腫瘤內(nèi)科

剖析淋巴瘤治療格局 優(yōu)化臨床決策作者：宋玉琴,朱軍 來(lái)源：醫(yī)師報(bào)2013 年 6 月 19-22 日，第十二屆 Lugano 國(guó)際淋巴 瘤會(huì)議如約而至。盡管無(wú)暇欣賞瑞士天堂般的自然景致，但是 會(huì)議中心的每一個(gè)角落、每一場(chǎng)講座都是動(dòng)人的風(fēng)景，與會(huì)者 們沉浸在淋巴瘤的學(xué)術(shù)殿堂里，流連忘返。會(huì)議傳遞出海量學(xué) 術(shù)信息，本報(bào)特邀北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍教授和宋玉琴教授精 要解讀主要新知與共識(shí)。 對(duì)于如作者一般的淋巴瘤專(zhuān)科醫(yī)生而言，瑞士盧加諾 （Lugano）小城猶如朝拜的圣地，國(guó)際淋巴瘤會(huì)議以其無(wú)窮的 魅力吸引著大家一次次奔赴至此。 瑞士國(guó)際淋巴瘤會(huì)議不同于美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)、美國(guó) 臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)等學(xué)術(shù)會(huì)議，其主要價(jià)值并非體 現(xiàn)在傳遞臨床研究新進(jìn)展、對(duì)年輕醫(yī)生進(jìn)行普及性教育，而是 淋巴瘤領(lǐng)域的眾多專(zhuān)家學(xué)者匯聚一堂，總結(jié)過(guò)去，展望未來(lái)， 提出目前該領(lǐng)域存在的主要問(wèn)題，達(dá)成合作意向，并在隨后的 幾年里通過(guò)數(shù)據(jù)匯總和論證分析，最終使問(wèn)題得到解決。匯總?cè)笾攸c(diǎn)診療問(wèn)題進(jìn)展第十一屆 Lugano 國(guó)際淋巴瘤會(huì)議指出，目前淋巴瘤領(lǐng)域存在 三個(gè)重大問(wèn)題亟需解決：（1）常用的Ann Arbor-Cotswald（改良）分期已經(jīng)不再適合當(dāng)前的臨床需求；Cheson評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)需要再次修訂；（3）患者隨訪亟待規(guī)范。經(jīng) 過(guò)全球多個(gè)中心的努力，2 年內(nèi)匯總了大量數(shù)據(jù)和修訂意見(jiàn)， 在本次會(huì)議上對(duì)已達(dá)成的初步意向做了報(bào)告。有關(guān)分期和隨訪 的初步共識(shí)有望在今年 10 月或之后公布，但是對(duì)評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)的 修訂和完善可能需要更多時(shí)日。建立新分期體系已是必然在化療和免疫治療時(shí)代，無(wú)論是侵襲性淋巴瘤還是惰性淋巴 瘤，臨床研究數(shù)據(jù)基本認(rèn)為臨床分期對(duì)淋巴瘤而言并非如其他 實(shí)體瘤那么重要。正因如此，才有了國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）等多 種淋巴瘤的預(yù)后評(píng)估體系，尤其是步入 21 世紀(jì)后，隨著對(duì)淋 巴瘤生物學(xué)行為、發(fā)病機(jī)制、病理分型的認(rèn)識(shí)不斷深入，更多 的預(yù)測(cè)預(yù)后因素被發(fā)現(xiàn)，因此基于放射野而設(shè)定的 Ann Arbor-Cotswald（改良）分期早已經(jīng)不再是決定臨床治療和預(yù)后的主 要因素。或許在新分期體系中，淋巴瘤將不再分為四期，而是 僅分為局限期和播散期。但是，由于Ⅰ（E）期對(duì)于部分淋巴 瘤類(lèi)型，如濾泡性淋巴瘤（FL）、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤 （MALToma）、霍奇金淋巴瘤（HL），仍然有決定治療方案 的價(jià)值，因此有可能保留Ⅰ（E）期。鑒于臨床實(shí)踐中對(duì) B 癥狀的描述常常不夠嚴(yán)謹(jǐn)，且多數(shù)臨床研 究結(jié)果均認(rèn)為 B 癥狀對(duì)患者的預(yù)后評(píng)價(jià)作用有限，因此在新的 分期體系中將去除 B 癥狀這一描述。由于 Ann Arbor-Cotswald（改良）分期對(duì)大腫塊的定義存在缺陷，導(dǎo)致之后不 同的臨床研究對(duì)大腫塊的定義非常混亂、差別顯著，故在新的 分期體系中將統(tǒng)一定義大腫塊為最大直徑 7 cm。Ann Arbor-Cotswald（改良）分期問(wèn)世之時(shí)尚無(wú) PET/CT，因 此該分期推薦的常規(guī)影像學(xué)檢查方法為增強(qiáng) CT、磁共振 （MRI）、B 型超聲等。如今，PET/CT 在淋巴瘤分期中的優(yōu)勢(shì) 日益凸顯，因此新的分期體系將把 PET/CT 納入影像學(xué)檢查方 法中，至少在彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和 HL 中的價(jià)值 非?？隙?。但是對(duì)于部分惰性淋巴瘤（如 MALToma 和彌漫 小 B 細(xì)胞淋巴瘤），僅 50% 的病例為陽(yáng)性；而對(duì)于 NK/T 細(xì)胞，由于常伴有細(xì)胞因子風(fēng)暴，PET/CT 假陽(yáng)淋巴瘤（NKTCL）性率較高。對(duì)于這些類(lèi)型淋巴瘤，PET/CT 的分期價(jià)值還有待 商榷。此外，已有數(shù)據(jù)顯示，在HL 患 者，PET/CT 顯像可以代替骨髓 穿刺和活檢；但是在DLBCL 患者，PET/CT 陽(yáng)性提示骨髓侵 犯，陰性不能排除少量骨髓侵犯的可能性。評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)亟需修訂和完善自 2007 年 PET/CT 納入評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)，淋巴瘤的評(píng)效檢查準(zhǔn)確度 得到進(jìn)一步提升，但是仍然存在許多問(wèn)題。諸如：應(yīng)如何選定 中期評(píng)效檢查的時(shí)機(jī)？