神經(jīng)內(nèi)科

各位病友、朋友大家好，非常感謝大家的信任，我會盡我最大的努力為各位服務。我在南昌大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科工作，致力于神經(jīng)肌肉病、神經(jīng)遺傳、線粒體病、重癥肌無力、肌炎、周圍神經(jīng)病、運動神經(jīng)元病、脊髓小腦共濟失調(diào)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等各類神經(jīng)系統(tǒng)疑難罕見病的診療工作。從醫(yī)數(shù)十年來，先后在北大醫(yī)院、北京大學人民醫(yī)院、南昌大學第一附屬醫(yī)院學習工作。目前擔任南昌大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科科主任的職務。近年來，在院領導的大力支持下，南昌大學第一附屬醫(yī)院成為首批中國罕見病聯(lián)盟成員單位，并由國家衛(wèi)生健康委員會頒發(fā)“全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)省級牽頭醫(yī)院”掛牌。同年底神經(jīng)內(nèi)科牽頭成立“江西省罕見病聯(lián)盟”，每周至全省各縣市級醫(yī)院進行巡回授課。同時開設神經(jīng)內(nèi)科“遺傳咨詢·罕見病門診”。從現(xiàn)在開始我會在好大夫平臺回復大家的簡單問題，如若因為工作原因回復不夠及時還望海涵，如果癥狀嚴重時請及時就醫(yī)。我出門診時間如下：周一上午在東湖院區(qū)門診，出診地點：南昌大學第一附屬醫(yī)院（東湖院區(qū)）急診創(chuàng)傷大樓3樓神經(jīng)內(nèi)科門診。周二上午在象湖院區(qū)門診，出診地點：南昌大學第一附屬醫(yī)院（象湖院區(qū)）門診大樓一樓C1區(qū)神經(jīng)內(nèi)科門診。如有需要的可以提前預約掛號，門診預約請關注“南昌大學第一附屬醫(yī)院”微信公眾號。如未掛到號，可以在出診時間來我門診找我加號。在此祝各位病友早日診斷，早日康復。

2011年剛剛博士畢業(yè)回到南昌上班，有一天科室老主任告訴我病房有一個奇怪的病人，每次這個患者莫名其妙地就昏迷了，除了腦白質有一點病變，什么都查不出，過上幾天患者慢慢就好了。這個患者反反復復發(fā)生過好幾次，科里曾經(jīng)大查房，但是也沒有個結論。我仔細的看了這例患者的資料，最后也是一頭霧水，但是這個病例一直留在我的心頭。2016年10月份在導師的學習群里，程絲博士轉發(fā)了1篇10月份剛剛在線發(fā)表在《Brain》上的文章“Clinicopathological features of adult-onset neuronal intranuclear inclusion disease（NIID）”。文章的內(nèi)容很精彩，但最精彩的是文章配的病理圖。太精美了，日本人做的病理圖的確很認真。但是，當時只留心圖片的精美，但是沒有細讀文章，沒有意識到NIID患者可以出現(xiàn)反復可逆的腦病或者意識障礙發(fā)作。2017年10月江西省神經(jīng)病學會交流群內(nèi)也在傳播NIID的帖子，我突然想起了2011年遇到的那例患者，以及2017年早些時候遇到的另一例患者，隨即在群里喊了一聲“我們醫(yī)院今年已經(jīng)診斷2例了”，引來嘩聲一片，到那時才感知，原來大家對這個病如此有熱情。于是靜下心查查文獻，國內(nèi)竟然還沒有病理確診的NIID，頓時感覺對待前面兩例臨床疑診的NIID太隨性了，沒有深入進行病理檢查，畢竟以我自己的實驗室平臺做個皮膚活檢是分分鐘鐘的事情。從2017年10月開始，我利用自己的病理平臺先后診斷了近20例NIID的患者。起步時更專注于NIID的臨床和病理改變，而且在2018年10月總結了9例NIID患者的臨床和病理特點，書寫成英文文章進行投稿。由于各方面的原因，先后投送了兩個雜志都被拒稿了。時間來到了2019年2月，在同行的建議下，剛過完年就投送到國內(nèi)某核心英文期刊，希望我們中國人這方面的研究發(fā)在中國人自己的英文雜志上。然而，事與愿違，投稿以后石沉大海，我整整等了3個月零21天，直到2019年5月30日編輯部才給我發(fā)來郵件告訴我“Although the disease is rare, but nine cases is small, the scientific significance is limit.”，然后就直接拒稿了。最令人費解的是這個時候國內(nèi)尚沒有真正意義上的NIID病例隊列報道。痛定思痛，我投送了《Clinical Neuropathology》，這一次幸運之神向我招手，2019年6月3日編輯部通知我，文章被接受了，不需要我做任何修改。