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疾病： 遺傳代謝病
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努南綜合征努南綜合征（NoonanSyndrome，NS）是一種多系統(tǒng)受累的常染色體顯性遺傳疾病，主要表現為面部特征異常、心臟缺陷、身材矮小、骨骼畸形和智力發(fā)育遲緩。該病的發(fā)病率約為1/1000至1/2500。屬于Rasopathies家族的一員。這一綜合征是由多種基因突變引起的，涉及多個系統(tǒng)，表現多樣，具有高度的臨床異質性。一、致病基因：1.PTPN11基因：該基因突變是最常見的致病原因，占所有努南綜合征病例的50%以上。PTPN11基因編碼的蛋白質是一個胞質蛋白酪氨酸磷酸酶，參與細胞信號傳導。2.SOS1基因：約占努南綜合征病例的10%-15%。該基因編碼的蛋白質在Ras/MAPK信號通路中起調節(jié)作用。3.RAF1和KRAS基因：這兩種基因的突變各占努南綜合征病例的5%左右。RAF1基因編碼的蛋白質也是Ras/MAPK信號通路的一部分，而KRAS基因編碼的是小GTP酶。4.其他基因如NRAS、BRAF、SHOC2和CBL等的突變也與努南綜合征有關，但較為少見。二、致病機制：努南綜合征的致病機制主要涉及Ras/MAPK信號通路的異常。這一通路在細胞的增殖、分化、凋亡和代謝中起關鍵作用。基因突變導致信號通路的異常激活或調控失調，進而影響細胞功能，導致多系統(tǒng)異常表現。三、臨床表現：努南綜合征的臨床表現因個體而異，常見特征包括：1.面部特征異常：典型的面部特征包括寬額、下垂的眼瞼、藍色或綠色的虹膜、低位耳、寬鼻梁和小下頜。2.心臟缺陷：最常見的心臟問題是肺動脈狹窄和肥厚型心肌病。3.身材矮?。捍蠖鄶祷颊叩纳砀叩陀谡Ｍg人。4.骨骼畸形：如胸骨突起或凹陷、脊柱側彎。5.智力發(fā)育遲緩：約30%的患者有輕度智力發(fā)育遲緩。6.其他：還可能包括淋巴系統(tǒng)異常、眼部和耳部問題、出血傾向和生殖系統(tǒng)異常。四、診斷：努南綜合征的診斷主要基于臨床特征，同時可以通過基因檢測確定相關基因突變。臨床診斷標準包括面部特征、心臟缺陷、骨骼異常和家族史。基因檢測可以明確具體的基因突變，輔助確診。五、治療：目前，努南綜合征尚無根治方法，治療主要是針對癥狀和并發(fā)癥的管理：1.心臟治療：包括藥物治療和必要時的手術治療。2.生長激素治療：對于身材矮小的患者，生長激素治療可能有助于促進生長。3.早期干預和教育支持：針對智力發(fā)育遲緩的兒童，早期干預和特殊教育支持可以改善預后。4.多學科管理：根據具體癥狀，可能需要心臟科、內分泌科、耳鼻喉科、眼科等多個?？频膮f(xié)同管理。六、預后：努南綜合征的預后因個體差異較大。大多數患者可以活到成年，并具有相對正常的生活質量。然而，嚴重的心臟缺陷和其他系統(tǒng)并發(fā)癥可能影響預后。因此，早期診斷和全面的醫(yī)療管理對改善患者的生活質量至關重要。總之，努南綜合征是一種復雜的多系統(tǒng)遺傳疾病，涉及多種基因和信號通路。盡管目前尚無根治方法，但通過綜合的醫(yī)療管理和針對性的治療，可以顯著改善患者的預后和生活質量。進一步的基因研究和臨床試驗將有助于揭示該病的病因和開發(fā)新的治療策略。（圖片來源于網絡）
