2022版中國甲亢/甲狀腺毒癥診治指南GD的藥物治療
2022版中國甲亢/甲狀腺毒癥診治指南GD的藥物治療注釋：綠色部分為注釋內(nèi)容一、β-受體阻滯劑的應(yīng)用有癥狀的甲亢患者，尤其老年患者、靜息心率超過90次/min或合并心血管疾病的甲亢患者，均可使用β-受體阻滯劑。首選非選擇性β-受體阻滯劑普萘洛爾，10~40mg/次，每6~8h口服1次。多數(shù)情況下，小至中劑量的β-受體阻滯劑足以緩解甲亢癥狀，偶有需要很大劑量控制心率至正常上限。大劑量普萘洛爾(≥160mg/d)還可抑制外周組織中T4向T3的轉(zhuǎn)化。非選擇性β-受體阻滯劑(如普萘洛爾)因?qū)Ζ?-受體選擇特異性不強，通常禁用于支氣管痙攣性哮喘患者。選擇性β1-受體阻滯劑(美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、艾司洛爾等)具有更好的心臟保護(hù)和心房顫動預(yù)防效果，對支氣管痙攣性哮喘患者、有輕度氣道阻塞疾病或存在雷諾現(xiàn)象的患者，可小心應(yīng)用選擇性β1-受體阻滯劑，注意密切觀察肺部情況。超短效選擇性β1-受體阻滯劑艾司洛爾因其半衰期短，容易逆轉(zhuǎn)，可在重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境下靜脈輸注謹(jǐn)慎用于嚴(yán)重甲亢或甲亢危象患者。對不能耐受或存在β-受體阻滯劑禁忌證的患者，可應(yīng)用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，如維拉帕米和地爾硫倬控制心率，或應(yīng)用伊伐布雷定口服。甲狀腺激素過多會增加交感神經(jīng)系統(tǒng)對兒茶酚胺的敏感性。阻斷受體部位兒茶酚胺反應(yīng)的藥物(如普萘洛爾)可改善甲狀腺毒癥的一些表現(xiàn)，通常在治療中用作輔助藥物。β受體阻滯劑可迅速改善震顫、心悸、多汗和眼瞼退縮等主訴。所有有癥狀的甲狀腺毒癥患者，特別是老年患者和靜息心率超過90次/分鐘的患者或同時存在心血管疾病的患者，建議使用β受體阻滯劑。β受體阻滯劑在硫酰胺類藥物或放射性碘治療起效前的間隔時間內(nèi)最有效。心得安除了具有β-腎上腺素受體拮抗劑的作用外，還可抑制5′-脫碘，從而導(dǎo)致血漿T3減少，血漿反向T3增加。心得安（每6小時20-40mg）或更長效的β-受體阻滯劑（即阿替洛爾/比索洛爾）可用于控制腎上腺素能癥狀，例如心悸和震顫，尤其是在ATD起效前的早期階段。高劑量普萘洛爾抑制T4向T3的外周轉(zhuǎn)化；每日服用80mg普萘洛爾(20mg劑量，每日四次)時，血漿T3減少20%，服用160mg(四次40mg劑量/日)時，血漿T3減少30%。無膜穩(wěn)定活性的β-阻斷劑不會降低血漿T3，但對β-阻斷劑的臨床反應(yīng)與T3的降低無關(guān)。使用普萘洛爾的經(jīng)驗最多，但也有禁忌癥(如哮喘和慢性阻塞性肺病)。具有更高心臟保護(hù)作用和更好的房顫預(yù)防作用的心臟選擇性β受體阻滯劑是另一種選擇，特別是對于哮喘患者；可能首選具有相對β1選擇性的長效藥物，如阿替洛爾(25-100mg，每日一次或兩次)和美托洛爾(25-50mg，每日兩次或三次)。關(guān)于選擇性β1-受體阻滯劑的其他情況可見甲亢危象的內(nèi)容。所有房顫患者均應(yīng)考慮使用華法林或直接口服抗凝劑進(jìn)行抗凝治療。如果使用地高辛，則在甲狀腺毒性狀態(tài)下通常需要增加劑量。推薦5-1：所有有癥狀的甲亢患者，尤其老年患者、靜息心率超過90次/min或合并心血管疾病的甲亢患者，均可使用β-受體阻滯劑。(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))二、ATDs治療的適應(yīng)證和禁忌證ATDs自20世紀(jì)40年代引入臨床應(yīng)用，一直是治療甲亢的主要方法之一。ATDs治療甲亢是控制甲狀腺功能而不是針對病因治療，但ATDs可能具有有益的免疫抑制作用，或通過改善甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)，從而使失調(diào)的免疫功能恢復(fù)正常。經(jīng)一定時間ATDs系統(tǒng)治療，停藥后有相當(dāng)一部分甲亢患者可痊愈，緩解率約為30%~70%，平均50%。ATDs優(yōu)點為療效肯定，不破壞甲狀腺組織，故不會造成永久性甲減。但所需療程較長、停藥后復(fù)發(fā)率較高且可能出現(xiàn)白細(xì)胞減少、肝功能損害和過敏等藥物不良反應(yīng)為其缺點。少數(shù)患者可引發(fā)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。ATDs包括咪唑類和硫脲類，代表藥物分別為MMI和PTU。作用機制均是通過抑制TPO而抑制甲狀腺激素的合成。兩類藥物的體內(nèi)代謝方式相似，口服后從胃腸道吸收，在甲狀腺濃聚。MMI半衰期長，為4~6h，故可每天1次服藥。PTU半衰期短，僅為1~2h，需6~8h服藥1次。卡比馬唑是MMI的前體，在肝臟轉(zhuǎn)化為MMI發(fā)揮作用，其藥理作用和不良反應(yīng)與MMI相似。目前臨床上還有應(yīng)用MMI乳膏外用治療甲亢，尚需更多的臨床證據(jù)。治療甲狀腺毒癥的主要藥物是硫酰胺類藥物:卡比馬唑(CBZ)、甲巰咪唑(MMI)和PTU。CBZ不是活性成分，在肝臟中迅速脫羧為活性物質(zhì)MMI。等效劑量為40mgCBZ、30mgMMI和400mgPTU。這些藥物均可抑制甲狀腺過氧化物酶的功能，從而減少甲狀腺碘的氧化和有機化、碘酪氨酸偶聯(lián)和甲狀腺激素生物合成。此外，大劑量的PTU(而非甲巰咪唑)會削弱D1在甲狀腺和外周組織中將T4轉(zhuǎn)化為T3的能力。因此，大劑量PTU可更迅速地緩解非常嚴(yán)重的甲狀腺毒癥。MMI的血漿半衰期約為6小時，而PTU半衰期約為1.5小時。兩種藥物都會在甲狀腺積聚。MMI的日劑量可單次給藥，而PTU的日劑量分為三次，每隔8小時給藥一次。