幾個(gè)周期后最適宜進(jìn)行評(píng)效檢查？由于化療間期腫瘤病灶中仍然存在炎癥反應(yīng)，因此如何正確解 讀中期 PET/CT 的檢查結(jié)果至關(guān)重要。目前臨床常采用的視覺(jué) 目測(cè)法（visual analysis）和 SUV 值降幅法（ΔSUV）均有很多缺陷，推薦在新的評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)中采用五分法（即 Deauville 法）。實(shí)際上 2013 年第二版“美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （NCCN）HL 指南”已經(jīng)采用了該方法，在 Lugano 國(guó)際淋巴瘤 會(huì)議上，數(shù)個(gè)臨床研究報(bào)道的結(jié)果也均采用了五分法。如何更加完善完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和疾病進(jìn)展 （PD）的定義，以及準(zhǔn)確測(cè)定正常脾臟的大小及活性等，也都 需要在新評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)定。燃 瘤 反 應(yīng)（tumor flare reaction）是針對(duì) B 細(xì)胞受體信號(hào)傳 導(dǎo)通路（BCR）的小分子靶向藥物治療帶來(lái)的新問(wèn)題。Btk 抑制劑 Ibrutinib 是首個(gè)針對(duì) BCR 通路的小分子靶向藥物，治療慢性淋巴細(xì)胞白血病 / 小 B 細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）的臨床研究發(fā)現(xiàn)，該藥物可使淋巴結(jié) 病灶中的 B 淋巴瘤細(xì)胞被釋放，在體內(nèi)重新分布，導(dǎo)致外周血 淋巴細(xì)胞暫時(shí)性升高。這給淋巴瘤的評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)帶來(lái)了新挑戰(zhàn)， 也需要在新評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行定義。規(guī)范患者隨訪淋巴瘤的隨訪一直缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，尤其是對(duì)隨訪時(shí)應(yīng)做 哪些檢查，爭(zhēng)議不斷。來(lái)自美法兩國(guó)的研究數(shù)據(jù)均顯示，對(duì) 于 DLBCL 和 HL 而言，僅不足 2% 的復(fù)發(fā)病例是通過(guò)定期的影 像學(xué)隨訪檢查而發(fā)現(xiàn)的，絕大多數(shù)復(fù)發(fā)病例是由患者主訴癥 狀、常規(guī)體格檢查和血液學(xué)檢查（如乳酸脫氫酶升高）成功檢 出。因此，目前達(dá)成基本共識(shí)：不推薦影像學(xué)檢查作為淋巴瘤患者 的常規(guī)隨訪檢查方法。靶向藥物大浪淘沙在靶向治療時(shí)代，這是所有學(xué)術(shù)會(huì)議都繞不開(kāi)的話(huà)題。數(shù)年 間，大量Ⅰ / Ⅱ期臨床研究的數(shù)據(jù)令淋巴瘤領(lǐng)域曾經(jīng)燦若繁星 的靶向藥物不斷隕落，大浪淘沙后依然被青睞的藥物主要如 下。單克隆抗體藥物CD20 單抗 在單克隆抗體藥物中，糖基化的全人源 化 CD20 單 抗 GA101 在 初 治CLL 中獲得了令人矚目的療效 （B021004 研 究、CLL11 研究），該藥聯(lián)合苯丁酸氮芥（瘤 可寧）的 CR 率達(dá)到 22.2%，顯著高于對(duì)照組（利妥昔單抗聯(lián) 合瘤可寧，8.3%）。更重要的是，外周血和骨髓微小殘留病灶 （MRD）陰性率分別高達(dá)31% 和 17%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組（分別 為 2% 和 2.8%）?？贵w - 藥物耦合單抗（ADC）的代表性 藥 物 Brentuximab vedotin（SGN35）繼在復(fù)治 /初治 HL、變性大 T 細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）患者取得滿(mǎn)意療效后，在初治外 周 T/NK 細(xì)胞淋巴瘤（PT/NKCL）Ⅰ期研究中，該藥聯(lián)合CHP 方案（CHOP方案舍棄長(zhǎng)春新堿）取得了驚人療效，有效率 達(dá) 100%，CR率為 88%，目前正在開(kāi)展進(jìn)一步的研究。但是研 究者也發(fā)現(xiàn)，其作用靶點(diǎn) CD30 抗原在 PT/NKCL 各亞型中表 達(dá)率和表達(dá)強(qiáng)度存在顯著差異性，而且并不與療效成正比，這 為該藥的臨床應(yīng)用前景帶來(lái)了難題：如何挑選適宜的患者？如 何預(yù)測(cè)療效？如何更準(zhǔn)確定義 CD30陽(yáng)性？小分子靶向藥物針對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的小分子靶向藥物眾多，但是目前依 然有研究前景的主要包括：兩個(gè)激酶抑制劑（Btk抑制 劑 Ibrutinib 和PI3K抑制劑 Idelalisib）、蛋白酶體抑制劑硼替 佐米、免疫調(diào)節(jié)劑雷利度胺、組蛋白去乙酰化酶抑制劑 Romidepsin、Bcl-2 抑制劑ABT-199。Btk 抑制劑與 PI3K 抑制劑Ibrutinib 一如既往地受到矚目，在復(fù) 發(fā)難治/初治CLL患者中，420 mg/d劑量組分別獲得67%和 81% 的有效率；在復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者中， 1 年生存率近 60%；在活化 B 細(xì)胞亞型（ABC 亞型）復(fù)發(fā)難治 DLBCL患者中，有效率達(dá)40%。Idelalisib 在 復(fù) 發(fā) 難 治 MCL、 CLL 和其他惰性淋巴瘤中均取得較好療效，在初治患者中聯(lián)合 利妥昔單抗和（或）苯達(dá)莫斯汀的總緩解率（ORR）為71%， CR 率達(dá) 43%，臨床前景可比肩 Ibrutinib。