轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的一線治療
轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的一線治療?軟組織肉瘤是一種罕見的癌癥，預(yù)計2018年新發(fā)病例約為14000例，占所有癌癥的不到1%。它包括超過75種異質(zhì)亞型，具有不同的生物學(xué)、分子畸變和對治療的不同反應(yīng)。由于這些腫瘤的罕見性和許多不同的亞型，沒有大規(guī)模的數(shù)據(jù)來指導(dǎo)治療，因此需要一種多學(xué)科的個體化治療方法，最好是在有經(jīng)驗的三級診療中心。對于局限性疾病，手術(shù)加或不加放療是首選治療方法。在轉(zhuǎn)移性疾病中，使用蒽環(huán)類藥物的最為常用，無論是單獨使用還是與異環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用，但即使聯(lián)合使用，中位總生存期也只有一年多。在了解這些腫瘤的異質(zhì)性以及個體化治療的必要性方面，最近取得了一些進展。有了這些新知識，最近對trabectedin（曲貝替定）、eribulin（艾日布林）和pazopanib（帕唑帕尼）的批準僅限于某些特定的組織學(xué)亞型，結(jié)果有所改善。最近，免疫治療在一些組織型肉瘤中進行了試驗，取得了令人鼓舞的效果，并與免疫治療藥物、化療和放療聯(lián)合進行了進一步評估。在這篇文章中，我們總結(jié)了轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤目前被認可的治療方法的數(shù)據(jù)，主要集中在一線治療上。我們還回顧了PDGFR靶向抗體（olaratumab）奧拉單抗與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用的最新令人鼓舞的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)顯示在II期研究中總體生存率顯著提高。肉瘤亞型的分子表征可能會提高對這些非常多樣的腫瘤的理解，并改善靶向表征。為了更好地理解這些罕見腫瘤，目前正在進行的努力是改變這些患者預(yù)后的關(guān)鍵。??軟組織肉瘤是一種罕見的間葉性腫瘤。它們與起源于間質(zhì)的組織一樣多樣，由超過75種不同的組織病理亞型組成。這些腫瘤通常很難診斷，治療方法也很有限。根據(jù)國家癌癥研究所（NCI）的數(shù)據(jù)，總體相對5年生存率約為50%。這些惡性腫瘤中有16%在診斷時是轉(zhuǎn)移性的，盡管經(jīng)過治療，許多仍會進展。轉(zhuǎn)移性疾病的治療是復(fù)雜的，通常需要多學(xué)科的方法，包括轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)、放射消融術(shù)、全身傳統(tǒng)化療、靶向治療或免疫治療。?轉(zhuǎn)移性疾病局限性軟組織肉瘤可以通過切除治愈。然而，根據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）的數(shù)據(jù)，16%的患者存在轉(zhuǎn)移性疾病，許多患者在最初診斷為局限性肉瘤后會發(fā)生轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移通常通過血液學(xué)擴散發(fā)生，主要涉及肺，但其他可能的部位包括骨、肝、局部淋巴結(jié)、腹腔內(nèi)接種、遠處皮下組織和大腦。只有少數(shù)亞型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括上皮樣肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤和橫紋肌肉瘤。腹膜后或內(nèi)臟肉瘤有肝轉(zhuǎn)移的傾向。黏液樣/圓形細胞肉瘤往往會導(dǎo)致脊柱和棘旁組織轉(zhuǎn)移[1]。轉(zhuǎn)移性疾病后的中位生存期為12-15個月，3年生存率僅為20-25%。積極的預(yù)后因素包括：一期切除術(shù)后復(fù)發(fā)時間較長、無肝轉(zhuǎn)移、年齡小、工作狀態(tài)良好、分級低。?病理有多種突變可導(dǎo)致肉瘤發(fā)生。在具有簡單基因組學(xué)的惡性腫瘤中，它們可能由易位、突變或基因擴增引起。