在嚴(yán)重甲狀腺功能亢進(jìn)患者中，有時可能需要拆分MMI的日劑量。每日單次給藥可提高依從性，應(yīng)盡可能使用。硫酰胺類藥物可穿過胎盤，抑制胎兒甲狀腺功能。MMI和PTU也可能具有免疫抑制作用。體外MMI通過抑制IFNγ直接或間接降低HLA-DR在甲狀腺細(xì)胞上的表達(dá)。在體內(nèi)，MMI可降低甲狀腺內(nèi)活化T細(xì)胞的數(shù)量和血清TSHRAb的濃度(但不會降低壁細(xì)胞抗體等非甲狀腺抗體的濃度)。在放射性碘治療前給予MMI(而非糖皮質(zhì)激素)可減弱131I后通常觀察到的TSHRAb增加。然而，尚未解決的問題是，這些影響是由藥物對免疫系統(tǒng)的作用直接引起，還是由正常甲狀腺狀態(tài)的恢復(fù)間接引起。MMI和PTU的對比總結(jié)見表S4-1；抗甲狀腺藥物的機制總結(jié)見表S4-2。表S4-1抗甲狀腺藥物的藥理學(xué)和藥代動力學(xué)（2018ETA指南）表S4-2：抗甲狀腺藥物的作用機制甲狀腺內(nèi)抑制：碘的氧化和有機化碘酪氨酸偶聯(lián)甲狀腺球蛋白生物合成濾泡細(xì)胞增長甲狀腺外T4向T3轉(zhuǎn)化的抑制（PTU）ATDs可用于：初發(fā)的GD甲亢患者、甲亢手術(shù)前、131I治療前和治療后階段。甲亢病情較輕、甲狀腺腫大不明顯、TRAb陰性或滴度輕度升高的GD患者優(yōu)先選擇ATDs，緩解可能性較高。老年或因其他疾病身體狀況較差不能耐受手術(shù)，或預(yù)期生存時間較短者；手術(shù)后復(fù)發(fā)或既往有頸部手術(shù)史又不宜行131I治療者；需要在短期內(nèi)迅速控制甲狀腺功能者優(yōu)先采用ATDs治療。MMI較PTU效能強10倍，臨床雖等效劑量使用，但因MMI半衰期較長，故臨床實際效果要強于PTU。妊娠早期MMI可能有致胎兒皮膚缺失等畸形風(fēng)險，故妊娠早期首選PTU，后者可能導(dǎo)致的畸形相對較輕。甲狀腺危象搶救時需要迅速降低血中有活性的甲狀腺激素，PTU有抑制T4向T3轉(zhuǎn)化的作用，故甲亢搶救時推薦使用PTU。ATD是GD的一線治療，特別是在年輕患者中，以及用于GD患者在RAI治療或甲狀腺手術(shù)之前的短期治療。推薦5-2：MMI和PTU均為GD的主要治療藥物。采用ATDs治療時一般首選MMI，以下情況可考慮優(yōu)先使用PTU：妊娠早期；治療甲狀腺危象時；對MMI反應(yīng)差又不愿意接受131I和手術(shù)治療者。(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))三、ATDs初始治療及劑量調(diào)整ATDs遵循的基本原則為初始大劑量，之后減量和維持，如何減量及隨訪一直缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)，這一原則在使用過程中很難統(tǒng)一和標(biāo)準(zhǔn)化。ATDs初治期一般初始劑量MMI為10~30mg/d，可單次或分次服用。PTU起始劑量100~300mg/d，分次服用。部分患者癥狀較輕，甲狀腺激素增高幅度不很大，可酌情減少ATDs的劑量。部分患者癥狀重、甲狀腺激素升高幅度大，則需要較大劑量的ATDs。美國ATA指南建議FT4在正常上限的1~1.5倍時MMI初始劑量為5~10mg，1.5~2倍時MMI初始劑量為10~20mg，2~3倍時MMI初始劑量為30~40mg，可供參考。通常在初始治療1個月檢測甲狀腺功能，如果FT3、FT4下降至接近或達(dá)到正常范圍進(jìn)入減量期，MMI可減少5~10mg/d，或PTU可減少50~100mg/d；如果FT3、FT4下降不明顯再延長原劑量服藥；如果FT3、FT4不降反升高，則需適當(dāng)增加ATDs劑量，1個月后復(fù)查，再調(diào)整劑量。當(dāng)TSH、FT3、FT4正常，MMI減量至5mg/d，或PTU至50~100mg/d時隨訪時間可適當(dāng)延長，甲狀腺功能維持正常ATDs再減量，并以維持TSH正常的最小劑量維持治療。在隨訪過程中出現(xiàn)TSH降低或FT3、FT4升高，可延長治療或增加ATDs劑量，或重新開始治療。當(dāng)前指南同意MMI(CBZ)應(yīng)適用于幾乎所有選擇ATD治療的非妊娠患者。指南還建議應(yīng)告知患者ATD的副作用，以及如果患者出現(xiàn)黃疸、淺色糞便、尿暗、發(fā)熱或咽炎時應(yīng)及時通知醫(yī)生的必要性。理想情況下，該信息應(yīng)以書面形式提供。ATD治療前，建議獲取基線全血細(xì)胞計數(shù)(包括有白細(xì)胞各比例計數(shù))和肝臟概況(包括膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶)。ATD恢復(fù)正常甲狀腺狀態(tài)可根據(jù)滴定法或阻斷-替代方案進(jìn)行。在滴定法中，從相對較高的20-30mgMMI(或30-40mgCBZ)單次每日劑量開始。FT4和T3濃度多數(shù)在4-6周后達(dá)到正常水平，之后應(yīng)將MMI劑量逐漸減少至維持劑量約5-10mgMMI，以保持患者甲狀腺功能正常。在開始治療后3-4周檢查甲狀腺功能，并且基于游離T4和游離T3水平滴定劑量。相當(dāng)一部分患者在治療3-4周內(nèi)達(dá)到甲狀腺功能正常。TSH水平通常會被抑制數(shù)月，因此不是早期治療反應(yīng)的敏感指標(biāo)。在少數(shù)服用PTU的患者中，高起始PTU劑量為300-400mg/日，分為3-4次給予，而維持劑量約為50-100mg/日。在阻斷-替換方案中，首先使用相同的高初始MMI劑量，然后當(dāng)患者在持續(xù)高初始MMI劑量下甲狀腺功能正常時，添加LT4。滴定法的優(yōu)點是使用的MMI劑量較低，因此副作用略少；缺點是需要更頻繁的血液取樣來調(diào)整MMI劑量，以及甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)之間的較大波動。