲食習(xí)慣改變等原因，胃食管反流病的患病率顯著升高。胃食管反流病臨床表現(xiàn)多樣，最為典型的是燒心、反流，除此以外，上腹痛、上腹燒灼感、上腹脹及噯氣等癥狀在臨床出現(xiàn)率也很高，考慮重疊了消化系統(tǒng)疾病中常見的功能性胃腸病。有些患者可能并沒有上述的消化系統(tǒng)癥狀，而是以食管外癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，包括咽喉不適、咽喉異物感、聲嘶、咳嗽、哮喘、牙侵蝕癥等，需要仔細(xì)鑒別。本病患者的一個(gè)特點(diǎn)就是伴有咳嗽、咽喉異物感的食管外癥狀。胃食管反流性咳嗽是指胃酸及其他胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食管，引起以咳嗽為突出表現(xiàn)的臨床綜合征，是胃食管反流病的特殊類型。患者多為刺激性干咳，或見少量黏痰，部分病人伴有反酸、噯氣以及胸骨后燒灼感等典型的反流癥狀。胃食管反流病相關(guān)性咽異感癥是排除其他器質(zhì)性或非器質(zhì)性疾病引起的咽異感癥，是目前胃食管反流病食管外癥狀中最常見的一類，主要表現(xiàn)為咽部黏著感、灼熱感、干燥感、痙攣感、蟲爬感、瘙癢感、無吞咽困難的吞咽梗阻感等排除咽部疼痛的異常感覺，患者一般可同時(shí)診斷慢性咽炎。在治療方面，西醫(yī)治療本病主要有生活方式調(diào)整、藥物治療、手術(shù)治療三種。生活方式調(diào)整包括減肥、戒煙、抬高床頭、改善進(jìn)食習(xí)慣等，藥物治療目前以“拉唑”類藥物為主，包括奧美拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等，還可在此基礎(chǔ)上加用促動(dòng)力劑如莫沙必利、伊托必利，粘膜保護(hù)劑如替普瑞酮等。手術(shù)治療可供選擇的術(shù)式包括腹腔鏡下胃底折疊術(shù)、磁環(huán)括約肌增強(qiáng)術(shù)、胃旁路手術(shù)、內(nèi)鏡下抗反流手術(shù)等，其中內(nèi)鏡下抗反流手術(shù)適合質(zhì)子泵抑制劑有效者，無效者考慮內(nèi)鏡手術(shù)需謹(jǐn)慎。中醫(yī)是如何認(rèn)識胃食管反流病的？胃食管反流病是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，中醫(yī)無相應(yīng)的病名，結(jié)合其脾胃虛弱的發(fā)病基礎(chǔ)，反酸、燒心的主要癥狀，以熱證居多的病性，以“食管癉”作為中醫(yī)病名，可反映本病的病位、病因病機(jī)與主癥。我國古代第一部詞典《爾雅》記載：“癉，勞也。”《說文解字》又云：“癉，癆病也?！睂ⅰ鞍D”理解為過勞。而王冰則將“癉”解釋為熱證，注解道：“癉，謂熱也。”西苑醫(yī)院脾胃病科結(jié)合胃食管反流病脾胃虛弱的發(fā)病基礎(chǔ)，胃失和降、胃氣上逆的基本病機(jī)，以已故董建華院士的“通降論”為綱，以“臟腑、虛實(shí)、氣血、寒熱”的新八綱為法，形成了獨(dú)特的辨治思路：在臟腑上，本病大致可分為在肝、在脾、在胃；在虛實(shí)上，認(rèn)為胃病多實(shí)、脾病多虛，且臨床脾胃病常見虛實(shí)轉(zhuǎn)化、虛實(shí)夾雜等復(fù)雜情況；在氣血上，認(rèn)為應(yīng)氣血同治，調(diào)氣活血兼顧；在寒熱上，分為單純寒證、單純熱證和寒熱錯(cuò)雜證，并且由于患者體質(zhì)的復(fù)雜性，臨床上以寒熱錯(cuò)雜為多。治療重點(diǎn)一為逆，二為熱，三為郁，在個(gè)體化辨證論治的同時(shí)，分別針對胃食管反流病臨床最常見的肝胃郁熱、脾虛濕熱證及寒熱錯(cuò)雜證的患者，開發(fā)出通降顆粒、健脾清化顆粒、溫脾清胃顆粒三種協(xié)定處方，方便患者用藥，目前通降顆粒已經(jīng)成為西苑醫(yī)院院內(nèi)制劑并轉(zhuǎn)化，其他兩種藥物正在研究當(dāng)中。結(jié)合脾病多虛的特點(diǎn)與脾主運(yùn)化的生理功能，還應(yīng)特別重視脾虛痰濕在胃食管反流病發(fā)病過程中的重要地位。從脾主運(yùn)化的功能來看，《景岳全書》中的“腹?jié)M少食，吐涎嘔惡，吞酸噯氣，譫語多思者，病在脾臟”，就明確提出病位在于脾，同時(shí)還提到“脾胃氣虛及中年漸弱，而飲食減少，時(shí)見吞酸、吐酸者”，表明脾胃虛弱所致的氣機(jī)升降功能失調(diào)、運(yùn)化水谷能力減弱，導(dǎo)致未經(jīng)腐熟的水谷逆流而上發(fā)為此病；從脾主肌肉的特性來看，《素問·痿論》的“脾主身之肌肉”實(shí)際上建立在脾化生氣血功能的正常發(fā)揮前提上，若脾虛失司，水谷精微失于運(yùn)化，氣血生化乏源，長期必致肌肉失于濡養(yǎng)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中的“肌肉”一詞不是簡單的人體肌肉組織，更應(yīng)該廣義理解為分布于體外軀體四肢、體內(nèi)五臟六腑的所有肉質(zhì)組織，若脾虛失于健運(yùn)，氣血輸布不通，食管相關(guān)組織包括食管平滑肌、食管周邊韌帶、結(jié)締組織及食管上皮就得不到氣血的濡養(yǎng)，抗反流防御屏障不能正常發(fā)揮作用而發(fā)病?