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PD-L1（針對神經內分瘤的試劑盒）檢測可以指導神經內分泌瘤的免疫治療分化好的神經內分泌瘤一直以來被歸為免疫冷腫瘤，對免疫治療不敏感，國內外的臨床試驗也證明，這類腫瘤免疫治療有效率很低，不適合應用PD1/PDL1治療，但結合北大腫瘤醫(yī)院既往臨床研究中的病例治療結果，可以通過PDL1免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)一部分適合免疫治療的病人。病例1、胰腺神經內分泌瘤，NET-G2，肝轉移，淋巴結轉移，接受奧曲肽微球、靶向治療進展；檢測PDL1免疫組化，結果80%陽性。選擇PD-1單抗單藥治療，結果腫瘤明顯退縮，獲得長時間控制。病例2、胰腺神經內分泌瘤，NET-G2，淋巴結轉移，前期接受奧曲肽微球、靶向治療進展；檢測PDL1免疫組化，結果90%強陽性。選擇PD-1單抗單藥治療，結果腫瘤明顯退縮，獲得長時間控制。兩例病例通過PD-L1檢測，實現(xiàn)了免疫治療的精準選擇，但結合后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1免疫組化所用試劑盒的選擇對結果影響巨大，目前最常用的試劑盒檢測結果，對神經內分泌瘤指導作用很小，如果要做到精準選擇，需要用特殊的試劑盒進行檢測，目前北京高博醫(yī)院常規(guī)開展該項目檢測，需要病理切片5-10張（4-6um掛膠防脫白片），掛高博醫(yī)院消化內科門診號開病理申請單。陸明醫(yī)生的科普號
神經內分泌腫瘤概述.神經內分泌腫瘤(NENs)概述1.1定義與分類神經內分泌腫瘤(NENs)是一類起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的腫瘤，具有神經內分泌分化并表達神經內分泌標志物。這些腫瘤可以發(fā)生在體內任何部位，包括肺、胃腸道、胰腺等。根據(jù)2022年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類，NENs被分為高分化神經內分泌腫瘤(NETs)和低分化神經內分泌癌(NECs)兩大類。?NETs：這些腫瘤通常根據(jù)增殖情況被分為G1、G2和G3級。G1和G2級別的NETs被認為是低級別腫瘤，而G3級別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學行為更接近于NECs。NETs可以產生多種激素，包括肽類激素和生物胺，這些激素的分泌可能導致特定的臨床綜合征。?NECs：根據(jù)定義，NECs是高級別腫瘤，可以分為小細胞神經內分泌癌(SCNEC)和大細胞神經內分泌癌(LCNEC)。這些腫瘤的預后通常較差，因為它們具有高度的侵襲性和轉移性。在NETs和NECs的區(qū)分中，Ki-67指數(shù)作為一個重要的生物標志物，用于評估腫瘤細胞的增殖活性，從而幫助進行分級和預后評估。1.2發(fā)病率與流行病學近40年來，全球各地區(qū)的NENs發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。在美國，1973年NENs的標化發(fā)病率為1.09/10萬，而到了2012年這一數(shù)字升至6.98/10萬，2020年歐洲NENs學會公布的美國2016年NENs的發(fā)病率已升至8.4/10萬。在中國，基于癌癥監(jiān)測點數(shù)據(jù)，NENs的發(fā)病率已達到每10萬人4.1例，5年生存率穩(wěn)定在50%左右。NENs的發(fā)病率在不同地區(qū)存在顯著差異。