阻斷-替代方案的優(yōu)勢在于ATD治療期間可能需要的采血更少且甲狀腺功能更穩(wěn)定；缺點是較高的MMI劑量和稍微更多的副作用。這兩種方法從未在隨機臨床試驗中進(jìn)行過比較。兩種治療方案的Graves甲亢復(fù)發(fā)率相似。在2018ETA指南中滴定方案是首選，ATD劑量最小化。在許多患者中，盡管血清FT4和T3濃度已經(jīng)恢復(fù)正常，但血清TSH可能會長期受到抑制。這種現(xiàn)象與仍然存在高血清濃度的刺激性TSHRAb有關(guān)，TSHRAb通過與垂體濾泡星狀細(xì)胞的TSH受體結(jié)合，下調(diào)TSH的釋放。推薦5-3：根據(jù)甲亢嚴(yán)重程度確定ATDs起始劑量，當(dāng)FT3、FT4接近或達(dá)到正常范圍時進(jìn)入ATDs減量期，當(dāng)TSH、FT3、FT4正常時進(jìn)入ATDs維持量期。ATDs劑量調(diào)整要個體化。(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))四、ATDs治療療程及停藥GD甲亢患者在經(jīng)過系統(tǒng)的ATDs治療，停藥后血清TSH、FT3、FT4維持在正常水平1年以上，稱為GD緩解(remission)；而在病情緩解后，甲亢又有反復(fù)，成為復(fù)發(fā)(relapse)。ATDs最大的缺點是停藥后復(fù)發(fā)率高，短期治療甲狀腺功能正常后停藥幾乎全部復(fù)發(fā)，18~24個月的長療程ATDs治療，甲亢緩解率在50%左右。臨床上尚沒有很好的停藥時預(yù)測緩解的指標(biāo)，TRAb在理論上是預(yù)測預(yù)后的良好指標(biāo)，預(yù)測價值在80%左右。建議停藥前測TRAb，如陰性預(yù)示緩解可能大。高滴度TRAb者建議適當(dāng)延長療程。我國研究顯示MMI系統(tǒng)治療12個月以上的GD患者，MMI藥量減為2.5mg/d維持TSH正常，治療5個月后再減量為2.5mg隔天給藥，繼續(xù)治療5個月后停藥(中位治療時間20個月)，隨訪48個月，提示小劑量長療程MMI治療，GD緩解率可達(dá)70%~80%。上述推薦的停藥方式也能達(dá)到與TRAb相似的預(yù)測結(jié)果。20世紀(jì)80年代曾有學(xué)者認(rèn)為在使用ATDs治療甲亢時加用甲狀腺激素制劑可降低治療后的復(fù)發(fā)率。但后來臨床研究證明加用甲狀腺激素制劑并不會提高ATDs治療甲亢的緩解率，但是對于有些病例，加用左甲狀腺素(LT4)有助于穩(wěn)定甲狀腺功能正常。多數(shù)文獻(xiàn)和指南支持MMI給藥12-18個月，然后停藥，觀察疾病是否緩解。緩解率在40%~60%；它不受ATD治療劑量或持續(xù)時間的很大影響。大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在停用ATD后的第一年。停用ATD后暴露于緊張的生活事件和日常煩惱會增加甲狀腺功能亢進(jìn)癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。建議每年檢查甲狀腺功能，以發(fā)現(xiàn)晚期復(fù)發(fā)或甲狀腺功能減退的發(fā)生。復(fù)發(fā)應(yīng)采用放射性碘治療或手術(shù)治療。大約三分之一的患者經(jīng)歷了持久的緩解。如果在ATD治療期間甲狀腺腫大小和/或TSHRAb降低且TSH恢復(fù)正常，則緩解的機會增加。建議在停用ATD之前檢測TSHRAb。如果TSHRAb消失，則緩解的機會很高。如果仍可檢測到TSHRAb，則可考慮延長ATD治療，因為緩解的機會很低。更長時間治療的一個主要優(yōu)勢是，只要給予治療，幾乎所有患者都保持甲狀腺功能正常，即使藥物劑量較低。已證明很難預(yù)測停用ATD后誰將經(jīng)歷復(fù)發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)。從刺激轉(zhuǎn)變?yōu)樽钄郥SHRAb可能起作用，也可能與許多其他因素有關(guān)。對7595例患者(其中48.7%復(fù)發(fā))的系統(tǒng)回顧和薈萃分析確定了與以下項目與復(fù)發(fā)的顯著關(guān)聯(lián)，所有這些項目均應(yīng)在開始ATD治療前進(jìn)行評估:吸煙、甲狀腺大小(通過超聲檢查或通過檢查和觸診)、眼病、FT4、FT3和TBII。然而，這些風(fēng)險因素本身不足以對單個患者進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測。將一些獨立的風(fēng)險因素結(jié)合起來，得到一個由年齡、FT4、TBII和甲狀腺腫大小(通過檢查和觸診)組成的預(yù)測評分，稱為GREAT評分(治療后Graves復(fù)發(fā)事件)(表S4-3)。臨床相關(guān)性在于，GREAT評分僅基于四個項目提供了一個ATD療程后復(fù)發(fā)風(fēng)險的合理預(yù)測，這些項目在治療開始前即可獲得(圖S4-1）。這可能允許與患者討論ATD的治療方案是否對他們最佳。如果復(fù)發(fā)風(fēng)險低，ATD可能是一個好的選擇；如果復(fù)發(fā)風(fēng)險相當(dāng)高，手術(shù)或放射性碘可能是一個更好的選擇。在一項獨立研究中對GREAT評分進(jìn)行了驗證。將特定基因型的結(jié)果相加可為GREAT評分提供更好的預(yù)測?？梢灶A(yù)見，這種預(yù)測評分將在個性化醫(yī)學(xué)中具有重要價值。表S4-3抗甲狀腺藥物治療1年后Graves甲亢復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測評分按照GREAT評分(A)的風(fēng)險類別I-III和GREAT+評分(B)的風(fēng)險類別I+至IV+，服用抗甲狀腺藥物1年后復(fù)發(fā)性Graves甲亢的Kaplan-Meier曲線。圖S4-1?