我在NIID文章上經(jīng)歷的就像NIID患者病情演變本身一樣，非常具有戲劇性。隨著研究的深入，2018年1月我第一次遇到了NIID的家系患者，隨后北京大學第一醫(yī)院的王朝霞教授也遇到了類似的家系患者，再然后我們遇到了好多個NIID的家系患者。于是在王教授的主導下，2018年10月我和王教授開始了NIID的基因搜尋的研究。然而就在我們用三代測序技術對NIID患者進行全基因組測序的時候，2019年1月9日日本研究NIID的大牛Sone教授在bioRxiv上發(fā)表《Long-read sequencing identifies GGC repeat expansion in human-specific NOTCH2NLC associated with neuronal intranuclear inclusion disease》，他們發(fā)現(xiàn)NOTCH2NLC基因5’端的GGC異常重復是NIID的致病原因。其實，那時我們的三代測序結果已經(jīng)下機了，我們的結果證實了Sone研究的結論?？上Ь褪遣盍四敲匆稽c點，但是我們?nèi)匀煌伦隽艘恍┕ぷ?，?019年5月6日向《Journal of Medical Genetics》投送了NIID基因診斷的文章。2019年4月23日湖南湘雅唐北沙教授團隊向《The American Journal of Human Genetics》投送了《Expansion of human-specific GGC repeat in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease-related Disorders》，2019年6月6日文章就被在線發(fā)表，非常的迅速，非常的令人措手不及。此時，我們投送《Journal of Medical Genetics》的文章剛剛審完正在with editor。唐教授團隊的文章做的非常好，提供了25個NIID患者，同時發(fā)現(xiàn)在個別AD和PD患者中也存在GGC的異常擴增。做學術研究就像比賽，特別是在一些熱點問題上都是你追我趕，所以學術研究沒有最快只有更快。NIID基因的發(fā)現(xiàn)歷程讓我有很深的感觸，在恭喜Sone教授和唐北沙教授團隊的同時，我也希望我們的文章能夠盡快順利發(fā)表，畢竟都是處于同一個起跑線的研究。同時，我也對國內(nèi)某雜志的專業(yè)性和嚴謹性表示深深地懷疑，如此莫名其妙地延誤，仍然讓我心有余悸。最后，向國內(nèi)的NIID患者表示最崇敬的感謝，正是因為你們的無私付出，才有我們學術的推進，最終可能讓更多的NIID患者受益。

1.引言小王是一名軟件工程師，大學畢業(yè)后在一家著名的公司上班，薪資不錯，但經(jīng)常伏案工作夜以繼日。當初為什么選擇“程序猿”這個專業(yè)，小王有不得已的苦衷，原來他自小就運動能力差，體育重來沒有及格過，更別說搬弄重的物品，或者跑步上樓等體力活。所以，在報考志愿時，選擇了一個只要腦力，不要力氣的專業(yè)?，F(xiàn)在隨著經(jīng)濟能力的改善，小王非常想知道自己無力的原因?；ヂ?lián)網(wǎng)是他的強項，所以他直接就找到了我的門診。看到小王的第一感覺：就是“瘦”，均勻性的全身肌肉欠飽滿；第二個發(fā)現(xiàn)：四肢近端肌力受累較重；第三個發(fā)現(xiàn)：手指和腕關節(jié)過伸，比舞蹈演員還要有柔性；第四個發(fā)現(xiàn)：肘關節(jié)不能完全伸直。有經(jīng)驗的神經(jīng)科醫(yī)生看到這里，心里大概就能想到“Bethlem肌病”的診斷了。2. Bethlem myopathy的歷史1930年Ullrich描述了一種先天性肌硬化癥，表現(xiàn)為肌無力和嬰兒期發(fā)病的多發(fā)關節(jié)攣縮[1]。1976年Bethlem報道了3個常染色體顯性遺傳的家系病例，主要表現(xiàn)為先天性肌病伴關節(jié)攣縮[2]。1996年Speer發(fā)現(xiàn)2q37位點和Bethlem肌病相關[3]。1996年Jbsis發(fā)現(xiàn)collagen VI突變導致Bethlem肌病[4]。2001年Vanegas發(fā)現(xiàn)Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良是collagen VI隱性突變導致[5]。2014年Bnnemann課題組發(fā)現(xiàn)collagen XII突變也可以導致Bethlem肌病和Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良[6]。