歐美國家的NENs發(fā)病率整體相對偏高，而亞洲各國發(fā)病率較低。例如，美國2016年NENs的標化發(fā)病率為8.4/10萬，英國2013—2015年間NENs的發(fā)病率為8.6/10萬，而日本2016年胃腸胰NENs標化發(fā)病率為3.52/10萬。不同年齡段的NENs發(fā)病率也存在明顯差異。隨著年齡的增長，NENs的發(fā)病率逐漸上升。此外，NENs發(fā)病率存在明顯的種族差異，黑人人群的NENs發(fā)病率較高，為白人的1.73倍，為其他種族的2.3倍。綜上所述，NENs的發(fā)病率在全球范圍內呈上升趨勢，且不同地區(qū)、年齡段和種族之間的發(fā)病率存在顯著差異。這些數(shù)據(jù)對于理解NENs的流行病學特征、制定預防和控制策略以及診療指南具有重要意義。2.臨床表現(xiàn)與診斷2.1功能性與非功能性NENs的臨床表現(xiàn)神經內分泌腫瘤（NENs）根據(jù)其是否分泌激素及產生激素相關癥狀，可分為功能性和非功能性兩大類。功能性NENs約占所有NENs的20%，而非功能性NENs則占80%左右。?功能性NENs的臨床表現(xiàn)：這類腫瘤因分泌特定激素而引發(fā)一系列臨床癥狀。例如，胰島素瘤可引起低血糖癥狀，胃泌素瘤可導致卓-艾綜合征，表現(xiàn)為頑固性消化性潰瘍和腹瀉。小腸NENs可能伴隨類癌綜合征，表現(xiàn)為皮膚潮紅、腹瀉等癥狀。此外，功能性NENs還可能分泌ACTH引起庫欣綜合征，或分泌生長激素釋放激素引起肢端肥大癥。?非功能性NENs的臨床表現(xiàn)：大部分NENs為非功能性，可能多年無癥狀，常在體檢或其他疾病檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。當腫瘤體積增大或發(fā)生轉移時，可能出現(xiàn)壓迫、梗阻、出血等相關癥狀。非功能性NENs的診斷往往較為困難，因為它們缺乏特異性臨床表現(xiàn)。2.2實驗室診斷與生物標志物實驗室診斷在NENs的診斷中扮演著重要角色，尤其是生物標志物的檢測。?常用生物標志物：包括嗜鉻粒蛋白A（CgA）和神經元特異性烯醇化酶（NSE），但它們的敏感性和特異性不高。對于功能性NENs，可通過檢測特定激素或激素代謝產物來協(xié)助診斷，如胃泌素、胰島素、胰高血糖素等。?遺傳綜合征相關NENs：部分NENs與遺傳因素有關，如MEN1、VHL綜合征等，對于這些患者，應進行相應的基因突變檢測和遺傳咨詢。2.3影像學檢查與分子影像學影像學檢查對于NENs的定位、分期和療效評估至關重要。?常規(guī)影像學檢查：包括CT、MRI和US。CT是肺部病變的首選成像方法，對于胸腺來源病變的定位診斷及判斷可切除性具有優(yōu)勢。MRI在軟組織分辨率高，對肝臟、胰腺病變的定位診斷及判斷可切除性較CT更具優(yōu)勢。US是甲狀腺和甲狀旁腺病變首選影像檢查。?分子影像學診斷：包括SPECT和PET。PET顯像有高靈敏度、高分辨率、病灶定位準確等特點，已被廣泛用于NENs的診斷中。常用的正電子核素包括18F及68Ga，如18F-FDGPET/CT和68Ga-SSAPET-CT在NENs的診斷和分期中發(fā)揮重要作用。特別是68Ga-SSAPET-CT，對于表達生長抑素受體的NENs具有較高的診斷價值。3.病理學特征3.1組織學分類與分級神經內分泌腫瘤（NENs）的組織學分類和分級是病理診斷中的關鍵步驟，它們直接影響治療方案的選擇和預后評估。?組織學分類：根據(jù)2022年WHO的分類標準，NENs主要分為高分化神經內分泌腫瘤（NETs）和低分化神經內分泌癌（NECs）。NETs根據(jù)增殖活性進一步細分為G1、G2和G3級。