服用抗甲狀腺藥物1年后復(fù)發(fā)性Graves甲亢的Kaplan-Meier曲線；（a）根據(jù)GREAT評分的風(fēng)險等級I至III和（B）GREAT+評分風(fēng)險等級I+至IV+。推薦5-4：ATDs治療療程一般為18~24個月，持續(xù)低劑量MMI治療能夠提高甲亢緩解率。高滴度TRAb者建議適當(dāng)延長療程。療程足夠、TRAb陰性、小劑量ATDs維持TSH正常，常為停藥的指征，預(yù)示緩解可能性大。(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))推薦5-5：不建議在ATDs治療過程中常規(guī)加用甲狀腺激素制劑(干甲狀腺片或LT4)，但某些病例兩藥可以聯(lián)用以保持甲狀腺功能正常。(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))補充：甲亢復(fù)發(fā)后的ATD治療復(fù)發(fā)多在ATD停藥后的頭6-12個月內(nèi)，但也可能在數(shù)年后發(fā)生。嚴(yán)重甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺腫明顯或持續(xù)高滴度TSH-R-Ab的患者在治療停止后最有可能復(fù)發(fā)，但結(jié)果難以預(yù)測。所有患者在治療后的第一年內(nèi)應(yīng)密切注意復(fù)發(fā)，之后至少每年一次。在停止ATD治療12-24個月后GD復(fù)發(fā)患者，顯示出復(fù)發(fā)后長期ATD治療的益處。可使用的治療包括RAI和L-T4替代，或MMI（2.5-7mg/每日）。沒有觀察到顯著的副作用。RAI組甲狀腺功能紊亂多見（p<0.001），MMI組甲狀腺功能亢進(jìn)更為常見（p<0.001）。在所有隨訪期間，Graves'眼病（GO）惡化風(fēng)險在RAI后有升高（p<0.0005）（OR21.1,95％CI1.5-298，p<0.0003）?；颊咴赗AI后體重增加（p<0.005）。因此，低MMI劑量是有效的、安全的，并且提供比RAI治療更好的GO結(jié)果。在另一項試驗中，GD的長期MMI治療是安全的，而ATD的并發(fā)癥和費用沒有超過RAI。由此2018ETA指南認(rèn)可持續(xù)低劑量MMI在此類人群中的機制，并推薦，如果GD患者在完成ATD的第一階段治療后在此轉(zhuǎn)變?yōu)榧卓海ㄗh采用RAI或甲狀腺切除術(shù)進(jìn)行根治性治療。對于沒有緩解的并傾向于藥物治療的患者，可以考慮持續(xù)的長期低劑量MMI。在12-18個月治療中TSH-R-Ab持續(xù)較高的患者可繼續(xù)MMI治療，再隨訪長達(dá)12個月重復(fù)TSH-R-Ab檢測，或選擇RAI或甲狀腺切除術(shù)（圖S4-2，ETA2018指南）圖S4-2??Graves'甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的管理流程GD，格雷夫斯病;MMI，甲巰咪唑;CBZ，carbimazole;GO，Graves眼病;RAI，放射性碘;Tx，全甲狀腺切除術(shù)。definitivetreatment：根治術(shù)五、ATDs的不良反應(yīng)ATDs的不良反應(yīng)按照嚴(yán)重程度可分為輕微和嚴(yán)重，按照發(fā)生頻率可分為常見、罕見和非常罕見(表5)。表５A(chǔ)TDs的不良反應(yīng)按照發(fā)生頻率排序的抗甲狀腺藥物不良事件見表S4-4。表S4-4?抗甲狀腺藥物的不良事件六、ATDs輕度的不良反應(yīng)輕度的皮膚不良反應(yīng)包括自限性皮疹和蕁麻疹。與低劑量的MMI(15mg/d)相比，PTU或高劑量的MMI(30mg/d)的皮膚不良反應(yīng)更常見。如為輕微、散在的皮疹可考慮聯(lián)用抗組胺藥物治療；如治療效果不佳，在密切監(jiān)測下?lián)Q用另一種ATDs，同時聯(lián)用抗組胺藥物；如皮疹進(jìn)一步加重或發(fā)生剝脫性皮炎等嚴(yán)重的皮膚過敏反應(yīng)，應(yīng)停用ATDs，改為131I或手術(shù)治療。皮疹和蕁麻疹等輕微皮膚反應(yīng)通?？赏ㄟ^抗組胺藥物治療來控制，無需停用藥物。病變可能會自發(fā)消退，或在更換為另一種ATD后消退。在出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的情況下，并不建議ATD替換藥物。一過性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為1%~5%，多發(fā)生在用藥后的2~3個月內(nèi)，也可見于服藥過程中的任何時期。中性粒細(xì)胞減少在新診斷和未治療的GD甲亢中的發(fā)生率約為10%，隨著ATDs治療中粒細(xì)胞細(xì)胞計數(shù)可能恢復(fù)正常。為區(qū)分是甲亢還是ATDs所致的粒細(xì)胞減少，在ATDs治療前應(yīng)常規(guī)檢測白細(xì)胞和粒細(xì)胞計數(shù)。ATDs導(dǎo)致的一過性粒細(xì)胞減少，可加用升白細(xì)胞藥物治療。輕度的肝損傷常見。3.8%應(yīng)用ATDs的GD患者轉(zhuǎn)氨酶可明顯升高至正常上限的3倍以上。而未治療甲亢和GD患者中至少一項肝功能異常的比例為55%，50%~80%異常升高的肝臟相關(guān)指標(biāo)隨ATDs治療甲狀腺功能恢復(fù)后可降至正常。為區(qū)別甲狀腺毒癥還是ATDs導(dǎo)致的肝損傷，建議應(yīng)用ATDs前常規(guī)檢測肝功能，包括肝臟酶學(xué)指標(biāo)、膽紅素和蛋白水平。此外，ATDs導(dǎo)致的肝損傷需與病毒性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪肝等鑒別，肝損傷與ATDs應(yīng)用的時相關(guān)系是重要的診斷依據(jù)。甲狀腺毒癥導(dǎo)致的明顯肝損傷和ATDs導(dǎo)致的肝損傷，可加用保肝藥物治療。