；诖?，臨床治療時(shí)經(jīng)常在調(diào)和肝脾的基礎(chǔ)上，合用化濕健脾法進(jìn)行治療，方用參苓白術(shù)散、香砂六君子湯、五苓散等，配合浙貝母、海螵蛸等制酸藥，往往能起到不錯(cuò)的效果。那么對于這位患者，應(yīng)該如何考慮治療呢？這是一位27歲的年輕女性患者，經(jīng)過仔細(xì)問診，還有容易便秘腹瀉交替、大便有時(shí)不成形的特點(diǎn)，觀其舌脈，舌胖嫩，尖略紅，脈沉細(xì)，結(jié)合其受涼時(shí)容易夜間反流、吐出白粘液，伴有咳嗽、咽部異物感，辨為肝脾不和、脾虛寒濕證?！端貑枴へ收摗分芯吞岬竭^，脾的功能為“為胃行其津液”，并在《素問·經(jīng)脈別論》對脾主運(yùn)化進(jìn)行了詳細(xì)論述，提出“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”，強(qiáng)調(diào)了脾轉(zhuǎn)輸精氣的生理特性。脾虛不足以為胃運(yùn)化水谷精微并轉(zhuǎn)輸至全身，加之肝氣橫逆犯胃，導(dǎo)致胃之津液逆亂上行，故可見夜間反流伴白粘液。結(jié)合舌脈，選用四逆散+半夏厚樸湯進(jìn)行加減。四逆散出自東漢張仲景《傷寒論》，其中的第318條提出“少陰病，四逆，其人或咳，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之”，由甘草、枳實(shí)、柴胡、芍藥組成。作為透邪解郁、疏肝理脾的代表方，主治手足不溫或身微熱，或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重，脈弦的陽郁厥逆證及脅肋脹悶、脘腹脹痛、脈弦的肝郁脾滯證。以舒暢氣機(jī)為主，肝脾氣血同調(diào)，疏柔共用，升降并施，現(xiàn)已成為疏肝理脾的基礎(chǔ)方。半夏厚樸湯出自東漢張仲景《金匱要略》，由半夏、厚樸、茯苓、生姜、紫蘇葉組成，具有行氣解郁、降逆化痰的作用。原文記載：“婦人咽中如有炙臠，半夏厚樸湯主之”，本例患者的咽部異物感就是它的典型適應(yīng)癥之一。對半夏厚樸湯的應(yīng)用當(dāng)然不僅止于此，方中半夏辛溫，擅化痰散結(jié)、降逆和胃，厚樸苦辛溫，長于行氣開郁，下氣除滿，兩者痰氣并治，共為君藥；茯苓滲濕健脾，以增強(qiáng)半夏化痰之力，蘇葉辛溫，理肺疏肝，協(xié)厚樸開郁散結(jié)，同為臣藥；生姜辛溫，宣散水氣，降逆止嘔，助半夏化痰散結(jié)、和胃止嘔，解半夏之毒，用為佐藥。諸藥相合，辛可行氣散結(jié)，苦能燥濕降逆，共成行氣散結(jié)，降逆化痰之功，是胃食管反流病性咳嗽及胃食管反流病相關(guān)性咽異感癥的常用方。14天后患者前來復(fù)診，訴近2周反流僅有2次，且程度減輕，但仍有咽部不適感，大便基本同前，有時(shí)不成形。舌胖嫩，苔薄膩潤，脈沉細(xì)。此次癥狀較前次相比反流情況改善明顯，但觀其舌脈，寒濕之象不減，故加用細(xì)辛、干姜，增強(qiáng)全方溫陽化飲之效。1月后患者訴已無影響睡眠的夜間反流情況，但仍有咳嗽、咽部異物感，遂在原方基礎(chǔ)上加用蟬蛻、百部增強(qiáng)全方利咽止咳化痰之效，14天后復(fù)診咳嗽消失。諸癥改善而收全功。結(jié)語：胃食管反流病在以反酸、燒心為主要癥狀的同時(shí)，兼有許多不典型癥狀和食管外癥狀，在臨床極易與其他疾病混淆而耽誤治療。中醫(yī)在治療時(shí)除了常見的從肝、胃論治外，健脾化濕往往不可忽視。此外，在治療時(shí)基于整體觀及辨證論治法則，將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為的幾種不同疾病概括到一個(gè)中醫(yī)證型進(jìn)行論治，緊抓主要矛盾，不忽視次要矛盾，對于患者癥狀的全面緩解能起到較大的作用。參考文獻(xiàn)：1、汪忠鎬,?吳繼敏,?胡志偉,?等.?中國胃食管反流病多學(xué)科診療共識[J].?中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版),2019,11(09):30-56.?2、張北華,?周秉舵,?唐旭東.?胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識（2023）[J].?中醫(yī)雜志,2023,64(18):1935-1944.3、中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會.2020年中國胃食管反流病專家共識[J].?中華消化雜志,2020,40(10):649-663