遺傳性代謝性肝病遺傳代謝性肝病種類繁多，臨床表現多樣且無特異性，臨床上誤診、漏診問題較為突出，是臨床醫(yī)師面臨的棘手問題。其診斷依賴于對臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、肝活檢以及基因檢測的綜合分析?，F將遺傳代謝性肝病的診斷思路進行總結。遺傳代謝性肝病(inheritedmetabolicliverdisease，IMLD)是因基因缺陷導致代謝異常的一大類疾病[1]。目前，確診的IMLD至少有600余種[2]，雖然單一疾病的發(fā)病率較低，屬于罕見病范疇，但IMLD作為整體，其患病率并不低。分析首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院從1996年至2020年住院患者的資料，結果顯示IMLD患者（絕大多數為成人）占總肝病患者人數的3.6‰[3]。隨著基因測序等檢測手段逐步被廣泛應用，診斷為IMLD的患者逐年上升。由于該類疾病種類多，臨床表現多樣且無特異性，這為臨床診斷帶來了一定困難，常常需要整合患者家族史、臨床表現、影像學、病理學及基因分析結果等才能確定診斷。現將常見成人IMLD的診斷思路總結如下。一、臨床表現是重要線索IMLD常起病隱匿。臨床實踐中，任何不明原因的肝損傷，排除常見病因后，例如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、藥物性肝損傷以及自身免疫性肝病等，均應考慮存在IMLD可能。將IMLD按肝損傷類型分為肝細胞損傷為主型、高膽紅素血癥為主型、膽汁淤積為主型和門靜脈高壓為主型，有利于通過臨床表現提供診斷線索，有針對性地進行下一步檢查。1.轉氨酶升高：轉氨酶升高是肝臟疾病最常見的臨床表現。以肝細胞損傷為主型的成人IMLD，多見于肝豆狀核變性、糖原累積病、遺傳性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等。轉氨酶升高同時，若患者合并神經系統(tǒng)癥狀如肌張力障礙、震顫、肢體僵硬、運動遲緩，或者有精神行為異常，或者經眼科檢查發(fā)現K-F環(huán)陽性[4]，應考慮肝豆狀核變性的可能；如果患者伴有明顯肝腫大，空腹低血糖、甘油三脂升高，應考慮糖原累積病[5]；如患者合并有皮膚色素沉著、糖尿病、甚至肝硬化[6]，應考慮遺傳性血色病；若患者同時患有呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病，應考慮α1-抗胰蛋白酶缺乏癥。需指出的是，遺傳性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥在歐美白種人發(fā)病率高，在我國發(fā)病率卻極低。另外，在疾病早期，如果患者僅存在單純轉氨酶升高、而不伴有其他任何臨床表現時，常會造成診斷困難，需要進一步結合患者家族史、完善各類輔助檢查，必要時及時行基因測序以確診。2.單純黃疸：長期不明原因黃疸，生化檢查顯示為單純膽紅素升高，而轉氨酶、堿性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、γ-谷氨酰轉酶（γ-glutamyltranspeptidase，GGT）均正常的患者，應明確膽紅素升高是以非結合性膽紅素升高為主、還是以結合性膽紅素升高為主。若以非結合性膽紅素升高為主，在排除溶血性黃疸后，診斷應考慮尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶1A1（uridinediphosphateglucuronyltransferase1A1，UGT1A1）基因?。喝缈偰懠t素不超過80～100μmol/L時，Gilbert綜合征可能性大；如總膽紅素＞103μmol/L，則需考慮Crigler-najjar綜合征。若以結合性膽紅素升高為主，考慮Rotor綜合征或Dubin-johnson綜合征。以上四種遺傳性高膽紅素血癥可進一步完善基因檢測以確診。3.膽汁淤積：膽汁淤積定義為ALP＞正常值上限1.5倍，伴或不伴GGT升高[7]。當患者出現膽汁淤積時，首先應排除膽道機械梗阻，然后再考慮肝內膽汁淤積為主型的IMLD。