陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 男性不育
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基因檢測解鎖男性不育病因的金鑰匙目前，中國不孕不育患者已超4000萬，成為一個不容忽視的問題，這一問題可占育齡夫婦的15%。其中，男性因素約占50%，大多數(shù)患者無法獲得明確的病因診斷。在這些患者之中，約有30%的患者由遺傳學因素導致。如果這部分患者沒有通過遺傳學檢查明確診斷，可能會繼續(xù)嘗試性用藥或手術治療，從而延誤病情、浪費醫(yī)療費用。精子生成相關的基因缺失、突變或表達異常，都可能導致精子生成障礙，形成少精子癥、弱精子癥或無精子癥，最終導致男性不育。精子的發(fā)生是一個受到精細調節(jié)的眾多基因共同參與的復雜而有序的過程。男性不育癥患者是否需要做基因檢測，應該做哪些基因檢測呢？一．什么是基因檢測？基因，它們是人體內那些神奇的密碼，掌控著我們的身高體重、皮膚顏色，甚至影響我們的美麗與丑陋。當這些基因發(fā)生致病的變異時，它們就像電腦程序中的bug，可能導致各種遺傳性疾病，例如：輸精管缺如、畸形精子癥、少弱精等。這些疾病就像人生的絆腳石，阻礙著我們追求當爸爸步伐。而當這些基因發(fā)生變化影響到生育功能時，就像種子無法在貧瘠的土地中生長一樣，會導致不孕不育?；驒z測就像使用翻譯軟件的翻譯官，它能幫助我們識別出基因中的變異，為醫(yī)生提供治療疾病的線索和參考。通過基因檢測，我們可以更好地了解自己的身體，預防和治療一些遺傳性疾病，從而讓我們的生活更加健康、美好?；驒z測就像為我們打開了一扇通向未來的門，讓我們能夠更好地掌控自己的生命。二．什么是“生育基因檢測”？打個比方，把人體發(fā)育比喻成“蓋樓房”，基因則是一本藍圖，而蛋白質、糖、微量元素等等則是磚瓦、水泥、鋼筋?；虺霈F(xiàn)變異，是藍圖出現(xiàn)錯誤，屬于“先天”問題。而“施工過程”出現(xiàn)的問題則屬于后天問題。不孕不育可以是“藍圖”問題，也可以是“施工”問題。例如，遺傳物質產生改變，屬于先天問題；而抽煙、喝酒、接觸污染等環(huán)境問題屬于后天問題。對于后天問題，相對來說容易改善；而對于先天問題，目前較難改善，大多只能通過輔助生殖技術完成生育。不孕不育已證明和特定的基因有關系，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過100個基因和男性不育相關?；驒z測可以檢查與生育功能有關的基因是否發(fā)生了“突變”。三．男性不育為什么要做基因檢測呢？從本質上講，基因變異導致的不孕不育也是一種遺傳病，致使患者生育功能受損，不能自然生育后代。近些年，隨著醫(yī)學診斷技術的發(fā)展，科學家對這些基因變異的理解越來越深入，發(fā)現(xiàn)遺傳變異是造成不孕不育非常重要的病因之一。據(jù)統(tǒng)計，男性不育中遺傳因素占比高達30-35%。通過基因檢測能夠明確是否存在已知致病基因變異，其中部分已知致病基因變異已有較好的臨床預后手段，這對于后續(xù)的治療尤為重要。四．測了有什么用？1、明確發(fā)病原因，減少嘗試性治療：很多患者經(jīng)過1年、2年，甚至長達10多年的治療，還是不能生育。非常希望搞清楚導致自身不育的原因到底是什么。通過基因檢測，明確是否是遺傳的原因，從而選擇合適的治療方案，減少嘗試性治療和過度治療。2、評估藥物治療是否有效果：如：畸形精子在、弱精子癥患者，通過基因檢測，評估是否是基因突變造成的，如果是，臨床再評估是否繼續(xù)藥物治療及后續(xù)輔助生殖方案。3、顯微手術取精前，預判是否能夠取到精子：《男性生殖相關基因檢測專家共識》指出，推薦對NOA（非梗阻性無精子癥）患者在手術取精前，使用NGS（高通量測序技術）對無精子癥相關致病基因進行檢測。如：Tex11基因變異導致的無精子癥，臨床上通過手術獲得精子的成功率較低，及時告知患者風險，減少患者的手術傷害及經(jīng)濟損失。4、遺傳阻斷，指導優(yōu)生優(yōu)育：部分遺傳原因致病的不育患者，有可能將致病基因傳遞給下一代，導致下一代不育，甚至有罹患其他的疾病風險，這類患者需重視遺傳咨詢。如：CFTR基因變異導致的輸精管缺如患者，若配偶同樣攜帶CFTR致病變異，后代有不育的風險，甚至有囊性纖維化的風險，嚴重的會影響生命。