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胰腺手術(shù)后腹瀉——原因與處理唐琳惠腹瀉是胰腺手術(shù)后的一類常見癥狀，也是困擾許多患者術(shù)后恢復(fù)的重要難題。術(shù)后腹瀉可能由多種因素導(dǎo)致，主要可歸為以下三類：（1）?胰腺手術(shù)所誘發(fā)：①胰腺可分泌多種消化酶，是人體消化系統(tǒng)最重要的器官之一。由于胰腺被部分或全部切除，分泌的消化酶減少，蛋白質(zhì)、脂肪的消化吸收不充分，易引起腹瀉。因此術(shù)后需要根據(jù)殘余胰腺的分泌功能適當(dāng)補充胰酶。②當(dāng)膽囊被合并切除時，濃縮和暫時儲存膽汁的場所丟失使得膽汁低流量持續(xù)地向腸道排放，脂肪的消化吸收受到抑制、腸道蠕動增加。與膽囊切除有關(guān)的腹瀉，可用膽汁酸螯合劑改善。③為了避免腫瘤復(fù)發(fā)，有時腹腔內(nèi)神經(jīng)叢也被切除，腸道失去神經(jīng)支配后出現(xiàn)運動障礙。（2）?腸道菌群失調(diào)：圍手術(shù)期抗生素的應(yīng)用可能會破壞腸道菌群平衡，造成致病菌感染、例如艱難梭菌等，表現(xiàn)有腹瀉癥狀。需要進(jìn)行檢查明確感染的致病菌類型，應(yīng)用敏感抗生素治療。（3）?飲食問題：術(shù)后飲食不當(dāng)也可能引起腹瀉。在保證充足營養(yǎng)的情況下，應(yīng)適當(dāng)限制脂肪、蛋白質(zhì)的攝入以減輕胰腺負(fù)擔(dān)，推薦富含碳水化合物、少膳食纖維的食物，少量多餐。除了根據(jù)病因治療外，嚴(yán)重腹瀉時還應(yīng)注意水和電解質(zhì)的補充，必要時應(yīng)用一些抑制腸道蠕動、緩解腹瀉癥狀的藥物。
伊立替康化療后嚴(yán)重腹瀉處置方法伊立替康（開普拓，CPT-11）為半合成水溶性喜樹堿衍生物，是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。1981年首先由日本學(xué)者Yokokura合成，1996年于美國上市，目前已廣泛應(yīng)用于對5-氟尿嘧啶耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌等多種實體瘤。相信臨床使用過伊立替康的人都知道，其常見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)是腹瀉，其中，遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率較高，通常為「不可預(yù)測的嚴(yán)重腹瀉」。俗話說「腹瀉不是病、瀉起來真要命」。嚴(yán)重的腹瀉可能導(dǎo)致患者電解質(zhì)紊亂、脫水，甚至可能導(dǎo)致死亡。因此，積極預(yù)防和治療伊立替康相關(guān)性腹瀉尤為重要。腹瀉概況伊立替康所致的腹瀉分為早發(fā)性腹瀉和延遲性腹瀉，兩者的發(fā)生機制不同，因此處理方式也不同。▌早發(fā)性腹瀉：發(fā)生在用藥后24小時內(nèi)，呈急性腹瀉，屬于急性膽堿能綜合征常見表現(xiàn)之一。一般較輕微，呈一過性，可自行緩解。▌遲發(fā)性腹瀉：發(fā)生在用藥24小時后，為劑量限制性毒性，發(fā)生率可達(dá)90%，其中3～4級占39%，中位發(fā)生時間為用藥后第5天，平均持續(xù)4天。其特點是水樣大便，嚴(yán)重者會引起低血容量性休克危及生命。既往接受過腹盆腔放療、基礎(chǔ)白細(xì)胞升高及狀況不佳（PS≥2）的患者腹瀉發(fā)生率更高。伊立替康作用機制&腹瀉發(fā)生機制伊立替康是細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于細(xì)胞周期的S期和G2期，其主要是通過其活性代謝產(chǎn)物7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38）發(fā)揮細(xì)胞毒作用。伊立替康在體內(nèi)被羧酸酯酶代謝為SN-38。伊立替康和SN-38均可通過抑制細(xì)胞DNA復(fù)制所必需的拓?fù)洚悩?gòu)酶I，誘導(dǎo)DNA單鏈損傷、阻斷DNA復(fù)制而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。