按照血清GGT水平，又分為GGT正?；虻椭敌?，以及GGT升高型。GGT正?；虻椭敌湍懼俜e更多見于遺傳代謝性肝病，這包括良性再發(fā)性肝內膽汁淤積（benignrecurrentintrahepaticcholestasis，BRIC）1、2型，進行性家族性肝內膽汁淤積（progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC）1、2、4、5、6型，膽汁酸合成障礙等。如患者出現自限性反復發(fā)作的黃疸伴瘙癢明顯，需警惕BRIC；PFIC則常在嬰幼兒期進展為肝硬化；血中膽汁酸水平正常，應考慮膽汁酸合成障礙。GGT升高的遺傳代謝性肝病，可見于PFIC3型、Alagille綜合征、囊性纖維化、Caroli病等。PFIC3可隱匿進展，發(fā)病相對較晚，可在青少年或青年期以肝硬化起病[8]；患者合并先天性心臟病、特殊面容（前額突出、眼眶深陷、眼距增寬、鼻梁扁平、尖下巴）時，應注意Alagille綜合征可能；而典型囊性纖維化和Caroli病患者，可有特征性的影像學改變（見后）。4.肝（脾）臟腫大：能導致肝臟、脾臟腫大的病因較多，要拓寬思維，需要多方面綜合考慮以確定診斷方向。首先應注意排除肝外疾病。例如血液系統(tǒng)疾病也可以表現為肝脾腫大，需要結合病史、必要時完善骨髓穿刺等檢查以排除。對于肝病而言，患者年幼時即出現肝大，應注意排除糖原累積癥；脾大則可見于門脈高壓和溶酶體蓄積病等。若患者肝脾腫大，尤其脾大比肝大更顯著時，應警惕溶酶體蓄積病，例如戈謝病、尼曼匹克病等。另外，鑒別診斷方面應注意，先天性肝纖維化、遺傳性出血性毛細血管擴張癥等所致的非肝硬化性門靜脈高壓癥，以及各種病因肝病發(fā)展至肝硬化階段也可以出現脾大。二、家族史是有力補充詳細詢問患者家族史可作為IMLD診斷的有力補充。IMLD大多為常染色體隱性遺傳病，少數為常染色體顯性遺傳或線粒體遺傳等疾病，具有相應的遺傳規(guī)律[9]。詳細詢問患者直系親屬有無類似癥狀，父母有無近親結婚等情況至關重要。應注意的是，IMLD是否發(fā)病，除遺傳缺陷外，尚受宿主和環(huán)境等多方面因素影響。患者即使沒有類似疾病的家族史，也不能完全排除IMLD。三、重視實驗室生化檢查實驗室生化檢查可反映體內代謝異常，有時可提示診斷方向，應注意解讀。許多IMLD在實驗室檢查中都有一些特異性指標。例如肝豆狀核變性患者常出現血清銅藍蛋白降低、非銅藍蛋白結合銅升高、24h尿銅升高。遺傳性血色病患者的血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、鐵蛋白水平多會升高。一些常見生化檢查指標異常的診斷思路為：患者意識障礙、血氨升高而用常見肝臟疾病很難解釋時，若同時血糖正常應注意排除尿素循環(huán)障礙（例如瓜氨酸血癥）和線粒體疾?。蝗艉喜⒌脱?，應注意排除脂肪酸氧化障礙等。若患者表現為急性肝衰竭，ALP（IU/L）/總膽紅素（mg/dl）＜4且丙氨酸轉氨酶/天冬氨酸轉氨酶＞2.2，則診斷Wilson病的靈敏度和特異度高達100%。血乳酸升高可見于呼吸鏈缺陷、糖原累積癥I型（Glycogenstoragedisease，GSDI）、果糖1，6-二磷酸酶缺陷，或線粒體脂肪酸氧化障礙。膽固醇降低見于氧化物酶體病、Smith-Lemli-Opitz綜合征、低β蛋白血癥、先天性糖基化障礙Ia型。膽固醇增高見于糖原累積癥III、膽固醇酯蓄積病。甘油三酯升高見于GSDI、脂蛋白脂肪酶缺陷，偶見于肉毒堿棕櫚酰轉移酶1缺陷。膽固醇和甘油三酯均輕度升高，且伴隨肝大時可考慮磷酸化酶激酶缺陷。四、影像學檢查不容忽視熟知常見IMLD的特征性影像學改變，有助于快速診斷；而患者出現不明原因的多臟器影像學異常，尤其存在器官發(fā)育缺陷時，應高度懷疑遺傳代謝性肝病。