G1和G2級別的NETs具有較好的分化，而G3級別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學行為更接近于NECs。NECs根據(jù)細胞形態(tài)分為小細胞神經內分泌癌（SCNEC）和大細胞神經內分泌癌（LCNEC）。?分級標準：NETs的分級主要依據(jù)核分裂象計數(shù)和Ki-67指數(shù)。G1級NETs的核分裂象<2/10高倍視野（HPF）和/或Ki-67指數(shù)≤2%，G2級NETs的核分裂象2-20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)3%-20%，而G3級NETs的核分裂象>20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)>20%。NECs的Ki-67指數(shù)通常大于55%，而G3級NETs的Ki-67指數(shù)通常在20%到55%之間。?預后相關性：腫瘤的分級與預后密切相關。高級別腫瘤（如G3NETs和NECs）通常預后較差，因為它們具有更高的侵襲性和轉移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)>55%的患者對鉑類化療更敏感，而Ki-67指數(shù)<55%的患者對鉑類化療敏感性較差，但生存期可能更長。3.2免疫組化與分子檢測免疫組化和分子檢測在NENs的診斷和分類中起著至關重要的作用。?免疫組化標志物：常用的神經內分泌標志物包括突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）、CD56等。這些標志物有助于確認NENs的神經內分泌分化。例如，突觸素和CgA在NETs中的表達率較高，而CD56在高級別NENs中的表達率較高。?分子檢測：分子檢測在NENs的診斷中也非常重要，尤其是在區(qū)分G3級NETs和NECs時。常用的分子標記包括p53、RB1、DAXX、ATRX等。NECs通常表現(xiàn)出p53基因突變和/或RB1基因缺失，而G3級NETs可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突變。?遺傳綜合征相關檢測：部分NENs與遺傳綜合征相關，如多發(fā)性內分泌腺瘤綜合征（MEN1）、VonHippel-Lindau綜合征（VHL）等。對于這些患者，應進行相應的基因突變檢測和遺傳咨詢。?治療相關生物標志物：某些生物標志物如生長抑素受體（SSTR）在NENs的診斷和治療中具有重要意義。SSTR的表達情況可以指導肽受體放射性核素治療（PRRT）的應用。綜上所述，免疫組化和分子檢測為NENs的精確診斷和個體化治療提供了重要信息。通過這些檢測，病理學家能夠更準確地對NENs進行分類和分級，從而為患者提供更有針對性的治療方案。4.治療策略4.1手術治療手術治療是神經內分泌腫瘤（NENs）治療的首選方法，尤其對于局限性、無轉移的NENs患者。手術可以完全切除腫瘤，達到根治效果。?手術適應癥：對于直徑小于2cm的無功能胰腺NENs（pNENs），若無淋巴結轉移或局部侵犯，可考慮手術切除。對于胃腸NENs（GI-NENs），內鏡下的治療適用于局限于黏膜和黏膜下層，無區(qū)域淋巴結和遠處轉移的低級別（G1/G2級）、分化好的NET。?手術效果：手術切除后，NENs患者的5年生存率平均為87%，而不典型類癌的5年和10年生存率分別為70%、50%。對于SCLC患者，手術切除后5年生存不足5%，而對于LCNEC患者，5年生存率為15%-57%。?