北京華信醫(yī)院

今天接待了一位老年病人，雙肺磨玻璃結節(jié)，其中一枚為混合磨玻璃結節(jié)，實性成分為主。針對這枚結節(jié)在北京某?？漆t(yī)院進行了一側肺葉切除手術。手術后病理為腺癌，大小不超過2cm，沒有淋巴結轉移，腫瘤也沒有侵犯胸膜、支氣管、脈管，沒有氣腔播散、沒有微乳頭成份等高危因素。手術后腫瘤基因檢測為EGFRL858R突變，醫(yī)生讓患者術后口服奧希替尼，并且告訴她吃這個藥對對側肺上的磨玻璃結節(jié)也有控制作用。病人術后復查、開藥來到我們這里，反復和我說最近手指皮膚、指甲干枯、皸裂、發(fā)干，沾水就疼痛。但凡用過奧希替尼這個藥的應該都會想到，這可能是奧希替尼的副作用。我當時就建議她停奧希替尼試試，老人不放心，還是堅持用藥。后來?？漆t(yī)院的大夫建議患者切除對側肺上的磨玻璃結節(jié)，先停奧希替尼一段時間。結果停藥期間趕上北京最近的這波疫情，受到疫情的影響，前后停藥近兩個月也沒有做上手術。結果停藥后患者皮膚干裂、甲溝炎全都好轉，之前的失眠也緩解，食欲、精神狀態(tài)明顯好于以前?；颊叻浅８吲d，特地來告訴我這個消息，稱贊我對她的病情判斷準確。對了，順便說一下，這位老人今年80歲，對側肺上的磨玻璃結節(jié)幾次復查均未見變化。今天我們暫不討論老人對側肺部的磨玻璃結節(jié)到底有無必要再進行手術治療，我們討論一下她術后有沒有必要進行輔助靶向治療，也就是吃靶向藥的必要性有多大。這里有一個概念，什么是輔助治療？在肺癌，輔助治療一般是指手術切除之后進行的抗腫瘤治療，包括術后化療、靶向、免疫和放療等，都可以稱之為輔助治療。對應的還有另外一個概念，是新輔助治療，是指在手術前進行的抗腫瘤治療，包括化療、免疫、靶向等治療，因為是在手術前進行的，為了區(qū)別于手術后的輔助治療，就再前面加了一個“新”字，稱為新輔助治療。好了，我們知道了輔助治療的概念，接下來我們要問：為什么要進行術后輔助治療？那是因為盡管手術完全切除了腫瘤（完全切除，R0），但隨著時間的推移，仍有大部分病人最終會出現復發(fā)、轉移，其根本原因可能是手術時病人就已經出現了臨床無法察覺的微轉移灶，導致手術后體內還有殘留的腫瘤細胞。這是術后復發(fā)或轉移的根源，也是術后輔助治療的理論基礎，其目的就是希望通過藥物清除、殺滅術后殘留的腫瘤細胞，達到更好的治療效果。我們可以想象，如果肺癌病人手術后腫瘤細胞完全沒有了，那就相當于治愈了，術后的輔助治療肯定是沒有必要的；只有對那些有殘留腫瘤細胞的病人，術后輔助治療才有意義。那么問題來了，哪些肺癌病人手術后可能會有殘留的腫瘤細胞呢？很遺憾，目前臨床上常用的各種影像學檢查方法無法發(fā)現細胞級別的轉移或殘留，只能發(fā)現已經形成明顯腫瘤病灶的轉移或復發(fā)，也就是“肉眼可見”的轉移或復發(fā)。所以，我們只能通過術后的病理分期進行評估哪些病人可能存在細胞級別的轉移或殘留，那就是分期越晚，體內有轉移或殘留的可能性也就越大，給與輔助化療或輔助靶向治療就越有可能獲益。事實上現有的臨床證據也證實了這一點，比如Ia期病人，術后輔助化療不會提高生存率；Ib期術后輔助化療有提高生存的趨勢，但無統計學差異；II期-IIIA期病人，術后輔助化療可以很明確的提高生存率。但很可惜，這種提高卻很微弱，5年生存率僅提高了5.4%。究其原因，一方面是化療的副作用大、療效有限；另一方面也可能存在這種情況，即這些病人中有“治愈”的病人，輔助化療對他們沒有什么作用，使得化療在這個群體中的作用被拉低。輔助靶向治療也一樣。根據最新的奧希替尼ADURA的研究數據，術后分期越晚，輔助應用奧希替尼獲益越明顯。為什么呢？就是因為分期越晚，體內有殘留癌細胞的病人可能就越多，應用奧希替尼就越有可能有意義。上面的證據充分說明了肺癌分期越晚，患者術后越有可能存在癌細胞殘留。但這僅僅是一種趨勢，不代表全部，總會有些患者沒有殘留，具體是張三沒有殘留，還是李四沒有殘留？我們不知道，我們只能是將分期相同的病人進行相同的治療，其后果就是導致那部分沒有殘留的病人進行了多余的治療。