（1）若出現肝臟CT顯示密度彌漫均勻性增高，CT值可上升至75~130Hu（正常40～70Hu），而核磁共振成像（MRI）T1加權像、T2加權像信號均降低，尤其T2加權像更明顯，常表現為“黑肝”，需考慮遺傳性血色病。（2）肝豆狀核變性肝硬化患者，肝臟典型影像學顯示為MRIT2加權像上多發(fā)低信號結節(jié)被高信號間隔包圍，形成一種獨特的“蜂窩狀模式”。（3）如果胸椎CT顯示有“蝴蝶狀椎骨”，需警惕Alagille綜合征。（4）肝脾腫大的同時，伴有肺部浸潤性病變，需考慮尼曼-匹克病。（5）如果CT顯示肝內存在大小不等膽管囊性擴張，增強后囊性病灶內可有“中心點征”；磁共振胰膽管成像顯示囊性擴張與肝內膽管相交通，要考慮Caroli病。（6）患者膽汁性肝硬化，同時肺部CT顯示有支氣管擴張，氣道黏液栓以及小氣道病變——樹芽征，肝臟及胰腺表現為脂肪變性，應考慮囊性纖維化。（7）其他。筆者團隊近來確診1例“丙氨酸轉氨酶和GGT反復異常10余年、血糖升高2年”的腎囊腫-糖尿病綜合征患者。因發(fā)現其CT胰腺發(fā)育缺失，胰體、胰尾缺失，雙腎多發(fā)囊腫，從而懷疑該病，應用多重連接依賴式探針擴增檢測到HNF1B基因exon1-9雜合缺失而確診。五、病理結果有重要提示作用IMLD按病理學表現可分為5種，熟悉IMLD的病理表現有助于縮小診斷范圍。（1）正常肝組織：許多的IMLD可以表現為基本正常肝組織，包括Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征2型、Rotor綜合征、苯丙酮尿癥、胱氨酸血癥等。（2）淤膽型：以累及膽管為主的IMLD病理上會出現肝細胞-毛細膽管淤膽、膽鹽淤積、淤膽性菊形團、細膽管反應增生、膽管消失等淤膽表現，常見于PFIC、BRIC等疾病。（3）貯積型：根據病理表現的不同，貯積型又可以分為以下4種類型。一是溶酶體貯積型，如戈謝病、尼曼匹克??；二是內質網貯積型，如α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、低纖維蛋白原血癥等；三是胞質內包涵體表現，可見于糖原累積癥4型；四是胞質肥大淡染表現，可見于糖原累積癥1型或3型、黏多糖累積癥。（4）沉積類：許多IMLD可以表現為異常物質在細胞內沉積，根據沉積物質的不同分為以下幾種。一是色素沉積，如Dubin-Johnson綜合征、Wilson病、原發(fā)性血色??；二是結晶沉積，如紅細胞生成性卟啉病。（5）脂肪變性型：糖類、脂類、氨基酸類代謝障礙疾病都可以引起脂肪變性，如半乳糖血癥、果糖血癥、尿素循環(huán)血癥等[10]。懷疑遺傳代謝性肝病，常規(guī)檢查不能確診，根據情況可行肝活檢，以指導下一步的診斷。六、基因檢測是有效手段基因檢測是明確IMLD診斷的有效手段。隨著測序成本的降低及基因檢測的廣泛普及，這為IMLD的診斷提供了強有力的支撐。1.基因檢測方法的選擇：合理選擇基因檢測的方法是臨床醫(yī)師面臨的首要問題?；驕y序方法主要包括以下四種。（1）Sanger測序：高度懷疑某種單基因遺傳病時可采用此方法，如肝豆狀核變性的ATP7B基因檢測或Gilbert綜合征的UGT1A1基因檢測等。（2）靶向區(qū)域測序：對于臨床表現相似的一組IMLD，可以選用靶向區(qū)域測序來確診，例如以膽汁淤積為主要表現的PFIC、BRIC、先天性膽汁酸合成障礙、Alagille綜合征等。（3）全外顯子測序：對于高度懷疑IMLD，但臨床表現復雜且鑒別診斷范圍較廣時可以選用。（4）全基因組測序：目前主要用于科學研究。2.基因檢測結果的分析：臨床醫(yī)師應能準確解讀基因檢測結果。若能進一步掌握生物信息學分析，以及基因變異致病性的軟件預測方法，結合臨床表現則有可能減少致病變異漏檢率，增加診斷成功率。