手術挑戰(zhàn)：對于已經發(fā)生轉移的NENs，手術機會較少，因為診斷時多為局部進展期或發(fā)生遠處轉移。對于這些患者，可能需要考慮減瘤手術及肝轉移灶介入治療。4.2藥物治療包括靶向治療與免疫治療藥物治療在NENs的治療中占有重要地位，尤其是對于晚期或不可手術切除的NENs患者。?靶向治療：針對NENs的特定分子靶點，如mTOR抑制劑依維莫司，已在晚期pNENs中顯示出生存期延長的效果。此外，針對VEGF/VEGFR的靶向藥物如貝伐單抗和舒尼替尼也在NENs的治療中顯示出一定的療效。?免疫治療：免疫治療在NENs中的應用仍處于探索階段。一些研究表明，NENs腫瘤細胞具有較高的PD-L1表達水平，提示免疫治療可能對部分NENs患者有效。?化療：對于高級別NENs，如SCNEC和LCNEC，化療是主要的治療手段。常用的化療方案包括依托泊苷+順鉑/卡鉑，這些方案在提高患者生存期方面顯示出一定的效果。4.3放射性核素治療與肽受體放射性核素治療(PRRT)放射性核素治療和PRRT是NENs治療中的重要手段，尤其適用于表達生長抑素受體（SSTR）的NENs患者。?PRRT原理：PRRT利用放射性標記的生長抑素類似物（SSA），通過其與SSTR的結合，將放射性同位素導向腫瘤細胞，發(fā)揮局部照射作用，破壞DNA達到殺傷腫瘤的目的。?PRRT效果：PRRT對于轉移性、不可手術切除的SSTR陽性NENs患者，已成為一種系統(tǒng)、有效、安全的治療選擇。研究表明，PRRT可以顯著延長患者的生存期，并改善癥狀控制和生活質量。?PRRT適應癥：PRRT適用于SSTR陽性的NENs患者，尤其是對于那些對傳統(tǒng)化療不敏感或無法耐受的患者。PRRT的治療反應率和生存期延長效果與SSTR的表達水平密切相關。?PRRT新進展：近年來，研究者們在PRRT領域取得了一系列進展，包括開發(fā)新型長效SSTR激動劑、優(yōu)化治療方案以及探索PRRT與其他治療手段的聯(lián)合應用。這些研究為NENs患者提供了更多的治療選擇和更好的治療效果。5.預后與生存率5.1影響預后的因素神經內分泌腫瘤（NENs）的預后受多種因素影響，包括病理類型、分級、分期、功能性狀態(tài)、腫瘤大小、淋巴結轉移情況以及遠處轉移等。?病理類型與分級：根據(jù)WHO分類，NENs分為NETs和NECs，其中NETs根據(jù)增殖活性進一步分為G1、G2和G3級。G3級NETs和NECs的預后通常較差，因為它們具有更高的侵襲性和轉移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)是評估腫瘤細胞增殖活性的重要指標，與NENs的預后密切相關。?分期：NENs的分期是影響預后的重要因素。局限期NENs患者的預后通常較好，而存在區(qū)域轉移和遠處轉移的NENs患者預后較差。美國一項研究顯示，局限期NENs患者的中位生存期常常超過30年，而存在區(qū)域轉移和遠處轉移的NENs患者中位生存期分別縮短至10年和12個月。?功能性狀態(tài)：功能性NENs由于分泌激素可能導致特定的臨床綜合征，如類癌綜合征和庫欣綜合征，這些綜合征的存在可能影響患者的預后。?腫瘤大小與淋巴結轉移：腫瘤的大小和淋巴結轉移情況也是影響NENs預后的重要因素。較大的腫瘤和淋巴結轉移的存在通常與較差的預后相關。?遠處轉移：遠處轉移是NENs預后的不利因素。存在遠處轉移的NENs患者總生存期較短，尤其是對于胰腺NENs患者，遠處轉移的存在顯著降低了患者的生存期。?社會人口學因素：性別、年齡、種族、婚姻狀況和社會經濟狀況等社會人口學因素也影響NENs的預后。例如，男性、年老患者、未婚患者以及生活在農村地區(qū)、經濟狀況差的患者的預后相對較差。