出現(xiàn)ATDs導(dǎo)致的輕微不良反應(yīng)時，換用另一種ATDs治療是安全的。有研究報道，34%換為PTU的患者及30%換為MMI的患者仍然出現(xiàn)了ATDs的不良反應(yīng)，該不良反應(yīng)常常與第一種ATDs導(dǎo)致的不良反應(yīng)類型相同，而其余患者則可耐受第二種ATDs。七、ATDs導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥ATDs導(dǎo)致的血液系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)中，89%表現(xiàn)為粒細(xì)胞缺乏癥，11%表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少癥或再生障礙性貧血。ATDs致粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率低于0.5%，但發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的患者中，死亡率為4.0%~6.3%。文獻(xiàn)報道PTU和MMI導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率分別為0.3%和0.1%。發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的患者中85%發(fā)生在ATDs初始治療的90d內(nèi)，中位時間為69d(11~233d)，發(fā)生全血細(xì)胞減少的中位時間為41d(32~97d)。7.0%的患者在開始ATDs治療4個月后發(fā)生了粒細(xì)胞缺乏癥，其中部分患者為再次應(yīng)用ATDs時出現(xiàn)。接受ATDs治療超過18個月的患者仍有發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的風(fēng)險。ATDs導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥與基因易感性、年齡、藥物種類和劑量有關(guān)。中國漢族6號染色體上的HLA-B27：05、HLA-B38：02和HLA-DRB108：03可能是易感基因。發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥患者的平均年齡較未發(fā)生者稍大。MMI導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥為劑量依賴性，其劑量在10mg以下時罕見。與低劑量的MMI相比，任何劑量的PTU似乎都可以引起粒細(xì)胞缺乏。發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的患者80%以上可出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛的癥狀，且粒細(xì)胞計數(shù)越低可能粒細(xì)胞恢復(fù)至正常的時間越長。17.2%~78%無癥狀的患者可通過監(jiān)測血常規(guī)及時發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏。鑒于ATDs之間存在交叉反應(yīng)，應(yīng)用一種ATDs導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥，禁用其他種類的ATDs。治療包括停用ATDs、給予支持治療，應(yīng)用廣譜抗生素和重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)或重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(rhGM-CSF)。非隨機研究表明，rhG-CSF具有縮短白細(xì)胞恢復(fù)正常的時間、縮短抗生素治療時間及住院時長的效果。糖皮質(zhì)激素治療存在爭議。粒細(xì)胞缺乏癥(中性粒細(xì)胞<500/mm3)是一種嚴(yán)重的副作用，傾向于在ATD治療開始后3個月內(nèi)突然發(fā)生，在治療的前3個月內(nèi)發(fā)生率為0.28%，而150天的累積發(fā)生率為0.29%。危險因素是年齡較大、ATD劑量較高以及存在特定的HLA-B和HLA-DRB1等位基因或罕見的NOX3基因變體。ATD誘導(dǎo)的粒細(xì)胞缺乏癥的遺傳決定因子表明等位基因HLA-B38:02和HLA-DRB108:03是粒細(xì)胞缺乏癥的獨立易感基因座。攜帶HLA-B38:02和HLA-DRB108:03將風(fēng)險比增加至48.41（95％CI21.66-108.22）。在高加索人中，不同的HLA-B等位基因（B27:05;OR7.3,95％CI3.81-13.96）和罕見的NOX3變體有相關(guān)性。粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)作相當(dāng)突然，伴有發(fā)熱和咽喉痛。當(dāng)開始ATD治療時，應(yīng)指導(dǎo)患者當(dāng)出現(xiàn)上述情況時，應(yīng)停用藥物，因為粒細(xì)胞缺乏癥可能在1至2天內(nèi)發(fā)生。并且，這一預(yù)防措施比頻繁測量白細(xì)胞計數(shù)更為重要。美國甲狀腺協(xié)會(ATA)和ETA均不建議在ATD治療期間對白細(xì)胞進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測。如果發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥，應(yīng)立即停用藥物，并酌情給予患者抗生素治療。粒細(xì)胞集落刺激因子可以加速恢復(fù)的過程。