5、輔助判斷輔助生殖技術治療預后如：基因突變也會導致精子的畸形，有頭部畸形、尾部畸形等，相關文獻報道，不同基因導致的畸形精子癥，輔助生殖技術治療預后不一樣。如：DNAH1基因突變導致的畸形精子癥患者，治療預后結局良好；DNAH17基因突變的患者治療預后結局不好。6、風險提示，其他身體健康疾病管理：男性不育相關基因，除了導致不育之外，還有可能伴有其他的系統(tǒng)異常，明確診斷是否基因突變導致的，有利于自身健康管理。如PKD1基因變異，除導致男性少精子癥、無精子癥之外，還與多囊腎發(fā)生相關。五．對于男性因素不育的男性，建議進行哪些基因檢查？對于無精子癥、嚴重少精子癥或者特殊精液狀態(tài)的患者，我們通常會要求患者進行詳細的基因檢測分析?；颊呗牭健盎驒z測”四個字之后的第一反應就是——陳醫(yī)生，這個染色體我們做過的！染色體三個字，基因檢測四個字，為什么非要混為一談??！我們一直會告誡患者及其家屬，請不要用你對疾病的認知，來衡量醫(yī)生對疾病的專業(yè)度！還有患者會說，基因檢測，不就是做過“Y染色體微缺失”嘛，我們都做過的！遺傳學評估里面，包括了：染色體核型分析、Y染色體微缺失等常規(guī)檢查以及基因突變檢測等特殊檢查。01核型（也稱為染色體分析）該測試檢查染色體的數(shù)量和``設置''，并可以檢測一個人是否缺失或擁有整個染色體的額外副本，或很大一部分遺傳密碼。02Y染色體微缺失測試Y染色體長臂上存在控制精子發(fā)生的基因，稱為無精子因子(azoospermiafactor，AZF)；1996年Vogot等將AZF分為AZFa、AZFb、AZFc3個區(qū)域，1999年Kent等認為在AZFb區(qū)與c區(qū)之間還存在AZFd區(qū)。AZF的缺失或突變可能導致精子發(fā)生障礙，引起少精子癥或無精子癥。Y染色體微缺失目前主要是指AZF缺失，研究認為，在無精子癥和少精子癥的患者中，AZF缺失者約占3%～29%，發(fā)生率僅次于Klinefelter綜合征，是居于第2位的遺傳因素。目前，Y染色體微缺失的常用檢測方法包括實時熒光定量PCR法、多重PCR-電泳法等。03基因突變檢測目前已知CFTR基因突變可引起囊性纖維化(CF；OMIM219700)和先天性雙側輸精管缺如(CBAVD；OMIM277180)。此外研究還發(fā)現(xiàn)它與慢性胰腺炎、睪丸生精功能障礙、精子受精功能障礙、女性生殖能力等多種疾病相關，甚至與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關。已有研究發(fā)現(xiàn)存在CFTR基因突變的CBAVD患者ART時有更高的流產、死胎風險。因此，有必要針對上述患者進行特定基因突變篩查和遺傳咨詢，指導臨床治療。基因測試的結果可以幫助您的生育專家了解在睪丸中找到精子的可能性?；蚣膊？频尼t(yī)療保健提供者還可以向人們提供他們的基因檢測結果，并建議他們是否可能將遺傳異常傳給未來的孩子。六．測哪些基因？對哪些基因進行檢測，需要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)來判斷。臨床表現(xiàn)可大致分為性發(fā)育異常（如睪丸體積偏小、男性化不足等）、無精子癥、少/弱/畸形精子癥三類，每一類中均可進一步細分。需要根據(jù)不同的表型類別，初步判斷臨床表現(xiàn)和哪些基因相關，從而選擇這些基因進行測序。1.生精障礙65型根據(jù)ACMG指南,DNHD1:NM_144666.3:c.522_525delGCAG(p.Arg174Serfs3)為致病ACMG證據(jù)：PM2_Supporting,PVS1,PM3PM2_Supporting:gnomAD數(shù)據(jù)庫中正常對照人群中未發(fā)現(xiàn)的變異（或隱性遺傳病中極低頻位點）。PVS1:當一個疾病的致病機制為功能喪失（LOF）時，檢出變異為無功能變異（無義突變、移碼突變、經(jīng)典±1或2的剪接突變、起始密碼子變異、單個或多個外顯子缺失）。PM3:在隱性遺傳病中，在反式位置上檢測到致病或疑似致病變異。?DNHD1基因與生精障礙65型（OMIM:619712）疾病相關，為常染色體隱性遺傳（AR），理論上1對常染色體上的等位基因發(fā)生致病變異可導致疾病的發(fā)生。?本次檢測出DNHD1基因的變異，變異位點為c.522_525delGCAG(p.Arg174Serfs3)，為移碼變異。該變異最高人群頻率0.000032。