5.2不同類型NENs的預后比較不同類型的NENs在預后上存在顯著差異，這些差異主要體現(xiàn)在腫瘤的生物學行為、治療響應和生存率上。?NETs與NECs的預后比較：NETs通常比NECs有更好的預后，尤其是G1和G2級別的NETs。NETs的5年生存率通常高于NECs，而NECs由于其高度侵襲性和轉移性，預后較差。?不同分級NETs的預后比較：G1級NETs的預后最好，中位生存期最長，平均16.2年；G2級NETs的預后稍差，平均8.3年；G3級NETs的預后最差，中位生存期僅約10個月。?不同原發(fā)部位NENs的預后比較：不同原發(fā)部位的NENs預后也存在差異。例如，直腸和闌尾部位的NENs預后最好，而胰腺和肺NENs的預后較差。?不同組織類型NENs的預后比較：在同一部位的NENs中，不同組織類型的患者預后也存在差異。例如，在肺NENs中，小細胞和大細胞NENs的中位生存期較短，而典型類癌和非典型類癌的中位生存期較長。綜上所述，NENs的預后受到多種因素的影響，不同類型和分級的NENs在預后上存在顯著差異。這些信息對于臨床醫(yī)生制定治療計劃和預測患者預后具有重要意義。6.研究進展與未來方向6.1新靶點與新藥物研究神經內分泌腫瘤（NENs）的治療研究正在快速發(fā)展，新靶點的發(fā)現(xiàn)和新藥物的研發(fā)為NENs患者帶來了新的希望。?新靶點研究：隨著對NENs分子機制的深入理解，新的治療靶點不斷被發(fā)現(xiàn)。例如，DLL3（Delta樣配體3）是Notch通路的抑制性配體，表達于80%的小細胞肺癌和其他神經內分泌腫瘤細胞表面，而在正常細胞上幾乎沒有表達，其過表達可以促進SCLC細胞生長，增加遷移和侵襲的能力。目前正在開發(fā)幾種DLL3靶向療法用于治療小細胞肺癌和其他神經內分泌癌，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性T細胞結合器（BiTE）和CAR-T細胞療法。?新藥物研究：索凡替尼的SANET-p和SANET-ep兩項研究，是全球首個針對中國神經內分泌瘤患者的新藥Ⅲ期臨床研究，分別納入了pNET和ep-NET的中國患者，結果表明索凡替尼能夠顯著延長無進展生存期（PFS），并且具有顯著的縮瘤效果。此外，LBL-024通過靶向PD-L1阻斷腫瘤細胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應，在晚期惡性腫瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤作用及安全性。6.2個體化治療與精準醫(yī)療個體化治療和精準醫(yī)療是NENs治療的未來方向，通過精確的生物標志物檢測和分子分型，為患者提供定制化的治療方案。?個體化治療：基于胰腺神經內分泌腫瘤關鍵抑癌基因MEN1狀態(tài)，團隊實現(xiàn)基因分型指導的個性化治療。同時建立胰腺神經內分泌腫瘤患者的蛋白組學分子分型，開發(fā)多變量腫瘤亞型分類器，通過藥物篩選，發(fā)現(xiàn)腫瘤亞型特異性的靶向藥物，實現(xiàn)腫瘤的精準治療。?精準醫(yī)療：核醫(yī)學精準診療一體化正成為研發(fā)和轉化應用的熱點。當前，神經內分泌腫瘤(NEN)精準診療的放射性藥物研究領域主要關注增加腫瘤攝取或提高攝取比、不同診療效能核素標記、聯(lián)合應用。我國在NEN顯像及核素治療方面已有一定的臨床積累，國家對核醫(yī)藥的發(fā)展亦日益重視。在吸收國際先進經驗的同時，注意結合實際開展應用，高度重視、積極開展自主研發(fā)與轉化。7.總結本章節(jié)綜合了神經內分泌腫瘤（NENs）的流行病學、臨床表現(xiàn)、診斷、病理特征、治療策略以及研究進展，提供了一個全面的NENs研究綜述。楊耀群醫(yī)生的科普號