國內(nèi)關于Bethlem和Ullrich先天型肌營養(yǎng)不良的研究主要集中在北大醫(yī)院的神經(jīng)科袁云團隊和兒科熊輝團隊[7,8]。3.Bethlem myopathy的臨床Bethlem肌病和Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良是由一組肌細胞外膠原蛋白突變導致的肌肉病，目前已知VI型膠原（共有三個基因Col6A1、Col6A2、Col6A3）和Col12A1基因，但部分患者既無VI型膠原，也無XII型膠原基因突變，提示存在更多的其他致病基因。VI型膠原突變導致Bethlem肌病1型和Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良1型，而Col12A1基因突變導致Bethlem肌病2型和Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良2型。VI型膠原和XII型膠原連接肌膜和間質組織，對維持肌細胞的營養(yǎng)環(huán)境起到重要作用（土壤學說）。Bethlem肌病通常為常染色體顯性的雜合突變，而Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良通常為常染色體隱性的復合突變，文獻報道個別患者為Col6A1和Col6A2雙基因突變。位于Gly-Xaa-Yaa重復序列的Gly是熱點突變區(qū)域，Bethlem肌病的突變通常為點突變或者剪切突變，導致VI型膠原下降，而Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良通常為截短突變或者剪切突變，導致VI型膠原缺失。文獻也有顯性遺傳的單個雜合突變導致Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良，但是否存在未能探測到的第二個突變點尚不能下定論。Bethlem肌病臨床較輕，10-20歲出現(xiàn)肌無力癥狀，仔細詢問病史部分患者出現(xiàn)胎動減少、軟嬰兒、運動里程碑延遲、斜頸，但也有部分患者成年期自訴無肌無力癥狀。兒童期出現(xiàn)關節(jié)的攣縮，關節(jié)攣縮呈波動性，可復發(fā)緩解，最終出現(xiàn)屈曲攣縮，主要為掌指關節(jié)、腕關節(jié)、肘關節(jié)、踝關節(jié)的攣縮，其中以中指關節(jié)的屈曲攣縮和其他指關節(jié)的過度柔性并存最具特征性。肌無力和肌萎縮主要累及近端肢體，伸肌較屈肌受累重。大部分患者50歲以后仍能輔助行走，膈肌受累的呼吸功能下降較常見，但幾乎沒有心臟受累的表現(xiàn)。濾泡狀過度角化、雪茄樣傷疤、疙瘩形成等皮膚改變也可以見于Bethlem肌病。Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良臨床較重，出生就有臨床癥狀，進展較快，10余歲就會出現(xiàn)呼吸困難。經(jīng)典表現(xiàn)肌張力低下，肢體近端和軀干無力，遠端關節(jié)過伸而柔韌性顯著增高，近端關節(jié)攣縮。此外，先天性髖關節(jié)脫位，斜頸，跟骨后突，脊柱強直、側彎，多汗等表現(xiàn)也相對常見。Bethlem肌病和Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良其實是一個肌肉組織膠原蛋白病的譜系病。通常而言Bethlem肌病臨床較輕，而Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良臨床較重，但也有重型Bethlem肌病的報道，也有相對良性的Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良的報道，極少Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良呈常染色體顯性遺傳突變。研究顯示VI型膠原障礙導致線粒體PT膜孔障礙，進而導致肌纖維凋亡。因而有研究者給予環(huán)孢素A劑量為5 mg/kg/d，分兩次使用，治療一個月，患者肌肉細胞的線粒體功能顯著改善，肌力增加。肌肉活檢顯示肌絲表達上調(diào)，凋亡細胞減少。盡管為開放小樣本研究，但提示環(huán)孢素A為代表的線粒體調(diào)節(jié)劑可能對Bethlem肌病和Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良治療有一定作用。Bethlem肌病和Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良的病理改變主要表現(xiàn)為肌纖維的肥大萎縮和間質增生，免疫組化如發(fā)現(xiàn)VI型膠原的缺失診斷價值較大，但很多患者僅部分缺失，需要結合IV型膠原免疫雙標綜合判斷，特別是多數(shù)Bethlem肌病VI型膠原的染色僅輕度減低。