更重要的是二者的 作用通路不同，相互之間無(wú)交叉耐藥性，毒性譜也不相同，因 此非常有望聯(lián)合用藥。Bcl-2 抑 制 劑 ABT-199并非新藥，之前在復(fù)發(fā)難治DLBCL、 MCL 和惰性淋巴瘤并未顯現(xiàn)特別滿(mǎn)意的療效。但是本次會(huì)議報(bào) 道的研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)難治 CLL 患者的ORR 84%，即便 在 17p- 和福達(dá)拉賓耐藥的患者有效率也分別達(dá) 81% 和 78%， 其中有 3 例發(fā)生溶瘤綜合征，系腫瘤細(xì)胞崩解過(guò)快，因此研究 結(jié)論建議應(yīng)該減少初始劑量。觀點(diǎn)靶向藥物取得的滿(mǎn)意療效讓人禁不住向往著“無(wú)需化療即可治愈 淋巴瘤”的夢(mèng)想。在 2012 年 ASH 會(huì)議上就有學(xué)者提出“遠(yuǎn)離化 療”，2013 年 ASCO 會(huì)議上也有人大呼“化療缺席淋巴瘤治 療”！或許對(duì)惰性淋巴瘤而言這個(gè)夢(mèng)想并不遙遠(yuǎn)，惰性淋巴瘤不可治 愈和慢性病程的生物學(xué)特點(diǎn)，以及目前靶向藥物在這類(lèi)淋巴瘤 中顯現(xiàn)的高效性，讓臨床醫(yī)生已經(jīng)具有了這種信心。但是人們 也要清醒地認(rèn)識(shí)到靶向藥物獲得的療效其實(shí)非常脆弱，絕大多 數(shù)為 PR，CR 率極低，而且價(jià)格昂貴。因此，每天一粒藥片就 能控制惰性淋巴瘤的夢(mèng)想還需要時(shí)日；對(duì)侵襲性淋巴瘤而言， 化療依然是一線和挽救治療的主力。結(jié)外淋巴瘤研究受關(guān)注國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究協(xié)作組（IELSG）于 1997 年成立， 由 Lugano 會(huì)議主辦方南瑞士腫瘤中心牽頭，在結(jié)外淋巴瘤領(lǐng) 域開(kāi)展了大量工作，尤其是少見(jiàn)、罕見(jiàn)結(jié)外淋巴瘤類(lèi)型，與全 球多中心合作開(kāi)展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，獲得了非常寶貴的數(shù) 據(jù)，為臨床提供嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)依據(jù)。本次會(huì)議報(bào)道了 IELSG 開(kāi)展的“單藥苯丁酸氮芥、利妥昔單抗 及兩藥聯(lián)合治療 MALT淋巴瘤”的研究結(jié)果，三組患者的 5 年無(wú) 事件生存率（EFS）分別為 52%、51% 和 70%，療效滿(mǎn)意，而 毒性卻非常之低。一項(xiàng)來(lái)自西班牙的關(guān)于苯達(dá)莫斯汀聯(lián)合利妥 昔單抗治療MALT 淋巴瘤的研究顯示，CR率達(dá)到 98%，是否有 顯著的生存獲益還需要進(jìn)一步隨訪。NK/T 細(xì)胞淋巴瘤是亞洲醫(yī)生特別關(guān)注的淋巴瘤類(lèi)型，本次會(huì) 議有兩篇研究報(bào)道的結(jié)果受到關(guān)注。來(lái)自法國(guó) LySA協(xié) 作 組 （ 原 GELA 研 究 協(xié) 作組）的研究結(jié)果顯示，左旋門(mén)冬酰胺酶 聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤、地塞米松的療效并不滿(mǎn)意，不良反應(yīng)較 重。而北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍教授報(bào)道的研究數(shù)據(jù)顯示，標(biāo) 準(zhǔn) CHOP 方案聯(lián)合左旋門(mén)冬酰胺酶的 CR 率達(dá)到 82%，2 年總 生存（OS）率達(dá) 80%。該研究結(jié)果受到著名淋巴瘤專(zhuān) 家 James O Armitage教授的肯定， 在“Take Home Message”環(huán)節(jié)給予特別點(diǎn)評(píng)。DLBCL 維持治療遇瓶頸備受期待的 NHL-13 研究結(jié)果終于展露 真顏，但是卻是令人失望的陰性結(jié)果，即R-CHOP 方 案 一 線 治 療 后 達(dá) 到 CR 的DLBCL 患者，進(jìn)一步接受利妥 昔單抗維持治療并沒(méi)有生存獲益。不久之前報(bào)道的與利妥昔單 抗作用機(jī)制完全不同的小分子靶向藥物 Enzastaurin 和雷利度 胺對(duì) DLBCL 維持治療的研究結(jié)果也呈陰性。難道人們?cè)僖矡o(wú)法突破瓶頸，進(jìn)一步提高 DLBCL 的治愈率 了？解讀Coiffier 教授向作者做了如下解釋?zhuān)簭浡?B 細(xì)胞淋巴瘤屬于 侵襲性淋巴瘤，是“一招斃命”的惡性腫瘤，只有一線治療達(dá) 到 CR 的患者才能有希望治愈，獲得PR 患者無(wú)法從靶向藥物的 維持治療中獲益，僅二線挽救化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植才有治 愈希望；獲得 CR患者中 2/3 將不再?gòu)?fù)發(fā)而無(wú)需維持治療；唯 一有望從維持治療中獲益的是剩余的 1/3 患者。要獲得真實(shí)、可靠的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，理論上至少需要入 組 1000 例 CR 患者，但是實(shí)際上，前述臨床研究均未達(dá)到這 樣的入組患者數(shù)量。放射治療期待新定位腫瘤放射治療的歷史是從淋巴瘤開(kāi)始的，而放療在淋巴瘤、尤 其是 HL 治療史上的地位是其他腫瘤所無(wú)法比擬的。但是， 近 30 年來(lái)，隨著對(duì)放療遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)逐漸加強(qiáng)，化療 的療效不斷提升，尤其是高效低毒的靶向藥物的不斷問(wèn)世，放 療在淋巴瘤領(lǐng)域的地位顯著下降。放療是否還有用武之地？如何選擇放療適應(yīng)證和治療時(shí)機(jī)？如 何選擇放療劑量和放射野？這些已經(jīng)成為歷次淋巴瘤會(huì)議爭(zhēng)論 的熱點(diǎn)問(wèn)題。