這就是目前的治療模式，它的合理性和不合理性都一目了然。為了克服這種治療模式的不合理性，就需要設法真正區(qū)分到底是哪些病人手術后存在殘留的腫瘤細胞，哪些沒有殘留。這樣才能有的放矢的進行精準的術后輔助治療，提高治療效果。這就需要用到我們今天要介紹的一項極具前景的新技術，MRD。什么是MRD？其實他的全稱有兩種，一種是微小殘留病灶（minimalresidualdisease，MRD），另一種是分子殘留病灶（molecularresidualdisease，MRD），說的是同一種東西。一說這個全稱，大家不難看出，MRD在概念上與前面提到的“細胞級別的轉移或殘留”是重疊的。那么如何檢測MRD呢？目前最常用的方法是檢測術后的ctDNA，也就是循環(huán)血腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）。我們可以想象一下，只要體內有殘留的腫瘤細胞，這些腫瘤細胞就不可避免的會出現死亡，從而釋放自身的DNA片段進入血液，這就是ctDNA，我們可以通過一些特殊的技術手段在血液中檢測到它，只要檢測到它，也就說明MRD是陽性的。如果一位肺癌患者手術后，在她/他的血液中檢查到了ctDNA，也就是MRD陽性，是不是也就意味著病人有腫瘤殘留、將來必定會復發(fā)？是不是就應該進行輔助治療了？事實上，有多項研究已經回答了上面的臨床問題。比如去年11月份（劉倫旭教授團隊）和今年5月份（吳一龍教授團隊）分別各有一項重量級的研究發(fā)表，都證實了MRD臨床應用價值。在吳一龍教授團隊的這項研究中，他們對肺癌病人術后1個月內、之后每3-6個月分別查MRD。結果發(fā)現如果MRD持續(xù)陰性，96.8%的病人不會出現復發(fā)；只要出現陽性，89.1%的病人在隨訪期間出現了復發(fā)。無論病人分期如何，趨勢都相同，見下圖：?病人的生存曲線也是高下立判，無論病人分期如何，只要MRD陰性，生存曲線都高高在上；只要MRD陽性，生存曲線就會陡轉直下，顯示出比病理分期更為精準的區(qū)分能力。見下圖：??對于MRD陽性的病人，輔助治療是有幫助的，可以延長病人無病生存期；相反，MRD陰性的病人，術后輔助治療不但無益，反而有害，見下圖：?在去年發(fā)表的由劉倫旭教授團隊進行的LUNGCA-1研究，也得出了類似的結論，即術后MRD陽性，病人可以通過術后輔助治療獲益；如果MRD陰性，進行輔助治療不但無益，反而有害。見下圖：?在這兩項研究中，MRD在區(qū)分術后復發(fā)與否、指導輔助治療方面完全“碾壓”病理分期，能夠精準的區(qū)分出將要復發(fā)的病人和可以通過輔助治療獲益的病人。其實，我們仔細想想，術后復發(fā)、轉移的判斷標準是影像學的發(fā)現，也就是基于“肉眼可見”的“宏”轉移灶或復發(fā)灶的出現來確定是否復發(fā)或轉移；而MRD則是這種“宏”病灶形成前的病理階段，也就是還不能被影像學發(fā)現的細胞級別的“微”轉移或殘留病灶。不難理解，MRD和影像學上的復發(fā)轉移在本質上是相同病理過程的不同階段而已，所以MRD才會如此精確的預測復發(fā)，預測輔助治療的獲益情況。但是很可惜，目前MRD技術還沒有在臨床上推廣普及，一方面是需要更多的研究和更大規(guī)模的人群應用驗證其作用，另一方面是目前MRD檢測價格昂貴，檢測技術也有待統一、規(guī)范。相信將來隨著MRD檢測技術日益成熟和證據的積累，MRD終將會成為臨床常規(guī)的檢測項目，那時我們就可以通過MRD的技術甄別哪些病人需要輔助治療，哪些病人不需要，精準施治，避免治療不足和過度治療的情況，同時也能精確地判斷病人的預后?；镜睦碚摵妥钚卵芯拷榻B完了，我們再回頭看看今天上午的那位80歲的老人。按照目前輔助治療的適用范圍，這位病人術后病理分期最多在Ia2期，肯定達不到Ib期，也沒有發(fā)現有任何危險因素，盡管有EGFR敏感突變，進行輔助靶向治療是沒有證據支持的，口服奧希替尼并無多大必要，不但加重經濟負擔，還出現了副作用，造成痛苦。