神經內分泌腫瘤那些事兒-（1）復發(fā)風險評估在每周四的神經內分泌腫瘤專病門診，有許多患者共同關心的話題，我們未來會通過一系列的文章為大家解答。在門診中被問及最多的問題就是復發(fā)風險，這也是作為外科醫(yī)生的我們非常關心的話題。那我們會從哪些角度來評價胰腺神經內分泌瘤（pNET）的復發(fā)風險呢？①腫瘤直徑：腫瘤的大小是pNET最直觀的評價指標，與治療決策、手術方式選擇、復發(fā)風險相關。簡單來說，腫瘤越大，復發(fā)的風險越高。②影像上的高危表現(xiàn)：通常來說，pNET在增強CT上表現(xiàn)為圓形或類圓形、邊界清晰、動脈期顯著均勻強化的結節(jié)。但是有一些腫瘤卻表現(xiàn)得“不規(guī)則”，比如形態(tài)不規(guī)則、不均勻強化、強化程度減低等。這些不規(guī)則的影像表現(xiàn)往往于更高的復發(fā)風險相關。另外，腫瘤惡性程度越高，往往伴隨著侵襲性表現(xiàn)，因此在影像中會出現(xiàn)一些間接征象。胰膽管梗阻是比較重要的間接征象之一，與pNET術后復發(fā)相關。目前，pNET術前進行18F-FDG和/或68Ga-DOTATATEPET/CT檢查越來越普遍，醫(yī)生口中常常提起的“雙顯”或“雙掃描”就是指這兩項檢查，pNET隨著病理分級的升高（惡性程度越高），腫瘤糖代謝越來越旺盛（FDGPET代謝增高），而生長抑素受體表達卻逐漸降低（68Ga-DOTATATEPET中攝取降低），表現(xiàn)為雙顯中的此消彼長（臨床上使用NETPET評分評價）。NETPET評分越高，腫瘤分級越高，復發(fā)風險越高。雙顯通過一種無創(chuàng)的方法，間接地評價腫瘤分級及生物學行為，對外科醫(yī)生的治療決策還是有一定價值的。關于這個內容，可以在未來的文章中與大家分享我們的經驗。③病理分級：病理分級應該是pNET最重要的知識點之一，是pNET診療的基礎。腫瘤級別越高，復發(fā)風險越高。但是也要注意，pNETG2的診斷標準為Ki-67陽性指數(shù)介于3-20%，這個診斷標準的跨度是很大的，換句話說，pNETG2也是一個異質性很大的群體。包含了Ki-67陽性指數(shù)≤5%這一類預后良好的患者，也包括＞10%這一類復發(fā)風險較高的群體。因此，當看到病理報告上診斷為pNETG2時，先不要急，還要進一步結合具體的Ki-67指數(shù)來評價。④淋巴結轉移：淋巴結轉移是各類腫瘤復發(fā)的危險因素，當然也包括pNET?？傮w來說，pNET淋巴結轉移率并不低。⑤重要的免疫組化結果：以往對于病理報告中的免疫組化結果，更多的是關注生長抑素受體（SSTR）表達、Ki-67指數(shù)。實際上，病理免疫組化可以提供非常多有價值的信息。目前我們非常重視免疫組化中DAXX和ATRX染色。ATRX/DAXX表達缺失是胰腺神經內分泌腫瘤術后復發(fā)的高危因素。ATRX/DAXX表達缺失的pNET患者5年復發(fā)率高達60%。同時，ATRX/DAXX對于鑒別NETG3和NEC及輔助判斷原發(fā)灶未明NET的來源也有重要意義，ATRX/DAXX表達缺失幾乎只存在于胰腺NET中。除了DAXX/ATRX以外，還有很多免疫組化指標被發(fā)現(xiàn)可能與pNET復發(fā)風險有關，但目前臨床上很少應用。另外，病理中我們也會常規(guī)去做MGMT染色，有時加做MGMT啟動子甲基化水平檢測，這個對于替莫唑胺藥物治療反應的預測還是有一定價值的?？傊ㄟ^以上指標，就可以對患者的復發(fā)風險進行評價。如果存在一些高危因素，規(guī)律的隨訪必不可少！姜毓醫(yī)生的科普號