SN-38對拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性強于伊立替康，為伊立替康的100～1000倍。除了具有抗腫瘤作用外，伊立替康還可抑制乙酰膽堿酯酶。早發(fā)性腹瀉的發(fā)生與伊立替康對乙酰膽堿酯酶活性的抑制有關(guān)。伊立替康是乙酰膽堿酯酶的非競爭性抑制劑，可抑制乙酰膽堿酯酶活性，使體內(nèi)乙酰膽堿積聚，導(dǎo)致急性膽堿能綜合征，常表現(xiàn)為：早發(fā)性腹瀉、多汗、流淚、唾液分泌增加、視物模糊、痙攣性腹痛等，嚴(yán)重的急性膽堿能綜合征發(fā)生率約為9%。而遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生則與伊立替康的代謝產(chǎn)物SN-38在腸道內(nèi)的濃度及其與腸道上皮接觸的時間有關(guān)。SN-38可引起腸道上皮細(xì)胞DNA斷裂從而發(fā)生凋亡、壞死，導(dǎo)致小腸水、電解質(zhì)吸收障礙以及小腸液過度分泌。治療原則：1.1～2級腹瀉以調(diào)整飲食和觀察為主；2.3～4級腹瀉則須立即停用伊立替康，積極止瀉治療，后續(xù)伊立替康酌情減量。早發(fā)性腹瀉：1.一般癥狀較輕微，呈一過性反應(yīng)，可自行緩解；2.若不能緩解或嚴(yán)重腹瀉者，可給予阿托品0.25～1mg皮下注射（總劑量≤1mg/d，青光眼者禁忌用阿托品）；3.目前臨床在使用伊立替康前30分鐘會常規(guī)皮下注射0.5mg阿托品以預(yù)防急性膽堿能綜合征的發(fā)生。　遲發(fā)性腹瀉：一線止瀉藥：洛哌丁胺（易蒙停）▌作用機制：洛哌丁胺屬于阿片類藥物，通過激活腸道平滑肌μ受體進(jìn)而抑制腸道蠕動，且對腸道過度分泌有顯著抑制作用，是治療化療相關(guān)性腹瀉的一線藥物。▌推薦用法：起始劑量4mg，之后每2小時2mg（晚上可以每4小時4mg），直至末次水樣便后繼續(xù)用藥12小時，最長用藥不超過48h，成人每日最大劑量不超過16mg。▌注意事項：1.洛哌丁胺禁用于2歲以下的兒童；6歲以下的兒童不宜使用鹽酸洛哌丁胺的膠囊劑治療；2.洛哌丁胺不作為預(yù)防性用藥；即使既往使用伊立替康出現(xiàn)過嚴(yán)重腹瀉也不預(yù)防性用藥；3.使用高于推薦劑量的洛哌丁胺有引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速、心臟驟停和死亡的風(fēng)險；4.洛哌丁胺有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的風(fēng)險，故不得連續(xù)用藥超過48小時；5.服用洛哌丁胺48小時后，腹瀉癥狀無改善，應(yīng)停用洛哌丁胺，改用其他止瀉藥。輔助止瀉藥：蒙脫石散▌作用機制：蒙脫石散屬于腸黏膜保護(hù)劑，可保護(hù)、修復(fù)消化道黏膜，對消化道黏膜有覆蓋作用，提高黏膜屏障對攻擊因子的防御功能，并吸附腸道毒素，對消化道內(nèi)的病毒、細(xì)菌及其產(chǎn)生的毒素有強固定、抑制作用；且能恢復(fù)胃腸道上皮組織的吸收和分泌功能，同時具有局部止痛作用，可用于急慢性腹瀉的治療。▌推薦用法：每次1袋，一日3次，治療急性腹瀉時首次劑量應(yīng)加倍。▌注意事項：蒙脫石散可吸附腸腔內(nèi)的SN-38，因此可與洛哌丁胺同時服用。二線止瀉藥：奧曲肽▌作用機制：奧曲肽屬于生長抑素類似物，通過抑制胃腸蠕動、減少內(nèi)臟血流量和降低門靜脈壓力、減少腸道過度分泌、增強腸道對水和鈉的重吸收而止瀉，可用于難治性腹瀉的治療。▌推薦用法：使用洛哌丁胺后仍有腹瀉者可皮下注射奧曲肽100～150?g，每8小時一次，如果24小時后腹瀉仍無緩解，可增加劑量至500?g；或改為持續(xù)靜脈泵入奧曲肽25～50?g/h，腹瀉控制后24小時方可停用。二線止瀉藥：阿片酊劑▌作用機制：阿片酊劑的主要成分為無水嗎啡，主要用于止痛，但其可以減少胃腸蠕動，提高胃腸張力，可以作為腹瀉二線治療藥物的選擇之一。▌推薦用法：每次0.3～1mL，每天1～4mL。極量為每次2mL，每天6mL。補充水和電解質(zhì)腹瀉患者常常發(fā)生水和電解質(zhì)丟失，因此補充水和電解質(zhì)是重要的治療措施，可補充橙汁、葡萄汁、香蕉、楊桃等富含鉀、鈉的電解質(zhì)飲料。