如果確實擔心復發(fā)轉移，那就查一個MRD看看，如果陽性再考慮輔助治療才可能有幫助，如果陰性，就更可以放心繼續(xù)觀察了。另外，是不是像那位醫(yī)生說的，吃奧希替尼對對側肺部的磨玻璃結節(jié)也有控制作用呢？其實還真不一定。首先，多發(fā)磨玻璃結節(jié)都是多原發(fā)，驅動基因不一定相同，也就是說盡管手術切除的那個結節(jié)有EGFR突變，不代表剩下的結節(jié)也有相同的突變；第二，有數據表明，與晚期肺腺癌不同，磨玻璃結節(jié)中EGFR基因突變的比例很低，只有10%左右，也就是說有近90%的可能性奧希替尼對剩下的這些磨玻璃結節(jié)是無效的。事實上，病人在口服奧希替尼期間，復查胸部CT均未見到對側肺上的磨玻璃結節(jié)有任何縮小跡象。循證醫(yī)學的時代，任何一項治療決策最好都要有相應的證據支持，這一點對于醫(yī)生和病人來說都很重要。如果病人因為種種原因不愿按照目前的標準來選擇輔助治療，那就干脆查一個MRD，對我們的臨床決策可以提供很大的指導和幫助。?參考文獻：1.LongitudinalUndetectableMolecularResidualDiseaseDefinesPotentiallyCuredPopulationinLocalizedNon-SmallCellLungCancer.CancerDiscov.2022May11;OF1-OF12.doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1486.2.PerioperativectDNA-BasedMolecularResidualDiseaseDetectionforNon-SmallCellLungCancer:AProspectiveMulticenterCohortStudy(LUNGCA-1)，ClinCancerRes.2021Nov29.doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-3044?

女兒剛出生的時候，我走到了崩潰的邊緣。我從來都不知道，睡覺是這么難的一件事情。白天不睡，夜里老醒，費盡九牛二虎之力終于哄著了，一挨床又醒了。婆婆年邁，老公上班，只有我不分晝夜地抱著哄著，這讓我一度陷入絕望。幸運地是，女兒一個半月的時候，從埋怨和暴躁中抽身的我開始正視這個問題，經過及時地調整，女兒的睡眠很快規(guī)律了，而我也慢慢走出了陰影。我相信，像我這樣為寶寶的睡眠煩心的寶媽們不在少數。充裕的睡眠時間和良好的睡眠質量是寶寶健康成長的重要因素。作為媽媽，我們能為寶寶的睡眠做些什么呢？一、是誰擾了寶寶的清夢要解決這個問題，首先要了解哪些因素會影響睡眠。生理性因素：常見的有環(huán)境溫度過高或過低、排尿便了、餓了、白天過于興奮、長牙刺激等。疾病因素：最常見的是佝僂病。除了睡眠不安，常伴有夜驚、枕禿、方顱、肋骨外翻等。此外，還可能有腸絞痛、腸套疊等，這些需要專業(yè)的兒科醫(yī)生來協助判斷。睡眠習慣：最常見也是最困擾新手媽媽的問題，是我們這次討論的重點。二、睡前的準備工作要想建立良好的睡眠，準備工作是必需的。進食：要適量。首先要吃飽，但也不能太飽，尤其不要吃不易消化的東西。果汁等甜食容易增加興奮性也是不建議的。大一點的孩子睡前可以喝適量的牛奶。環(huán)境：良好、安靜、舒適的睡眠環(huán)境有助于寶寶快速入睡。適宜的溫度是22-26℃之間。衣著要透氣、柔軟，棉被應該厚度適中。臥室應安靜，避免噪聲、燈光等的刺激。睡眠程序的建立：將入睡之前的行為固定化，進而形成睡眠反射，讓寶寶對之后的行為有所預期，會讓寶寶情緒穩(wěn)定，并增加寶寶的安全感。洗澡、上床、喝奶、聽音樂/講故事，都是這些程序的內容。熟悉的睡眠程序會讓寶寶很快進入夢鄉(xiāng)。睡眠程序應該隨著寶寶的成長相應調整，會是寶寶睡眠的良好助力。三、感知信號我曾經接診過一個20多天的新生兒，全程沒有帶尿褲。我很擔心地提醒她的家人，可是媽媽卻說不需要。不一會兒，媽媽說要尿了，然后帶著寶寶去了診室外，果然就尿了。我至今仍然對那個20多歲的媽媽佩服不已。