該變異在ClinVar數(shù)據(jù)庫收錄為致病變異，星級1星。據(jù)文獻報道，該變異在1例弱精癥患者中檢出復合雜合攜帶。依據(jù)ACMG標準，判定該變異的致病性為致病。具體情況請結合臨床相關資料綜合判斷。(PMID:34932939)生精障礙65型(Spermatogenicfailure65)：生精障礙65型是由無精子癥引起的男性不育癥。進行性精子活力嚴重降低或缺失，患者表現(xiàn)出鞭毛的多種形態(tài)學異常，包括盤繞、口徑不規(guī)則、短而無鞭毛、鞭毛中段的異常。臨床表現(xiàn)：常染色體隱性遺傳，男性不育，精子濃度降低，進行性運動減少或缺乏，鞭毛的多種形態(tài)異常，卷曲鞭毛，不規(guī)則口徑鞭毛，短鞭毛，無鞭毛，畸形中段腫脹2.精子形成障礙39型精子形成障礙39型(Spermatogenicfailure39)：精子形成障礙39型是由于鞭毛（MMAF）的多種形態(tài)學異常而導致不育。臨床表現(xiàn)：常染色體隱性遺傳，少精癥，男性不育，精子活力降低，精子鞭毛缺失，精子鞭毛短，精子鞭毛卷曲，錐形精子頭。3.腦白質營養(yǎng)不良和獲得性小頭畸形伴或不伴張力失調腦白質營養(yǎng)不良和獲得性小頭畸形伴或不伴張力失調(Leukodystrophyandacquiredmicrocephalywithorwithoutdystonia)：腦白質營養(yǎng)不良和獲得性小頭畸形伴或不伴張力失調是一種常染色體隱性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征為極重度精神發(fā)育遲緩、肌張力失調、出生后的小頭畸形和與腦白質營養(yǎng)不良一致的白質異常。臨床表現(xiàn)：常染色體隱性遺傳，小頭畸形，眼球震顫，癲癇發(fā)作，全面發(fā)育遲緩，全身性肌張力減低，肌張力障礙，腦白質營養(yǎng)不良，嬰兒期發(fā)病，出生后小頭畸形，彌漫性腦白質異常，重度智力殘疾，嚴重的全腦發(fā)育遲緩4.精子形成障礙66型精子形成障礙66型(Spermatogenicfailure66)：精子形成障礙66型的特征是男性不育，因為所有精子都是圓頭的（球形精子）且頂體缺失。臨床表現(xiàn)：常染色體隱性遺傳，男性不育，青年發(fā)病，圓頭精子癥。5.Werner綜合征Werner綜合征(Wernersyndrome)：Werner綜合征，又稱成人早衰癥，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。平均發(fā)病時間是24歲，最早發(fā)病為6歲，死亡年齡中位數(shù)為47-48歲，平均死亡年齡54歲。主要的幾個臨床癥狀:毛發(fā)脫落、白內障、萎縮或緊繃的皮膚、須發(fā)早白、軟組織鈣化、銳利的面部特征、聲音異常高亢、身材矮小、生育能力低下。目前無治愈方法，主要是針對并發(fā)癥做治療。最近有證據(jù)表明，SB203580可能對治療有所幫助。在美國發(fā)病約為1:200,000，在日本較高，為1:40,000-1:20,000。臨床表現(xiàn)：常染色體隱性遺傳，性腺功能減退癥，凸鼻嵴，白內障，視網(wǎng)膜變性，糖尿病，骨質疏松，毛發(fā)異常，骨肉瘤，腦膜瘤，身材矮小，早發(fā)性動脈粥樣硬化，早衰面容，皮下鈣化，硬皮病。6.原發(fā)性纖毛運動障礙37型和精子生成障礙18型原發(fā)性纖毛運動障礙是由纖毛結構缺陷導致的一種疾病，屬常染色體隱性遺傳病?？蓪е禄颊呗灾夤苎?、支氣管擴張、哮喘、慢性鼻炎、鼻竇炎、慢性中耳炎等。女性患者輸卵管纖毛結構異常表現(xiàn)為生育力下降。男性精子尾部的鞭毛是一種特殊的纖毛，當其結構異常時，精子運動功能障礙，造成男性不育。部分患者由于胚胎期纖毛結構異常，缺乏正常的纖毛擺動，可出現(xiàn)左右身體不對稱和內臟轉位，形成kartagener綜合征。DNAH1基因變異引起的SPGF被稱為18型SPGF。男性患者的精子鞭毛通常發(fā)生形態(tài)學異常，可能出現(xiàn)精子尾部缺失、過短、彎曲盤繞或寬度不均勻，導致精子運動能力完全喪失或大幅下降，臨床上表現(xiàn)為少弱畸形精子癥，造成男性不育。DNAH1基因變異是MMAF最常見的遺傳因素，可解釋29%~57%的患者。根據(jù)相關文獻報道，DNAH1基因突變的患者通過卵胞漿內單精子顯微注射技術（Intracytoplasmicsperminjection,ICSI）輔助生殖預后良好。