基因檢測助力結(jié)直腸癌邁入個性化精準治療新時代
結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，在我國其發(fā)病率在男性、女性的排名分別為第4位和第3位，同時近一半結(jié)直腸癌患者其首次診斷即為晚期或者由于術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而進入晚期疾病的狀態(tài)。同時，結(jié)直腸癌的預(yù)后情況與疾病的程度息息相關(guān)。Ⅰ期的結(jié)直腸癌患者的五年生存率能達到80-90%，而晚期腫瘤的5年生存率和預(yù)后較差[1]。目前臨床常用的治療策略包括以化療為基礎(chǔ)的綜合治療，可以顯著延長患者生存期并改善其生活質(zhì)量。而隨著腫瘤分子靶向研究不斷深入，靶向藥物療效越來越好，因此癌癥患者疾病的改善與精準靶向治療的發(fā)展密不可分。作為罹患結(jié)直腸癌的患者及其家屬，對于疾病的緊張害怕無法釋懷，而通過對結(jié)直腸癌疾病的發(fā)生發(fā)展，基因檢測相關(guān)知識以及不同治療方案的了解可以對于提高患者5年生存率，改善預(yù)后增加信心。 所謂精準靶向治療癌癥的方法，即通過檢測患者的致病基因狀態(tài)，分析確定致病基因是否突變，再根據(jù)致病基因狀態(tài)選擇靶向以及免疫藥物。通過基因檢測,可以了解更多結(jié)直腸癌的基本信息,例如RAS家族（KRAS, NRAS），BRAF,HER2以及MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）狀態(tài)等，從而能夠幫助醫(yī)生找到更多更準確的用藥方案，明顯改善患者的預(yù)后，研究表明經(jīng)過抗EGFR靶向治療的結(jié)直腸癌患者平均存活率在3年以上,這是多么令人鼓舞的消息！ 那么，在抗EGFR靶向藥物使用之前，結(jié)直腸癌患者應(yīng)該檢測哪些基因呢? 在結(jié)直腸癌確診后,醫(yī)生須盡快對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的患者進行基因檢測，其檢測的基因包括：KRAS,NRAS,BRAF,MSI。那么針對結(jié)直腸癌的靶向藥物包括：EGFR（西妥昔單抗,帕尼單抗）,VEGF（貝伐珠單抗、阿帕西普），VEGFR（雷莫蘆單抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼）等。 結(jié)直腸癌患者有那些治療方案呢？ 1）治療前醫(yī)生常推薦檢測KRAS，NRAS，BRAF基因狀態(tài)，而EGFR不列為常規(guī)檢測項目。 2）可以耐受化療的mCRC患者的一、二線治療可以選擇聯(lián)合化療方案，F(xiàn)OLFOX或者FOLFIRI，或聯(lián)合西妥昔單抗（用于KRAS，NRAS，BRAF基因野生型患者）或聯(lián)合貝伐珠單抗治療。 3）對于三線以上患者可以使用靶向藥物或臨床試驗，同時對于在一、二線治療中沒有用靶向藥物的也可以使用伊利替康聯(lián)合靶向藥物進行治療。 4）三線以上患者標(biāo)準治療失敗瑞戈非尼或臨床試驗，同時對于在一、二線治療中沒有用靶向藥物的也可以使用伊利替康聯(lián)合西妥昔單抗進行治療（用于KRAS，NRAS，BRAF基因野生型患者）。 不同基因突變的結(jié)直腸癌患者 靶藥選擇有區(qū)別嗎？ 1）RAS野生型結(jié)直腸癌靶向治療 RAS野生型結(jié)腸癌選擇靶向聯(lián)合化療是目前一線治療的標(biāo)準方案,選擇靶向藥的同時,建議選擇相應(yīng)OS較長的化療方案（西妥昔單抗聯(lián)合 FOLFOX,而非貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI）。對于早期尚無轉(zhuǎn)移的患者首選西妥昔單抗聯(lián)合化療方案，西妥昔單抗的近期客觀有效率高于貝伐珠單抗；而對于晚期不可治愈的結(jié)直腸癌患者,可一線使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案。 2）RAS突變型結(jié)直腸癌的治療 mCRC患者需要檢測RAS突變狀態(tài)（KRAS和NRAS）KRAS突變患者使用貝伐珠單抗聯(lián)合兩藥化療的治療方案可以提高PFS (無進展生存期)和OS (總生存期)。而KRAS突變或NRAS突變的患者不使用西妥昔單抗或者帕尼單抗。 3）BRAF突變結(jié)直腸癌的治療 約7-10%的結(jié)腸癌患者攜帶BRAF V600E的突變。BRAF V600E突變?yōu)锽RAF的激活突變,目前是BRAF突變比例最高的形式。研究人員表示FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗可能是BRAF突變的結(jié)直腸癌患者的最佳治療方案。 4）NTRK 基因融合的結(jié)直腸癌的治療 拉羅替尼,恩曲替尼等為TRK抑制劑，當(dāng)患者基因檢測為NTRK基因融合，可以使用該TRK抑制劑。約為1-5%的結(jié)直腸癌患者存在NTRK融合[2]。 目前，精準靶向治療的維持治療聯(lián)合化療方案中，貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療方案使患者疾病進入穩(wěn)定期后,需要給予化療藥物卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗進行維持治療，并在維持治療后疾病進展再次給予化療治療。 結(jié)直腸癌靶向治療的療效預(yù)測怎么做呢？ 目前，結(jié)直腸癌的治療效果預(yù)后指標(biāo)主要由兩個因素決定：一是患者的基因突變情況；二是腫瘤原發(fā)位置。基因檢測不僅是結(jié)直腸癌精準治療不可或缺的武器，也是預(yù)后的重要依據(jù)。其中，最重要的就是檢測RAS基因突變狀態(tài)。RAS基因野生，應(yīng)用抗EGFR單抗治療效果就會比較顯著，預(yù)后也較好；醫(yī)生可根據(jù)患者的RAS基因突變狀態(tài)調(diào)整治療方案，利于患者康復(fù)。因此，不論選用何種靶向治療方案，均應(yīng)首先檢測RAS基因狀態(tài)，以便制定更適合的治療方案。同時，原發(fā)腫瘤位置不同，靶向用藥選擇也不同。對于RAS和BRAF均野生型的患者，ASCO、ESMO指南優(yōu)先推薦原發(fā)灶在左側(cè)的患者使用西妥昔單抗。對于RAS和BRAF突變的患者，推薦使用貝伐珠單抗。 此外，對于MSI-H結(jié)直腸癌患者，PD-1抑制劑是其有效治療方式。目前可以應(yīng)用于MSI-H型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的PD-1抑制劑有帕博利珠單抗、納武利尤單抗。 基因檢測無合適靶藥難道就無藥可救嗎？ 當(dāng)基因檢測后沒有合適的靶向藥物時，患者也不用過于憂心，可以選擇以下兩種解決方案。一是使用化療的治療方案，采用雙藥治療，從眾多化療藥物當(dāng)中選擇患者較為敏感的藥物進行治療。二是如果患者化療不耐受，不愿意接受化療，并且尚在疾病早期，腫瘤擴散范圍較小時，可以考慮局部治療的手段，包括放療或者手術(shù)治療方案。
王雪松 滄州市中心醫(yī)院 結(jié)直腸肛門外科、結(jié)直腸腫瘤外科