在本次 Lugano 國(guó)際淋巴瘤會(huì)議上，圍繞放療開(kāi) 設(shè)了多場(chǎng)講座和辯論?？傮w來(lái)講，放療在淋巴瘤領(lǐng)域的應(yīng)用表現(xiàn)為一種非常奇特的兩 極現(xiàn)象：在 HL 領(lǐng)域，多項(xiàng)重要研究的結(jié)論幾乎無(wú)一例外地認(rèn) 為，放療正在從 HL 的治療選擇中逐漸淡出，甚至無(wú)需放療也 能獲得同樣療效；但是在非霍奇金淋巴瘤（NHL）期惰性淋巴瘤還是侵襲性淋巴瘤，多數(shù)研究（包括本次會(huì)議上 來(lái)自德國(guó)侵襲性淋巴瘤協(xié)作組和美國(guó) NCCN 的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）都在 試圖驗(yàn)證放療是非常重要的治療選擇，能夠減少化療周期數(shù)， 不降低療效，毒性可耐受。這種矛盾的局面讓全世界的淋巴瘤專(zhuān)家開(kāi)始思考并認(rèn)為：需要 臨床多學(xué)科合作解決這一難題！為此，在本次會(huì)議上先后召開(kāi) 了兩次小規(guī)模研討會(huì)，決定實(shí)施“淋巴瘤放療工作計(jì)劃”：在未 來(lái)數(shù)年，以放療科醫(yī)生為主，結(jié)合 PET/CT等新技術(shù)方法，評(píng) 估現(xiàn)代放療技術(shù)對(duì)淋巴瘤治療的臨床應(yīng)用價(jià)值。構(gòu)建診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)協(xié)作平臺(tái)眾所周知，DLBCL 是一組高度異質(zhì)性疾病，不僅臨床表現(xiàn)和療 效、預(yù)后差別顯著，其細(xì)胞起源、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路、遺傳甲基化狀態(tài)等疾病本質(zhì)也表現(xiàn)為高度異學(xué) / 表觀遺傳學(xué)改變、質(zhì)性。雖然已經(jīng)有眾多研究技術(shù)應(yīng)用于 DLBCL 的分析和診斷，但是 多數(shù)都操作復(fù)雜、價(jià)格昂貴、耗時(shí)較長(zhǎng)等，目前還主要限于實(shí) 驗(yàn)室應(yīng)用，難以指導(dǎo)臨床治療。因此，盡管人們熟知眾多因素 可以影響 DLBCL 的預(yù)后和療效，但是卻少有因素能夠改變治 療現(xiàn)狀！在本次會(huì)議上，與會(huì)專(zhuān)家也對(duì) DLBCL 領(lǐng)域的復(fù)雜現(xiàn)狀進(jìn)行了 反思，同時(shí)提議基礎(chǔ)、應(yīng)用基礎(chǔ)研究人員與病理、該進(jìn)行多學(xué)科合作，把現(xiàn)代診斷技術(shù)和基礎(chǔ)理論研究相結(jié)合， 形成一個(gè)綜合服務(wù)平臺(tái)，更快捷、方便、廉價(jià)地指導(dǎo)臨床診斷 與治療。這也是本次會(huì)議提出的第二個(gè)“淋巴瘤工作計(jì)劃”。

2012年，新指南增加了對(duì)幼T淋巴細(xì)胞性白血病指南 (TPLL-1 )及毛細(xì)胞性白血病 (HCL-1) 兩種疾病從診斷、治療方面的詳細(xì)描述。其他診療指南也更加詳細(xì)慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞性白血病1.刪除了淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間（LDT）大于等于6個(gè)月這項(xiàng)治療適應(yīng)癥評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。2.在治療后緩解方面，刪除了原先的大于三年為長(zhǎng)期緩解，小于兩年未短期緩解的這項(xiàng)期限，并且提出：長(zhǎng)期和短期緩解不能根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)嚴(yán)格區(qū)分。主要原因是之前的治療可能會(huì)影響區(qū)分。臨床醫(yī)生需要使用臨床上的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。例如，F(xiàn)CR方案治療后，根據(jù)MDACC的數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)三年是個(gè)合理的時(shí)間點(diǎn)，但在瘤可寧治療后，18-24個(gè)月可能就到了臨界點(diǎn)。3.提出“以淋巴結(jié)或臟器腫大縮小或血紅蛋白、血小板改善為基礎(chǔ)的孤立性惡性淋巴濾泡增多不考慮為惡性疾病”這一觀點(diǎn)。4.11q缺失的CLL：對(duì)于年齡大于等于70歲或有合并癥的年輕患者的一線治療，推薦“瘤可寧+-強(qiáng)的松”改為“瘤可寧+-美羅華”（對(duì)短期緩解小于兩年，年齡大于等于70歲的復(fù)發(fā)難治性治療同樣適用）。對(duì)于未緩解、未移植或疾病進(jìn)展后的復(fù)發(fā)難治性治療，可以考慮“異基因干細(xì)胞”這一選擇。5. 17p缺失的CLL：一線治療，不再推薦“苯達(dá)莫司丁+美羅華”， 并強(qiáng)調(diào)除非病人對(duì)美羅華無(wú)效，否則都應(yīng)該加用美羅華。復(fù)發(fā)難治性治療，推薦把大劑量地塞米松改為大劑量強(qiáng)的松，提出17p缺失性疾病用阿倫單抗或大劑量激素治療可能緩解6. 無(wú)11q、17p缺失的CLL：對(duì)于虛弱、有嚴(yán)重合并癥的患者，推薦“瘤可寧+-強(qiáng)的松”改為“瘤可寧+-美羅華”。（同樣適用于一線治療，年齡大于等于70歲或有合并癥的年輕患者和大于等于70歲短期緩解小于兩年的患者復(fù)發(fā)難治性治療）。并且說(shuō)明“大于等于70歲，作為一線治療，氟達(dá)拉濱沒(méi)有比其他治療（如瘤可寧）更有效”加上。濾泡型淋巴瘤1.提出對(duì)于I-IV期患者的隨診：應(yīng)該5年內(nèi)每3-6個(gè)月進(jìn)行病史詢(xún)問(wèn)、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，之后每年檢查根據(jù)臨床情況決定。