在服用PTU期間發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的患者的淋巴細(xì)胞，在體外暴露于PTU或甲巰咪唑時發(fā)生原始細(xì)胞轉(zhuǎn)化；因此，不應(yīng)再次給予硫酰胺。粒細(xì)胞減少癥發(fā)生于ATD治療期間，有時是粒細(xì)胞缺乏癥的先兆，但也可能是甲狀腺毒癥本身的表現(xiàn)。另外，在2018ETA指南中指出，應(yīng)給予患者關(guān)于可能的粒細(xì)胞缺乏癥（例如，喉嚨痛、發(fā)熱、口腔潰瘍）的癥狀的書面說明，以及出現(xiàn)上述癥狀后，需要停止治療以等待血常規(guī)結(jié)果。常規(guī)血液學(xué)和肝功能測試的使用是無用的，因為粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生是突然的。但臨床實際工作中，謹(jǐn)慎復(fù)查也是合理的。八、ATDs導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷嚴(yán)重肝損傷是ATDs治療的另一嚴(yán)重不良反應(yīng)，其發(fā)生率在0.1%以下。MMI的嚴(yán)重肝損傷常表現(xiàn)為膽汁淤積，但也可表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷。而PTU導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷常是肝細(xì)胞損傷，該藥可能導(dǎo)致暴發(fā)性肝壞死，甚至需要肝移植，因此美國食品和藥物管理局(FDA)在2009年發(fā)布了關(guān)于PTU使用的安全警報，在FDA公布的34例PTU相關(guān)的暴發(fā)性肝壞死中，11例是兒童，發(fā)生率為1/2000~14000。中國臺灣學(xué)者報道，71379例新使用ATDs的患者，中位隨訪時間196d，非傳染性肝炎的診斷率MMI高于PTU(分別為0.25%對0.08%)，兩種ATDs導(dǎo)致膽汁淤積的比例無差異(MMI0.019%對PTU0.016%)，發(fā)生急性肝衰竭者，PTU(0.048%)較MMI(0.026%)常見。另一項來自中國的報道，8864例擬行131I治療的甲亢患者，其中90例為ATDs導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷，其發(fā)生在起始治療4周、8周和12周內(nèi)的比例分別為63.3%、75.6%和81.1%，MMI的劑量為(19.1±7.4)mg/d，PTU為(212.8±105.0)mg/d，兩種ATDs導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的類別無差異。藥物代謝和轉(zhuǎn)運相關(guān)酶的基因多態(tài)性可能參與了MMI導(dǎo)致藥物性肝損傷的發(fā)生機制。MMI導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷為年齡依賴性和劑量依賴性。PTU與劑量無關(guān)。一旦確診或懷疑ATDs導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷，應(yīng)立即停用ATDs；密切監(jiān)測肝功能和凝血功能變化；對癥支持，保肝、退黃治療；必要時可考慮人工肝療法和肝移植。甲亢常需選擇131I治療。因為不同種類的ATDs導(dǎo)致肝損傷的疾病譜不完全相同，如出現(xiàn)了一種ATDs引起的輕到中度肝損傷，可以在嚴(yán)密監(jiān)測的情況下謹(jǐn)慎嘗試換用其他類型的ATDs治療，對于MMI引起的輕度肝損傷，亦可減少藥物劑量，嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。MMI（CBZ）和PTU有不同的肝毒性發(fā)生率。PTU相關(guān)的肝毒性最常發(fā)生在兒童中；而與MMI相關(guān)的則不同，MMI引起的肝毒性通常較輕微，具有膽汁淤積模式。在包含71,379個ATD起始治療的研究中，MMI以劑量依賴性方式與肝炎和膽汁淤積風(fēng)險增加相關(guān)。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，ATD應(yīng)停止并不應(yīng)重新啟動。?PTU可與暴發(fā)性肝壞死有關(guān)，雖然很罕見，但是藥物性肝功能衰竭的第三大常見原因，占所有藥物性肝移植的10%。兒童的風(fēng)險高于成人。幸運的是，在大多數(shù)情況下，停用PTU后會康復(fù)。這種與PTU相關(guān)的肝功能衰竭可能在治療期間的任何時間發(fā)生，因此肝功能的常規(guī)監(jiān)測可能沒有幫助。由于PTU的肝衰竭這種眾所周知的罕見但嚴(yán)重副作用，有時需要肝移植，2009年6月，美國FDA發(fā)布了一項建議，PTU不應(yīng)作為甲亢的一線藥物。PTU的使用應(yīng)僅限于妊娠早期(見妊娠部分)、甲狀腺危象和經(jīng)歷MMI輕微副作用且無法或不愿接受131I治療或甲狀腺切除術(shù)的患者。MMI與肝炎和膽汁淤積風(fēng)險增加呈劑量依賴性。沒有報告因MMI毒性導(dǎo)致的肝移植病例。九、ATDs導(dǎo)致的血管炎ATDs可引起抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)血管炎(AAV)以及藥物性狼瘡。文獻(xiàn)報道，ATDs所致ANCA陽性的發(fā)生率為4%~46%，AAV的發(fā)生率為3%。75%~90%的病例與PTU相關(guān)，MMI也有個案報道。應(yīng)用PTU的患者中ANCA陽性率為15%~60%，其中約30%發(fā)生了AAV。亞洲人群對該不良反應(yīng)可能更易感。年輕和ATDs的治療時間長是導(dǎo)致ANCA出現(xiàn)的主要原因。PTU所致AAV的中位時間為36個月(1~193個月)。尚無明確的PTU致病的劑量閾值。