飲食調(diào)整推薦進(jìn)食富含營養(yǎng)、易消化、高蛋白的瘦肉、高維生素、少渣、低纖維食物如冬瓜、土豆等；避免進(jìn)食易產(chǎn)氣食物如豆類、碳酸飲料；避免進(jìn)食辛辣、油膩性食物。伊立替康劑量調(diào)整伊立替康導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉后，應(yīng)暫時推遲化療，直到患者在不使用止瀉藥的情況下至少24小時不再腹瀉。而對于伊立替康后續(xù)劑量的調(diào)整，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。通?？蓽p量至150mg/m2或減至半量90mg/m2，但為了保證伊立替康的療效，后續(xù)可酌情加量。如何預(yù)防伊立替康相關(guān)性腹瀉的發(fā)生？既然不推薦預(yù)防性使用止瀉藥，那我們應(yīng)該如何預(yù)防伊立替康相關(guān)性腹瀉的發(fā)生呢？尿苷二磷酸葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）是參與伊立替康在體內(nèi)失活代謝的重要的酶之一。SN-38可在肝臟UGT1A1催化下轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的葡萄糖醛酸化SN-38（SN-38G），隨糞便排出體外，從而保護(hù)細(xì)胞免受伊立替康的毒性作用。因此，UGT1A1是決定腸內(nèi)SN-38濃度的重要指標(biāo)。UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康相關(guān)遲發(fā)性腹瀉、中性粒細(xì)胞減少之間的相關(guān)性受到廣泛關(guān)注。目前對UGT1A1基因多態(tài)性研究較為普遍的是UGT1A128和6。UGT1A128和6在功能上相似，UGT1A128的純合突變（TA7/7）和UGT1A16（211G＞A）突變均會導(dǎo)致UGT1A1表達(dá)水平降低、酶活性下降，導(dǎo)致伊立替康在體內(nèi)失活代謝減少、SN-38在體內(nèi)聚集，進(jìn)而使遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率升高。相關(guān)研究顯示，在亞洲人群中，UGT1A128的突變基因型發(fā)生率明顯低于歐美高加索人種，但UGT1A16在亞洲人群相對較多。此外，UGT1A7、UGT1A9的基因多態(tài)性也可能影響伊立替康相關(guān)的毒性。因此，在使用伊立替康前可以通過抽血檢測UGT1A1基因突變情況，進(jìn)而預(yù)測遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生風(fēng)險，有助于篩查高危人群、指導(dǎo)臨床用藥以及給藥劑量的選擇。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)在使用伊立替康前檢測UGT1A1基因多態(tài)性以指導(dǎo)用藥。但并不是所有患者都必須檢測，主要是針對有腹瀉風(fēng)險的患者。盡管UGT1A1與伊立替康副作用的相關(guān)性比較密切，但目前并沒有足夠的證據(jù)指導(dǎo)具體的伊立替康劑量選擇。鑒于UGT1A128純合突變在亞洲人群的發(fā)生率僅1.2%～5%，因此大部分患者不需要減量使用、可按伊立替康推薦劑量180mg/m2使用；而對于UGT1A128和6純合突變者，日本有研究建議降低伊立替康劑量至150mg/m2以避免導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。需要注意的是，UGT1A1基因多態(tài)性與患者預(yù)后、伊立替康療效的相關(guān)性目前尚無一致結(jié)論。伊立替康作為臨床常用抗腫瘤藥物，通常與其他化療藥物聯(lián)合使用。全面掌握其常見毒副作用，及時正確應(yīng)對，不僅可以更好地提高伊立替康的療效，而且可以改善患者的生活質(zhì)量。