此外，肌纖維線粒體損害較為常見，伴隨凋亡的核改變。4.后記第一次遇到3-4個基因導致一種肌病，而且傻傻的分不清的情況。我化了很多時間閱讀文獻，在平時診療中也花了很多心思，想通過臨床病理找出Col6A1、Col6A2、Col6A、Col12A1基因導致的臨床型-基因型之間的關系，但至少目前我是失敗的，似乎他們導致的臨床相互交叉，彼此之間沒有特征性，前面也有提到甚至個別Ullrich患者為Col6A1和Col6A2雙基因突變。目前只知道COL6A1基因除了導致Bethlem和Ullrich外，和脊柱后黃韌帶鈣化相關。COL6A3基因除了導致Bethlem和Ullrich外，還可以導致隱性遺傳的Dystonia27型。哪位高人如果能講講Col6A1、Col6A2、Col6A、Col12A1這四個葫蘆娃之間的臨床差異，請不吝賜教！說到Bethlem肌病和Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良，就不得不說到曾被我忽悠的丹華師妹。當年熊輝教授想做Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良的基因診斷，100多個外顯子呀（那是還沒有二代測序），找到我，希望我能幫忙做，但我非常殘酷地推給了丹華小師妹，那段時間她天天在實驗室PCR，讓我現(xiàn)在心里都不好意思，心里何有愧疚感呀[touxiao]。當然，也因為我們腳踏實地的工作，北大醫(yī)院在Bethlem肌病和Ullrich先天性肌營養(yǎng)不良這兩個病的研究方面，也走在了國內(nèi)的前列。5.參考文獻1.Ullrich O. Kongenitale atonisch-sklerotische Muskeldystrophie, ein weiterer Typus der heredodegeneration Erkrankungen des neuromuskularen Systems. Z. Ges. Neurol. Psychiat. 1930;126: 171-201.2.Bethlem J, Wijngaarden GK. Benign myopathy, with autosomal dominant inheritance. A report on three pedigrees. Brain. 1976;99:91-100.3.Speer MC, Tandan R, Rao PN, et al. Evidence for locus heterogeneity in the Bethlem myopathy and linkage to 2q37. Hum Mol Genet. 1996;5:1043-6.4.Jbsis GJ, Keizers H, Vreijling JP, et al. Type VI collagen mutations in Bethlem myopathy, an autosomal dominant myopathy with contractures. Nat Genet. 1996;14:113-5.5.Vanegas OC, Bertini E, Zhang RZ, et al. Ullrich scleroatonic muscular dystrophy is caused by recessive mutations in collagen type VI. Proc Nat Acad Sci. 2001;98: 7516-21.6.Zou Y, Zwolanek D, Izu Y, et al. Recessive and dominant mutations in COL12A1 cause a novel EDS/myopathy overlap syndrome in humans and mice. Hum Mol Genet. 2014;23:2339-52.7.Fu J, Zheng YM, Jin SQ, e al. "Target" and "Sandwich" Signs in Thigh Muscles have High Diagnostic Values for Collagen VI-related Myopathies. Chin Med J (Engl). 2016;129:1811-6.8.Zhang YZ, Zhao DH, Yang HP, et al. Novel collagen VI mutations identified in Chinese patients with Ullrich congenital muscular dystrophy. World J Pediatr. 2014;10:126-32.