PTU-AAV的癥狀與原發(fā)性血管炎類似，但總體較輕。輕者僅有非特異表現(xiàn)，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等、痛性壞死性紫癜性皮損(通常累及雙耳和鼻部)及眼部征象(如葡萄膜炎和鞏膜炎)；嚴(yán)重者可出現(xiàn)咯血、呼吸衰竭、血尿、蛋白尿及腎衰竭，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。依據(jù)藥物應(yīng)用和血管炎出現(xiàn)的時相關(guān)系，排除腫瘤、感染等其他疾病后，可考慮ATDs導(dǎo)致的AAV的診斷。ANCA是重要的診斷指標(biāo)，ANCA可識別多種靶抗原(如MPO和PR3)，是區(qū)別于原發(fā)性血管炎的重要鑒別點。治療上，需停用導(dǎo)致血管炎的ATDs。是否換用其他ATDs繼續(xù)治療甲亢也需慎重，有PTU換用MMI后導(dǎo)致血管炎再次加重的個案報道。僅有非特異癥狀者，僅需停用ATDs；有臟器受累者，需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑治療，但不需要長期維持治療。ANCA滴度與疾病嚴(yán)重程度不平行；多數(shù)患者ANCA可在疾病完全緩解后仍保持陽性。ATDs導(dǎo)致ANCA陽性但無血管炎臨床表現(xiàn)的患者，在停藥后大多數(shù)人的ANCA會逐漸消失。十、監(jiān)測ATDs治療的不良反應(yīng)對服用ATDs的患者應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能和藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測。在開始ATDs治療之前，所有甲亢患者均應(yīng)進(jìn)行白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)和肝功能的檢測。目前沒有證據(jù)表明中性粒細(xì)胞減少癥或肝臟疾病會增加ATDs導(dǎo)致的不良反應(yīng)的風(fēng)險，但應(yīng)用ATDs前白細(xì)胞總數(shù)<3.0×10^9/L、中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<1.5×10^9/L或肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平超過參考值上限3倍時慎用、超過5倍時盡量避免應(yīng)用ATDs。應(yīng)積極查找原因，并在升高血白細(xì)胞、粒細(xì)胞數(shù)量和保肝治療肝酶水平下降后，再應(yīng)用ATDs。服用ATDs后，定期監(jiān)測血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計數(shù)和肝功能是否能早期識別藥物不良反應(yīng)尚無共識。部分患者在發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥之前確實表現(xiàn)出血白細(xì)胞總分?jǐn)?shù)逐漸下降。絕大多數(shù)患者發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥在ATDs治療的前3個月。監(jiān)測中如血白細(xì)胞<3.0×10^9/L或中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<1.5×10^9/L，應(yīng)立刻終止用藥。建議口頭和書面告知患者應(yīng)用ATDs治療期間一旦出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、口腔潰瘍等癥狀，需停用ATDs，立即檢測血常規(guī)。常規(guī)監(jiān)測肝功能是否能減少ATDs嚴(yán)重的肝損傷亦并不明確。建議對服用ATDs的患者常規(guī)監(jiān)測肝功能，尤其是在治療的前6個月內(nèi)。絕大多數(shù)肝損傷病例在治療的前120d發(fā)生。如果轉(zhuǎn)氨酶水平達(dá)到正常上限的5倍以上，或者其在ATDs治療后進(jìn)一步顯著升高，應(yīng)停用ATDs。停藥后，應(yīng)監(jiān)測肝功能直至好轉(zhuǎn)。如果無明顯好轉(zhuǎn)，建議轉(zhuǎn)入專科查找病因并相應(yīng)治療。血清ALP升高而其他肝功能指標(biāo)正常并不一定代表肝毒性惡化，因為ALP的來源可能是骨骼，而不是肝臟。由于大多數(shù)ANCA陽性患者均無血管炎的臨床癥狀，且已報道的AAV的病例大多與PTU相關(guān)，因此長時間服用PTU的患者應(yīng)對AAV的相關(guān)癥狀進(jìn)行評估，有條件者可進(jìn)行ANCA監(jiān)測。推薦5-6：輕微的皮膚不良反應(yīng)可以在不停用ATDs的情況下同時進(jìn)行抗組胺治療。出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)時，不推薦換用另一種ATDs，而應(yīng)采用131I或手術(shù)治療等其他方案。(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))推薦5-7：所有服用ATDs的患者出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、口腔潰瘍或其他感染的早期征象時，應(yīng)停用ATDs并檢測血白細(xì)胞計數(shù)和分類。(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))推薦5-8：ATDs服用前后均應(yīng)進(jìn)行血白細(xì)胞計數(shù)和分類的監(jiān)測，尤其治療的前3個月之內(nèi)。