在完成治療后兩年：CT檢查不超過(guò)每6個(gè)月一次，2年后，至少一年一次。對(duì)于IIx、III、IV期患者，無(wú)治療指證，建議觀察。并且提出，無(wú)論何時(shí)只要有臨床指征就應(yīng)該行影像學(xué)檢查。2.治療方面：對(duì)于濾泡型淋巴瘤老年或衰弱者的一線治療，推薦美羅華維持為：“對(duì)于最初表現(xiàn)為腫瘤高負(fù)荷的患者，美羅華維持劑量375mg/m2每八周一次”。二線及長(zhǎng)期劑量治療中，加入BVR（苯達(dá)莫司丁，硼替佐米，美羅華）和“氟達(dá)拉濱+美羅華”方案。對(duì)于二線鞏固或長(zhǎng)期劑量：美羅華維持使用方法為：“對(duì)于最初表現(xiàn)為腫瘤高負(fù)荷的患者，美羅華維持劑量375mg/m2兩年內(nèi)每12周一次”。新指南不再認(rèn)為之前接受過(guò)化療、美羅華和蒽環(huán)類(lèi)藥物的患者，美羅華維持可以延長(zhǎng)無(wú)病生存期。套細(xì)胞淋巴瘤1.I、II期患者，完全緩解后，需隨診。復(fù)發(fā)后，推薦治療方法為“之前單獨(dú)放療過(guò)的病人，使用套細(xì)胞瘤的誘導(dǎo)治療”，“之前放化療聯(lián)合或單獨(dú)化療的病人，行二線治療”。部分緩解后，治療同前，方案為：“之前單獨(dú)放療過(guò)的病人，使用套細(xì)胞瘤的誘導(dǎo)治療”，“之前放化療聯(lián)合或單獨(dú)化療的病人，行二線治療”。2.IIX，III，IV期患者，完全緩解后，對(duì)于不行HDT/ASCR的患者，如果之前用R-CHOP治療過(guò)，考慮使用美羅華維持劑量375mg/m2每8周一次，直至進(jìn)展。若為部分緩解，則考慮進(jìn)行二線治療。彌漫大B性淋巴瘤1.提出在某些情況下（發(fā)生于副鼻竇、睪丸、硬膜外、骨髓的大細(xì)胞淋巴瘤、HIV淋巴瘤，或大于等于兩個(gè)節(jié)外部位、LDH升高），給予中樞預(yù)防可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件的危險(xiǎn)因素。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件的治療還不確定，但在治療過(guò)程中可以考慮給予鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷，或全身運(yùn)用甲氨蝶呤（3-3.5g/m2）。若合并中樞病灶的全身性疾病應(yīng)該用包含甲氨蝶呤/阿糖胞苷的方案治療。若病灶位于腦實(shí)質(zhì)，給予全身甲氨蝶呤（3g/m2或更多）作為交替方案。若發(fā)生于軟腦膜，可予鞘內(nèi)甲氨蝶呤/阿糖胞苷，考慮植入奧馬耶貯器和/或全身甲氨蝶呤給藥（3-3.5g/m2）。2.對(duì)于患者的復(fù)查，推薦前5年每3-6個(gè)月或根據(jù)臨床表現(xiàn)行病史詢(xún)問(wèn)、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查。在治療結(jié)束后2年最多每6個(gè)月檢查一次CT，之后的檢查根據(jù)臨床表現(xiàn)決定。最佳重復(fù)PET-CT檢查的時(shí)間尚不確定。但建議放療結(jié)束后至少8禮拜后再行PET-CT檢查。因?yàn)橹委熀蟾淖兛赡軙?huì)引起假陽(yáng)性。對(duì)于PET-CT陽(yáng)性聚集部位，如果打算行額外全身治療，建議活檢。3.提出了在進(jìn)行IPI評(píng)分時(shí)，血清LDH大于4倍正常值算1分。4.提出了對(duì)打算做干細(xì)胞移植的患者的二線治療，可考慮加入GDP（吉西他濱，地塞米松，順鉑）+-美羅華作為替換性治療選擇。對(duì)于不行大劑量化療的患者的二線治療，考慮苯達(dá)莫司丁+-美羅華作為選擇。5.睪丸淋巴瘤，化療接受后，應(yīng)進(jìn)行“對(duì)側(cè)睪丸”照射修改為應(yīng)進(jìn)行睪丸照射，劑量由30-36Gy修改為25-30Gy。6.對(duì)于不適宜行大劑量化療者，二線治療可以選擇“苯達(dá)莫司汀+美羅華”7.中危伯基特淋巴瘤或DLBCL CD10+腫瘤伴極度增生>90%伴或不伴伯基特淋巴瘤樣特征可考慮更高強(qiáng)度治療，這類(lèi)患者推薦的分子遺傳學(xué)分析指標(biāo)檢測(cè)更改為“CCND1、BCL2、BCL6、MYC重排”8.治療前檢查方面，需要行腰椎穿刺的指標(biāo)中增加了“LDH升高”這一項(xiàng)。伯基特淋巴瘤1.診斷方面，提出EBV的EBER ISH作為必要檢測(cè)。2.治療；誘導(dǎo)CALGB 9251方案加用美羅華，改名為CALGB10002。二線方案中，加上RICE（美羅華、異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊甙）作為選擇，若之前沒(méi)有接受過(guò)鞘注甲氨蝶呤可考慮行此方案。淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤分為兩類(lèi)：T和B，分別符合急性T淋巴細(xì)胞性白血病和急性B淋巴細(xì)胞性白血病的髓外部位臨床表現(xiàn)。1.診斷方面，推薦IHC染色檢查加入CD19，CD7指標(biāo)。2.治療上，推薦所有針對(duì)LL的方案都應(yīng)包括中樞預(yù)防。對(duì)于一般狀況差的患者，不再認(rèn)為大劑量化療+干細(xì)胞移植是合適的。HIV相關(guān)的B細(xì)胞淋巴瘤診斷：通過(guò)流式細(xì)胞技術(shù)測(cè)得的細(xì)胞表面標(biāo)志物分析中，“TdT和CD1”不再為必須檢測(cè)項(xiàng)目。伯基特淋巴瘤：將高劑量CVAD（環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿，阿霉素，地塞米松與高劑量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替）+-美羅華作為一種治療選擇。并且治療方案中提出：若CD4小于100，考慮不用美羅華3.與Castleman’s病有關(guān)的淋巴瘤：包括彌漫大B，原發(fā)性滲出性淋巴瘤，若使用劑量調(diào)整型EPOCH，CDE,CHOP,CDOP方案，推薦都可可加用美羅華。