“痤瘡、失眠、腹瀉……22歲社畜面臨身體及心理亞健康該怎么辦？在20歲至29歲的青年中，43-51%曾有痤瘡的煩惱，可能嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致自尊心低下、社交困難和心理壓力。22歲的小顧就被診斷為中-重度痤瘡，口服了3個月的多西環(huán)素治療。這三個月的抗生素治療使小顧的皮膚問題得到一定緩解，但卻帶來了一系列的不良反應(yīng)：抵抗力下降、反復(fù)腹瀉、焦慮失眠……時年剛大學(xué)畢業(yè)的小顧通過網(wǎng)絡(luò)了解到，這可能是抗生素使用帶來的菌群紊亂。長期抗生素治療痤瘡會影響宿主的其他菌群，一項橫斷面研究（n=107）表明，使用口服四環(huán)素類抗生素（多西環(huán)素、米諾環(huán)素、四環(huán)素）或外用抗生素至少3個月的患者中，口咽部化膿性鏈球菌的定植率增至3倍（33%vs10%）。其他調(diào)查性研究發(fā)現(xiàn)口服抗生素治療痤瘡的患者中咽炎等上呼吸道感染的發(fā)病率增加（11%vs3%；校正后OR4.34，95%CI1.51-12.47）。了解到菌群移植治療可改善抗生素帶來的菌群紊亂后，小顧來到了上海十院結(jié)直腸病?？疲⒔邮芰舜蟊愕暮昊驒z測，結(jié)果顯示小顧存在腸菌多樣性偏低、益生菌豐度下降、致病菌及條件致病菌豐度上升等問題。楊波醫(yī)生在了解了小顧的情況后，分析道：“我可以肯定的告訴你，菌群移植將改善你的腹瀉。我們更感興趣的是，菌群移植會不會改善你的痤瘡?！薄梆畀彽陌l(fā)病機制是多因素的，復(fù)雜的。痤瘡丙酸桿菌會引起引起的皮膚的炎癥反應(yīng)，所以皮膚科醫(yī)生讓你吃了三個月抗生素。與此同時人類腸道中的微生物，也在痤瘡的發(fā)病機制中起重要作用，我們已經(jīng)確認(rèn)，腸菌紊亂會通過多種途徑引起全身的炎癥反應(yīng)，并對皮膚狀況產(chǎn)生影響。腸菌移植糾正你的腸菌紊亂后，應(yīng)該也能改善你的痘痘肌?！备鶕?jù)小顧的“慢性腹瀉、痤瘡及焦慮失眠”情況，楊波醫(yī)生為他制定了“小腸液聯(lián)合糞菌移植+藥物干預(yù)+心理干預(yù)”的整合治療方案，全方位幫助小顧恢復(fù)身心健康。8周治療后，小顧再次來到診室，他興奮的說，現(xiàn)在大便次數(shù)維持在每天1-2次，失眠情況大為好轉(zhuǎn)，痤瘡也改善了。自信的表情重新回到了這位22歲的男生臉上，翻過了“亞健康”的這一章，小顧的人生將揚帆起航。痤瘡的發(fā)病機制是多因素的，復(fù)雜的。它包括皮膚皮脂的增加產(chǎn)生，雄激素刺激皮脂腺及其隨后的增生，由于角質(zhì)形成細(xì)胞的過度脫落導(dǎo)致排泄管道的阻塞，皮膚上痤瘡丙酸桿菌的增生、膿腫和由此引起的炎癥反應(yīng)。人類腸道中的微生物可通過修改mTOR途徑和增加腸道屏障的通透性，在痤瘡的發(fā)病機制中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在門的分類級別上，痤瘡患者中放線菌門（Actinobacteria）的數(shù)量減少，而變形菌門（Proteobacteria）的數(shù)量增加；在屬的分類級別上，研究組中的雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、丁酸球菌屬（Butyricicoccus）、乳桿菌屬（Lactobacillus）、糞桿菌屬（Coprobacillus）和異桿菌屬（Allobaculum）的數(shù)量減少。已知乳桿菌屬和雙歧桿菌屬能通過發(fā)酵上腸道未吸收的低聚糖，調(diào)節(jié)腸道微生物平衡，增強腸道屏障的完整性，并抑制T輔助細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子的活動。腸菌移植是恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)的有效方法。一篇發(fā)表于2022的研究對九名中重度特應(yīng)性皮炎患者進(jìn)行了四次FMT治療，臨床有效率為77%。與基線相比，腸菌移植顯著改善了臨床癥狀且沒有不良反應(yīng)發(fā)生。Rygu?aI,PikiewiczW,GrabarekBO,WójcikM,KaminiówK.TheRoleoftheGutMicrobiomeandMicrobialDysbiosisinCommonSkinDiseases.IntJMolSci.2024Feb6;25(4):1984.