以二代測序為例，測序結果的分析簡要的分為以下幾個步驟：首先需要將檢測出的變異位點比對基因數據庫，例如人類基因數據庫（HGMD），來判斷基因變異的臨床意義。如果是基因數據庫中未收錄的變異，需要應用基因分析軟件如PolyPhen-2（http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/index.shtml）、SIFT（http://sift.jcvi.org/）、PROVEAN（http://provean.jcvi.org/index.php）、MutationTaster（http://mutationtaster.org/）、FATHMM（http://fathmm.biocompute.org.uk/）和InterVar(http://wintervar.wglab.org/)，來預測基因變異對蛋白質功能的影響。最后按照美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學院（theAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics，ACMG）制定的測序變異的解讀指南[11]，得出基因變異的致病性判斷。如果既往未經報道的變異且致病性不明確，則需要結合臨床表現綜合判斷是否可能為新發(fā)現的致病基因或變異位點。3.基因檢測的診斷價值：基因檢測在臨床診斷過程中有重要價值，但不能將基因檢測作為診斷的唯一標準。一方面基因變異與臨床表型的相關性還受到宿主本身、外界環(huán)境、甚至藥物的影響，單純依靠基因檢測可能導致診斷的“假陽性”。另一方面由于基因檢測固有的局限性，例如檢測方法及數據質量存在缺陷等情況，可能導致本來存在的致病變異沒有被檢測出。在臨床表現高度懷疑IMLD時，應與測序技術提供方進行溝通，看是否存在生物信息學分析或檢測方法等原因而導致假陰性結果。七、總結綜上所述，當患者以肝臟相關臨床表現就診時，在排除常見肝臟疾病后，均需警惕IMLD的可能。IMLD的診斷需要剝絲抽繭，綜合分析。需要注意的是：（1）患者的臨床表現雖多無特異性，但某些臨床表現可能對診斷有初步的指向作用。（2）即使沒有類似疾病的家族史，也不能完全排除IMLD。（3）任何單一的、包括基因檢測在內的輔助檢查出現陽性結果，判斷時需謹慎，只有在各方面的證據都支持某種IMLD時才可以確診?？傊?，IMLD的診斷過程對臨床醫(yī)師提出了更高的要求，強調以臨床思維為主導，應熟知各種疾病的臨床表現，掌握生化指標、病理學、影像學、基因分子診斷等多學科知識并綜合應用，必要時開展多學科會診，最終做出正確診斷。參考文獻[1]白潔,鄭素軍.重視和推進對遺傳代謝性肝病的認識和研究[J].實用肝臟病雜志,2021,24(2):153-155.DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.02.001.[2]張亞南,許影,蔣暢,等.遺傳代謝性肝病的診治[J].臨床肝膽病雜志,2019,35(4):921-924.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2019.04.048.[3]白潔,任艷,梁晨,等.1996～2020年北京佑安醫(yī)院遺傳代謝性肝病住院患者流行病學特征分析[J].實用肝臟病雜志,2021,24(2):164-167.DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.02.004.[4]GuindiM.Wilsondisease[J].SeminDiagnPathol,2019,36(6):415-422.DOI:10.1053/j.semdp.2019.07.008.