原發(fā)皮膚的B細(xì)胞淋巴瘤診斷：明確了此型淋巴瘤的名稱(chēng)：原發(fā)于皮膚的邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤和原發(fā)于皮膚的濾泡中心B細(xì)胞淋巴瘤。外周T細(xì)胞淋巴瘤1.新指南提出了PET-CT作為必要檢查。2.治療方面提出此型淋巴瘤患者可考慮行異基因干細(xì)胞移植及大劑量治療后自體干細(xì)胞解救。對(duì)于ALCL,ALK+組織學(xué)類(lèi)型患者的一線治療，加上CHOEP-21（環(huán)磷酰胺，阿霉素，長(zhǎng)春新堿，依托泊甙，強(qiáng)的松）這一選擇方案。蕈樣真菌病/Sezary綜合征1.診斷方面，推薦免疫組化檢測(cè)加上CD25檢測(cè)，提出特有的免疫表型：CD2+CD3+CD5+CD7-CD4+CD8-（很少+）CD30-/+細(xì)胞毒性顆粒蛋白-2.治療上，提出惰性親毛囊性蕈樣肉芽腫的患者（無(wú)液基細(xì)胞學(xué)證據(jù)）應(yīng)該首先考慮列在SYST CAT B or SYST CAT C治療前的SYST CAT A治療。不再推薦阿倫單抗通過(guò)皮下或靜脈給藥。節(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型1.診斷上，不再把T細(xì)胞抗原受體基因重排分子分析檢測(cè)作為必要標(biāo)準(zhǔn)。2.誘導(dǎo)治療：認(rèn)為有任何危險(xiǎn)因素得I期和II期患者，可選擇序貫化療，聯(lián)合化療方案也作為一項(xiàng)選擇。推薦連續(xù)放化療方案“SMILE后接45-50.4GY放療”，“VIPD后接45-50.4GY放療”。移植后淋巴組織增生紊亂1.建議治療方案區(qū)分為同期化學(xué)免疫療法和序貫化學(xué)免疫療法。新指南認(rèn)為，序貫化學(xué)免疫療法，“每周美羅華375mg/m2*4周，后接CHOP-21（環(huán)磷酰胺，阿霉素，長(zhǎng)春新堿，強(qiáng)的松）第9周第一天開(kāi)始”，作為一項(xiàng)治療選擇。2.推薦行EBV-LMP1或EBER-ISH檢測(cè)E-B病毒。（如果EBV-LMP1陰性，推薦EBER-ISH）3.對(duì)于移植后淋巴組織增生紊亂患者的一線治療：對(duì)于早期損害，不再認(rèn)為如果EBV陽(yáng)性，選擇更昔洛韋治療。對(duì)于多形性，全身性患者：推薦RI方案化療，允許的話(huà)加單用美羅華或化學(xué)免疫療法。對(duì)于多形性，局部性患者：推薦RI，可能的話(huà)加放療+-美羅華，或手術(shù)+-美羅華，或單藥美羅華。而單行性：推薦RI，可以的話(huà)加單藥美羅華或化學(xué)免疫療法?；蛘咧苯訂嗡幟懒_華或化學(xué)免疫療法。

淋巴瘤病理診斷中的抗體選擇首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院病理科周小鴿常常有人問(wèn)我，在淋巴瘤診斷中如何選擇抗體？選擇多了會(huì)造成浪費(fèi)，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至引發(fā)糾紛；選擇少了不能滿(mǎn)足診斷需要。這確實(shí)是一個(gè)很實(shí)際的問(wèn)題，也很難有一個(gè)統(tǒng)一和固定的標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)槊總€(gè)病例都不同，每個(gè)醫(yī)生的形態(tài)學(xué)診斷和鑒別診斷水平也不一樣，對(duì)抗體數(shù)量和種類(lèi)需求也就有差異。一般來(lái)講，對(duì)抗體的選擇是建立在對(duì)形態(tài)初步判斷基礎(chǔ)上的。選擇的抗體是為證實(shí)形態(tài)學(xué)的判斷或輔助形態(tài)學(xué)進(jìn)行鑒別診斷。對(duì)形態(tài)判斷越準(zhǔn)確對(duì)抗體選擇也就越準(zhǔn)確。病理醫(yī)生一方面要提高自身的形態(tài)學(xué)診斷水平，另一方面要熟悉相關(guān)抗體的特異性和敏感性。這樣才能準(zhǔn)確有效的選擇好抗體。下面談一談我個(gè)人在淋巴瘤診斷過(guò)程中選擇抗體的體會(huì)。1、 經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（CHL）：如果懷疑是CHL，一般要選擇：CD3、CD20、CD30、CD15、PAX-5、LCA。HRS細(xì)胞是CHL的瘤細(xì)胞，它們表達(dá)CD30（97％）、CD15(約80％)、PAX-5(約95%)、CD20(約20％)?；静槐磉_(dá)CD3和LCA。CHL的背景細(xì)胞中，T細(xì)胞比B細(xì)胞多，并且T細(xì)胞是圍繞HRS細(xì)胞，而B(niǎo)細(xì)胞遠(yuǎn)離HRS細(xì)胞。這樣CD3和CD20也有助于診斷。PAX-5和LCA主要有助于鑒別間變性大細(xì)胞淋巴瘤，后者PAX-5陰性、LCA陽(yáng)性。2、 結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主霍奇金淋巴瘤（NLPHL）：如果懷疑NLPHL，一般選擇CD3、CD20、CD21、CD30、CD15、LCA、EMA、BCL-6、CD57。NLPHL中CD21能清楚地顯示樹(shù)狀突細(xì)胞網(wǎng)（FDC網(wǎng)），常常是大網(wǎng)。瘤細(xì)胞不表達(dá)CD30和CD15，但總是表達(dá)CD20、LCA和BCL-6，也常表達(dá)EMA。背景中CD57陽(yáng)性T細(xì)胞增多，有些病例中可見(jiàn)CD57陽(yáng)性細(xì)胞圍繞瘤細(xì)胞形成花環(huán)狀。CD20陽(yáng)性的瘤細(xì)胞周?chē)鷽](méi)有B細(xì)胞，CD3陽(yáng)性細(xì)胞常常圍繞“爆米花”細(xì)胞。3、 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（LB）:如果懷疑LB，無(wú)論是T還是B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，應(yīng)選擇PAX-5、CD7、TdT、CD34、Ki-67。