能夠感知寶寶發(fā)出的信號，會讓寶寶舒服很多。事實上，寶寶睡覺前都會給我們很多的提示：眼神發(fā)直、活動減少、動作停止、揉眼睛、眼皮低垂等。抓住這些時機，能夠讓寶寶輕松入睡。四、生物鐘的建立天使寶寶是每一個新手媽媽的夢想。其實，天使寶寶也是可以培養(yǎng)的。寶寶剛出生時還沒有晝夜節(jié)律，等到滿月后生物鐘才開始起作用。所以一開始的混亂并不代表異常，媽媽們心理上不要恐懼。日本的清水悅子在《寶寶不睡覺，媽媽怎么辦》中建議半夜總鬧覺或哭鬧的寶寶，不論是嬰兒還是幼兒，早上都應該在7點之前將他喚醒。育兒專家特雷西霍格在《實用程序育兒法》中，建議在早上7點將寶寶喚醒。這些其實都是在強調生物鐘的重要性。每個寶寶需要的睡眠時間不同。不同年齡段的寶寶生活作息、喂奶次數與時段也不相同。生物鐘的建立，需要媽媽們根據寶寶的情況來調整。有的寶寶習慣早醒，白天需要小睡兩覺，也許他六點就該起床了。有的寶寶習慣晚起，白天只睡一覺，那他也許7點半起床就可以了。如果我們讓寶寶在最理想的晚上九點入睡，那他早上七點起床就能保證至少睡10小時。區(qū)分白天和黑夜是很重要的一環(huán)。首先在熟悉寶寶睡眠需求的基礎上，要控制白天的睡眠時間。太短影響精氣神，太長則影響夜間睡眠質量。其次，要讓寶寶感受白天與黑夜的區(qū)別。白天睡眠時間不要太長，以規(guī)律地活動、玩耍為主。根據睡眠情況，適當增加活動時間。即使是睡覺，光線也不要太暗，可適當有響動。不同年齡段推薦睡眠時間五、關于奶睡奶睡的缺點大家都懂。可是，作為一個曾經被寶寶折磨地精疲力竭的媽媽，我必須承認，奶睡讓我歇了口氣。我認為奶睡是有前提的。新生兒或者小嬰兒期的寶寶主要行為就是喝奶、睡覺，奶睡不只是睡眠習慣的一部分，同時也是寶寶的生理需求。但是隨著寶寶的長大，特別是夜奶逐漸減少、開始出牙時，奶睡就不提倡了。六、夢話夢哭有的寶寶會在睡眠中突然哭鬧，新手媽媽馬上手忙腳亂，驚慌不已。我想提醒媽媽們，也許寶寶在夢話夢哭呢？一個睡眠周期分為淺睡眠和深睡眠兩個階段，一個周期結束后自動醒來，轉入下一個睡眠周期，一個晚上循環(huán)數次。新生兒一個周期是40～50分鐘，3個月后是50～60分鐘，2歲時是75分鐘，到5歲后才開始接近成年人的90分鐘。所以，寶寶在夜里醒來是很正常的。淺睡眠階段，寶寶雖然不睜眼，但是肢體可能有活動，可以有各種表情，甚至會笑、煩躁甚至哭鬧。很多家長在這個階段就開始抱哄，或者喂奶、換尿褲，這樣就生生把睡眠中的寶寶弄醒了。從深睡眠中醒來后，有的寶寶也會睜眼片刻，不需要打擾自動就會進入下一個周期。所以，下次碰到這種情況，先按兵不動，也許輕輕握住寶寶的小手、輕輕地回應“媽媽在”，讓寶寶感受到媽媽時刻的陪伴，寶寶就安睡了。七、對不起，我也是第一次當媽媽這是我曾經無數次對女兒說過的話。我相信這也是所有新手媽媽們的心聲。每一次看到寶寶哭泣落淚，身為媽媽總是為自己的無能懊惱。新手媽媽必然會走很多彎路，但是我們要有信心。愛加上耐心，一切終會克服。

經過不懈的努力，全國首家腹膜腔三維成像檢查體驗門診開診了。這為廣大群眾近距離現場體驗人體腹腔三維空間結構，理解最先進的醫(yī)療科技成果，提供了現實的可行性。對于深陷術后腸粘連困境的病友，提高戰(zhàn)勝疾病的勇氣，推廣宣傳術后腸粘連精準微創(chuàng)外科診療技術，將起到積極的正能量。地點：北京海淀區(qū)永定路69號，解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心門診4樓外科13診室。掛號方式時間：解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心放射診斷科（周三下午），或解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心普通外科蔡曉軍專家門診（周三上午）未能預約掛號者，蔡曉軍大夫愿提供協助。該中心的門診已取消，請關注術后腸粘連診療的患者，前往北京華信醫(yī)院普外科咨詢。每周五上午，腸粘連專病門診，蔡曉軍為您服務。