[5]KanungoS,WellsK,TribettT,etal.Glycogenmetabolismandglycogenstoragedisorders[J].AnnTranslMed,2018,6(24):474.DOI:10.21037/atm.2018.10.59.[6]KowdleyKV,BrownKE,AhnJ,etal.ACGclinicalguideline:hereditaryhemochromatosis[J].AmJGastroenterol,2019,114(8):1202-1218.DOI:10.14309/ajg.0000000000000315.[7]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2018,69(1):182-236.DOI:10.1016/j.jhep.2018.03.019.[8]BaiJ,LiL,LiuH,etal.AnovelcompoundheterozygousmutationinABCB4geneinapedigreewithprogressivefamilialintrahepaticcholestasis3:acasereport[J].AnnTranslMed,2021,9(5):426.DOI:10.21037/atm-20-3747.[9]BrysonTE,AnglinM,BridgesPH,etal.Nuclease-mediatedgenetherapiesforinheritedmetabolicdiseasesoftheliver[J].YaleJBiolMed,2017,90(4):553-566.[10]熊清芳,楊永峰.遺傳代謝性肝病的組織病理學特征和診斷思路[J].中華肝臟病雜志,2018,26(12):885-888.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2018.12.002.[11]BeanLJH,FunkeB,CarlstonCM,etal.Diagnosticgenesequencingpanels:fromdesigntoreport-atechnicalstandardoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics(ACMG)[J].GenetMed,2020,22(3):453-461.DOI:10.1038/s41436-019-0666-z.
線粒體短鏈enoyl-CoA水合酶缺乏癥Enoyl-CoA水合酶短鏈1(ECHS1)是參與纈氨酸分解代謝和脂肪酸β氧化的關鍵線粒體酶。ECHS1基因的突變導致酶的缺乏，導致纈氨酸分解代謝途徑中某些中間產物的積累。這會破壞丙酮酸脫氫酶復合體和線粒體呼吸鏈，從而導致細胞損傷。臨床表現以精神運動發(fā)育遲緩、乳酸酸中毒和類似Leigh綜合征的基底節(jié)病變?yōu)樘卣?。短鏈enoyl-CoA水合酶1(ECHS1)缺乏癥具有廣泛的表型譜，從新生兒死亡到存活到成年。表現為顯著的全面發(fā)育延遲/倒退，運動障礙，眼睛異常，聽力損失，癲癇，和心肌病。早期診斷、適當的飲食和Valine限制以及避免觸發(fā)是至關重要的?；颊呔哂胁煌陌l(fā)病年齡和廣泛的臨床特征。在基因診斷后，限制纈氨酸和限制總脂肪的飲食是一種治療選擇。使用限制支鏈氨基酸，特別是限制纈氨酸，還限制了動物蛋白的攝入，并提供了低脂飲食，尤其是乳脂含量較低的飲食。這種限制蛋白質和脂肪的飲食開始時具有足夠的耐受性和依從性。三年后，患者注意到肌張力障礙有了改善，特別是在行走方面。走路或站立只需要最小的支撐。早期診斷和限制纈氨酸和脂肪飲食，特別是乳制品脂肪限制飲食，限制了ECHS1缺乏癥患者的疾病進展。