由于母細(xì)胞很幼稚，很少表達(dá)CD3或CD20，因此，應(yīng)選用能在幼稚細(xì)胞中表達(dá)的CD7和PAX-5。TdT和CD34均可在LB中表達(dá)，但不是100％，因此，上“雙保險(xiǎn)”以免漏診。Ki-67陽(yáng)性率一般在40％－80％。4、 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）：如果懷疑是DLBCL，一般要選擇：CD3、CD20、Ki-67、CD10、BCL-6、MUM-1。DLBCL一般CD20陽(yáng)性，CD3陰性，Ki-67大于50％。CD10、BCL-6和MUM-1三個(gè)抗體是用于亞型的。生發(fā)中心細(xì)胞來(lái)源的DLBCL一般CD10陽(yáng)性，或只有BCL-6陽(yáng)性；除此之外均為生發(fā)中心外活化B細(xì)胞來(lái)源。如果需要跟Burkitt淋巴瘤鑒別，還要選擇BCL-2。如果病變中還隱約有結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)，應(yīng)該注意是否同時(shí)在存在濾泡性淋巴瘤，因此還要選擇CD21去證實(shí)是否結(jié)節(jié)區(qū)域存在樹(shù)狀突細(xì)胞網(wǎng)。如果瘤細(xì)胞很大，具有間變的形態(tài)，可以增選CD30；如果細(xì)胞大核仁明顯，居中，可以增選ALK和CD38、CD138，了解它是否為ALK陽(yáng)性的DLBCL或漿母細(xì)胞淋巴瘤。5、 濾泡性淋巴瘤（FL）：如果懷疑是FL或需要與反應(yīng)性增生濾泡鑒別時(shí)，一般要選擇：CD3、CD20、CD21、Ki-67、CD10、BCL-6、BCL-2七種抗體。CD3正常情況下分布在濾泡間區(qū)，生發(fā)中心內(nèi)散在分布。如果濾泡間區(qū)CD3陽(yáng)性細(xì)胞明顯減少，提示存在異常情況；如果生發(fā)中心內(nèi)CD3陽(yáng)性細(xì)胞增多，注意可能造成對(duì)BCL-2判斷的干擾，必須進(jìn)行兩張切片的比對(duì)，避免因CD3陽(yáng)性細(xì)胞增多造成對(duì)BCL-2的誤判。濾泡性淋巴瘤一定存在FDC網(wǎng)，I-II級(jí)的網(wǎng)比較完整，III級(jí)的網(wǎng)可能稀疏。如果結(jié)節(jié)中沒(méi)有網(wǎng)，提示可能不是FL。如果結(jié)節(jié)存在網(wǎng)，但沒(méi)有CD10和BCL-6表達(dá)，說(shuō)明這個(gè)結(jié)節(jié)不是FL，很可能是其他淋巴瘤進(jìn)行了濾泡殖入，取代了生發(fā)中心細(xì)胞而保留了FDC網(wǎng)。CD10在生發(fā)中心細(xì)胞表達(dá)，濾泡外只有中性粒細(xì)胞表達(dá)。如果濾泡外見(jiàn)到成片CD10陽(yáng)性的B細(xì)胞，提示瘤細(xì)胞浸潤(rùn)到濾泡外。注意：近30％FL可以丟失CD10但不丟失BCL-6。級(jí)別越高丟失率越高。多數(shù)FL表達(dá)BCL-2，隨著級(jí)別增高，陽(yáng)性率有所下降，如III級(jí)是約為79％陽(yáng)性。6、 小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病（SLL/CLL）：選擇CD3、CD20、CD23、CD5、Ki-67、CD38、ZAP-70。CD20往往中等程度陽(yáng)性，多數(shù)病例同時(shí)表達(dá)CD5和CD23；CD5常常有兩種陽(yáng)性強(qiáng)度，強(qiáng)陽(yáng)性的是反應(yīng)性的T細(xì)胞，散在分布；弱陽(yáng)性的是瘤細(xì)胞，彌漫分布。Ki-67約10％-30％。如果CD38和/或ZAP-70陽(yáng)性，提示瘤細(xì)胞來(lái)源于童貞B(tài)細(xì)胞（B1細(xì)胞），IgH沒(méi)有發(fā)生自身突變，往往預(yù)后較差。如果需要排除套細(xì)胞淋巴瘤，可加Cyclin D1。7、 套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）：如果懷疑MCL，選擇CD3、CD20、CD21、Cyclin D1、CD5、Ki-67。MCL表達(dá)CD20、Cyclin D1、CD5。CD21顯示縮小的FDC網(wǎng)，或稀疏松散的網(wǎng)。Ki-67一般小于30％，如果大于40％，提示預(yù)后不好。CD5常常有兩種陽(yáng)性強(qiáng)度，強(qiáng)陽(yáng)性的是反應(yīng)性的T細(xì)胞，散在分布；弱陽(yáng)性的是瘤細(xì)胞，彌漫分布。如果要除外FL，可增選CD10、BCL-6、BCL-2。8、 邊緣帶淋巴瘤（MZL）：沒(méi)有特異性抗體，目前仍然采用排除法診斷。主要需要排除FL、MCL、SLL、Burkitt淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤。MZL表達(dá)B細(xì)胞抗原，但以上淋巴瘤的相關(guān)抗原均不表達(dá)。CK有助于顯示粘膜相關(guān)邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤產(chǎn)生的淋巴上皮病變。CD3、CD20、CD10、BCL-6、BCL-2、CD21聯(lián)合使用有助于判斷濾泡植入。9、 Burkitt淋巴瘤（BL）：選擇CD3、CD20、CD10、BCL-6、BCL-2、Ki-67、MUM-1。BL起源于生發(fā)中心的濾泡母細(xì)胞，表達(dá)CD20、CD10、BCL-6。一般不表達(dá)BCL-2和MUM-1。Ki-67一般大于90％。雖然起源于生發(fā)中心的DLBCL也有可能出現(xiàn)類(lèi)似的情況，但CD10、BCL-6、BCL-2、Ki-67、MUM-1五種抗體與BL同時(shí)吻合的概率很低。10、 漿細(xì)胞瘤：如果懷疑漿細(xì)胞瘤，應(yīng)該選擇CD3、CD20、CD38、CD138、MUM-1、Ki-67、Kappa和Lambda。多數(shù)漿細(xì)胞瘤不表達(dá)CD20，但常常表達(dá)CD38、CD138和MUM-1。CD138比較特異，但敏感性差一點(diǎn)。有時(shí)會(huì)遇到漿細(xì)胞分化的腫瘤，CD3、CD20、CD38、CD138均為陰性，只有MUM-1彌漫強(qiáng)陽(yáng)性。