(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))推薦5-9：服用ATDs的患者出現(xiàn)瘙癢性皮疹、黃疸、大便顏色變淺或深色尿、關(guān)節(jié)痛、腹痛或腹脹、厭食、惡心或乏力，應(yīng)立即檢測肝功能。(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))推薦5-10：服用ATDs的患者應(yīng)在治療前后監(jiān)測肝功能，尤其治療的前6個月。(弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù))補充：甲亢治療中可能涉及的其他藥物高氯酸鹽。高氯酸鹽抑制甲狀腺碘轉(zhuǎn)運，過去曾用于治療Graves甲亢。雖然它能有效恢復(fù)正常甲狀腺功能和降低TSHRAb，但鑒于其副作用，已不再使用(胺碘酮誘導(dǎo)的1型甲狀腺毒癥除外)。碘。碘現(xiàn)在很少被用作唯一的治療。碘緩解甲狀腺毒癥的作用機制不同于硫酰胺。盡管超過幾mg的碘量可以急性抑制有機結(jié)合(急性Wolff-Chaikoff效應(yīng))，但這種短暫現(xiàn)象可能無助于治療效果。相反，碘的主要作用是抑制激素釋放。碘的給藥增加了有機碘的腺體儲存，但碘的有益作用比甚至大劑量抑制激素合成的藥劑的作用更快地顯現(xiàn)出來。在Graves病患者中，碘會嚴(yán)重延緩T4的分泌速度，當(dāng)?shù)獗慌懦鰰r，這種效應(yīng)會迅速喪失。碘作用的這些特征既有缺點也有優(yōu)點。當(dāng)單獨使用該藥劑時，腺體有機碘儲備會發(fā)生富集，這可能會延緩對隨后使用的硫酰胺的臨床反應(yīng)，并且碘產(chǎn)生的RAIU減少會阻礙使用放射性碘治療數(shù)周。此外，如果停用碘，從富集的腺激素池中恢復(fù)加速釋放激素可能會加重疾病。不單獨使用碘的另一個原因是治療反應(yīng)有時不完全或不存在。即使最初有效，碘治療也可能隨著時間的推移而失效。這種現(xiàn)象被稱為碘逃逸，不應(yīng)與急性Wolff-Chaikoff效應(yīng)逃逸混淆。然而，當(dāng)必須迅速緩解甲狀腺毒癥時，碘對激素釋放的快速減緩使其比硫酰胺類藥物更有效。因此，除了用于甲狀腺手術(shù)準(zhǔn)備外，碘主要用于患有實際或即將發(fā)生的甲狀腺毒癥危象、嚴(yán)重甲狀腺心臟病或急性外科急癥的患者。如果在這種情況下使用碘，應(yīng)與大劑量的硫酰胺一起服用。最近的研究表明，在對ATD有不良反應(yīng)或有放射性碘或手術(shù)禁忌癥的患者中，碘有潛在的作用。有時碘被用作ATD的有益輔料:38mg碘化鉀(KI)+15mgMMI比單獨使用30mgMMI能更好地控制甲狀腺功能亢進(jìn)和更少的不良反應(yīng)。控制甲狀腺毒癥所需的最低碘劑量約為每天6mg。一滴碘化鉀飽和溶液(SSKI)的八分之一或大約一滴Lugol溶液中含有6mg碘；然而，許多醫(yī)生開出5-10滴這些藥劑中的一種，每天三次。盡管建議的給藥量應(yīng)大于建議的最低有效劑量，但大量的碘更可能產(chǎn)生不良反應(yīng)。推薦最多每天兩次，每次2-3滴SSKI。碘的不良反應(yīng)不常見，一般不嚴(yán)重。包括皮疹，可能是痤瘡樣；藥物熱；涎腺炎；結(jié)膜炎和鼻炎；脈管炎；以及白血病樣嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。涎腺炎可能對減少劑量和添加檸檬/酸橙糖果以增加唾液流量有反應(yīng)；在其他反應(yīng)的情況下，應(yīng)停止使用碘。鋰碳酸鋰可抑制甲狀腺激素分泌，但與碘不同，它不會干擾放射性碘的積累。鋰每8小時300-450mg，僅用于對硫酰胺和碘化物均過敏的患者暫時控制甲狀腺毒癥。鋰的另一個短期用途是作為放射性碘治療的輔助藥物，因為該藥物可減緩碘從甲狀腺中的釋放。硒緩解期患者的硒水平較高，與TSHRAb呈負(fù)相關(guān)。因此，推測補充硒可能增加緩解率。然而，在安慰劑對照試驗中，每日向甲巰咪唑中加入300μg亞硒酸鈉并未增加緩解率。膽囊造影劑（CholecystographicAgents）口服含碘膽囊造影劑sodiumipodate（胺碘苯丙酸鈉）可導(dǎo)致Graves甲亢患者血清T4和血清T3迅速降低。在持續(xù)5天每天500mg胺碘苯丙酸鈉療程后，所有患者的血漿T3均恢復(fù)正常，允許在第5天順利進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)。然而，通常不再提供此類藥劑。消膽胺（Cholestyramine）甲狀腺素在肝臟中代謝為葡萄苷酸和硫酸鹽，進(jìn)入腸肝循環(huán)。消膽胺可干擾腸肝循環(huán)，因此在難治性Graves甲亢患者中可作為一種有效且耐受性良好的輔助治療。它可使甲狀腺激素水平迅速完全下降。免疫抑制藥物由于Graves病的自身免疫性，額外使用免疫抑制劑可能改善預(yù)后。一項系統(tǒng)審查確定了七項隨機或?qū)φ赵囼灒谶@些試驗中，將標(biāo)準(zhǔn)治療中添加糖皮質(zhì)激素或利妥昔單抗的效果與單獨使用標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行比較。使用免疫抑制藥物的干預(yù)組(24%)的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于對照組(59%)，風(fēng)險比為0.55(CI0.41–0.75，p<0.001)。然而，本研究有幾個局限性，如樣本量小、偏倚風(fēng)險中高。未來藥物進(jìn)展預(yù)計Graves甲亢的新治療方式將在未來十年內(nèi)問世?？赡艽嬖卺槍Υ碳SHRAb(Graves病的直接原因)的因果治療。例如有TSH受體的致耐受性肽、單克隆TSH受體阻斷抗體和低分子量TSH受體拮抗劑的抗原特異性免疫治療。更多內(nèi)分泌知識請您識別二維碼關(guān)注
任衛(wèi)東 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科