因此，在做漿細(xì)胞腫瘤鑒別診斷時(shí)不要忘記MUM-1。典型漿細(xì)胞瘤Ki-67一般比較低，10％－30％，間變型漿細(xì)胞瘤和漿母細(xì)胞瘤一般大于50％。有時(shí)需要與增生性或反應(yīng)性漿細(xì)胞鑒別，可用Kappa和Lambda了解漿細(xì)胞的克隆性。如果是多克隆，提示是反應(yīng)性病變；如果是單克隆，提示是漿細(xì)胞瘤。11、 NK/T細(xì)胞淋巴瘤：主要發(fā)生在鼻腔和鼻咽，也可發(fā)生在皮膚和腸道。如果懷疑NK/T細(xì)胞淋巴瘤，可選用CD3、CD20、CD56、Granzyme B（或TIA-1、穿孔素）、Ki-67、以及EBER原位雜交。最好選用多克隆CD3或cCD3。Granzyme B的特異性比TIA-1、穿孔素都好，TIA-1敏感性高，但它可以將組織細(xì)胞和中性粒細(xì)胞染上。如果CD56陰性，一定要做EBER原位雜交，否則容易誤判。90%以上病例EBER陽(yáng)性。12、 外周T細(xì)胞淋巴瘤非特殊類(lèi)型（PTL-U）：PTL-U的診斷要除外了其他T細(xì)胞淋巴瘤以后做出，也就是說(shuō)不存在其他淋巴瘤的免疫表型特征才診斷PTL-U。但它一定表達(dá)CD3和CD4。因此，選擇抗體包括：CD3、CD4、CD8、CD30、CD56、Granzyme B，CD21、CD10、BCL-6、CXCL-13、Ki-67。CD30是為了除外間變性大細(xì)胞淋巴瘤；CD56、CD8和Granzyme B是為了除外NK/T細(xì)胞淋巴瘤；CD21、CD10、BCL-6、CXCL-13是為了除外血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤。13、 間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）：如果懷疑ALCL，可選擇CD3、CD20、CD30、ALK、EMA、CD4、Granzyme B、Ki-67。2008年WHO將ALCL分為ALK+和ALK－兩個(gè)種類(lèi)，二者有明顯預(yù)后差異，因此，診斷ALCL時(shí)一定要選擇ALK進(jìn)一步確定是其中的哪一種。ALK陽(yáng)性的系統(tǒng)性ALCL除CD30強(qiáng)陽(yáng)性外，常常同時(shí)表達(dá)EMA，但CD3等T細(xì)胞抗原可能丟失，成為裸細(xì)胞ALCL。皮膚原發(fā)ALCL，常常保留T細(xì)胞抗原表達(dá)，而EMA和Granzyme B常常不表達(dá)。ALCL的Ki-67常常大于50％。如果在竇里生長(zhǎng)，需要與癌鑒別，可增選CK-p。如果需要與HL鑒別，可以增選CD15、PAX-5、LCA和LMP-1。14、 血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤（AILT）：如果懷疑AILT，可選用CD3、CD20、CD21、CD10、BCL-6、CXCL-13、Ki-67以及EBER原位雜交。典型的AILTCD3廣泛陽(yáng)性，但不密集。CD20灶狀和散在陽(yáng)性。CD21顯示FDC網(wǎng)增多變形圍繞血管。CD10約30％病例較多細(xì)胞陽(yáng)性。BCL-6總是很多細(xì)胞陽(yáng)性。CXCL-13較多細(xì)胞陽(yáng)性。CXCL-13只有在確定了T細(xì)胞淋巴瘤的前提下，進(jìn)行AILT與PTL-U鑒別時(shí)，采用價(jià)值。應(yīng)避免泛用CXCL-13，因?yàn)?，正常淋巴組織中就存在CXCL-13。EBER可以在少數(shù)較大細(xì)胞中陽(yáng)性，因此，在診斷比較困難的病例中，有時(shí)EBER有助于診斷。15、 腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤：可選用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、CD103 、Ki-67、Granzyme B。16、 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤：可選用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、Ki-67、Granzyme B，以及EBER原位雜交。17、 皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤：可選用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、F1、Ki-67、Granzyme B。18、 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤：可選用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、F1、Ki-67、Granzyme B，以及EBER原位雜交。19、 原發(fā)皮膚中小CD4＋T細(xì)胞淋巴瘤：可選用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、Ki-67、Granzyme B。20、 原發(fā)皮膚CD8＋侵襲性嗜表皮細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤：可選用CD3、CD4、CD8、CD20、CD56、Ki-67、Granzyme B。21、 蕈樣霉菌?。哼x用CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD20、CD56、Ki-67、Granzyme B。22、 兒童系統(tǒng)性EBV＋T細(xì)胞淋巴增殖性疾?。嚎蛇x用CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD20、CD30、CD56、Ki-67、Granzyme B，以及EBER原位雜交。23、 種痘水皰病樣淋巴瘤：可選用CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD20、CD30、CD56、Ki-67、Granzyme B，以及EBER原位雜交。24、 侵襲性NK細(xì)胞白血病：選擇抗體同NK/T細(xì)胞淋巴瘤。