其他人則有復(fù)雜的基因組學(xué)，包括染色體數(shù)量的變化、不平衡易位、基因缺失和擴增。大約三分之一的肉瘤存在易位。這些易位通常發(fā)生在影響轉(zhuǎn)錄的基因中，導(dǎo)致原癌基因的上調(diào)或抑癌基因的下調(diào)。表1列出了一些針對各種肉瘤亞型的最著名的易位靶向治療。更罕見的是，點突變也可以代表臨床靶點，例如GIST中的KIT/PDGFRA酪氨酸激酶突變。這導(dǎo)致了酪氨酸激酶抑制劑治療GIST的成功。最后，在肉瘤中可以看到復(fù)雜的核型。這些可能是由以前簡單的基因組惡性腫瘤引起的，并伴隨著進一步的突變，也可能是由復(fù)雜的基因組學(xué)重新出現(xiàn)的。通常情況下，復(fù)雜的核型與腫瘤抑制基因的缺失同時出現(xiàn)。?一線治療考慮到這些惡性腫瘤的罕見性，我們推薦的大多數(shù)研究包括多種類型的肉瘤。這意味著治療指南和結(jié)果偏向于最常見的肉瘤，如脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤。在回顧特定亞型管理之前，我們將首先回顧指導(dǎo)我們基本概念的主要研究。表2列出了一些最有影響力的研究及其結(jié)果。20世紀70年代，人們意識到一些肉瘤會對單劑阿霉素產(chǎn)生反應(yīng)，反應(yīng)率為10–25%。已有多項研究表明單藥阿霉素具有良好的耐受性和療效。在該方案中加入異環(huán)磷酰胺可使總有效率提高約10%，但受聯(lián)合治療出現(xiàn)嚴重骨髓抑制的限制。在一項III期臨床試驗中，據(jù)報道，該藥物的治療效果沒有增加添加異環(huán)磷酰胺后的存活率。聯(lián)合治療的總生存期（OS）為14.3個月，單藥阿霉素為12.8個月，p=0.076[8]。異環(huán)磷酰胺早前也曾作為單一療法進行試驗，據(jù)報道有19%的應(yīng)答率。盡管聯(lián)合用藥沒有顯示出生存率益處，但它提高了應(yīng)答率和無進展生存率。這可能仍然與臨界可切除腫瘤或癥狀性轉(zhuǎn)移性疾病有關(guān)。由于阿霉素的心臟毒性，試驗評估了脂質(zhì)體阿霉素在肉瘤中的應(yīng)用。將阿霉素與脂質(zhì)體阿霉素進行比較的試驗表明，心臟效應(yīng)、骨髓抑制和脫發(fā)的發(fā)生率降低，但應(yīng)答率不明確?，F(xiàn)在，有很好的證據(jù)表明，在III期試驗結(jié)果出來之前，阿霉素+奧拉單抗可能成為一種新的護理標準。Olaratumab（奧拉單抗）是一種針對血小板衍生生長因子α的單克隆抗體，早期研究已于2016年底獲得FDA和EMA的有條件批準。有一項II期試驗，與單用阿霉素相比，中位OS顯著改善（26.5個月比14.7個月，p=0.0003）。無進展生存期（PFS）也有所改善，但在統(tǒng)計學(xué)上沒有改善（6.6個月對4.1個月，p=0.0615）[10???]。奧拉單抗聯(lián)合阿霉素的毒性特征似乎比阿霉素聯(lián)合異環(huán)磷酰胺的耐受性更好，盡管尚未在頭對頭試驗中進行比較。吉西他濱/多西他賽是另一種常見的化療藥物。轉(zhuǎn)移性病變在具有潛在可切除肝或肺轉(zhuǎn)移瘤的獨特病例中，手術(shù)切除或射頻消融已成功用于延長患者的PFS和OS。用于確定候選資格的標準包括：沒有轉(zhuǎn)移性疾病的其他部位，沒有胸腔積液或淋巴結(jié)受累，原發(fā)部位可控或潛在可控，以及所有疾病治療的可能性很高。肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)的5年生存率在34%到40%之間。在肝切除術(shù)和肝移植術(shù)方面，證據(jù)更為有限。有報道稱轉(zhuǎn)移性平滑肌肉瘤患者的放射消融術(shù)取得了成功。??脂肪肉瘤根據(jù)混合肉瘤研究，阿霉素仍然是轉(zhuǎn)移性或晚期脂肪肉瘤的一線療法，有效率約為20–25%。比較阿霉素和異環(huán)磷酰胺療效的試驗一致顯示PFS改善，但OS無差異。這一認識，再加上聯(lián)合方案毒性顯著增加，是阿霉素通常被推薦為治療這種惡性腫瘤的單一藥物的原因。然而，這是一種亞型，可進一步分為四組，對化療的反應(yīng)各不相同。這包括多形性、粘液樣圓形細胞、去分化和非典型脂肪瘤性腫瘤/高分化脂肪肉瘤。雖然多形性和粘液樣圓形細胞脂肪肉瘤對化療特別敏感，但去分化脂肪肉瘤的反應(yīng)不同，非典型脂肪瘤或分化良好的脂肪肉瘤對化療的反應(yīng)較低。兩種海洋藥物trabectedin（曲貝替定）和eribulin（艾日布林）最近正在研究中。這兩種藥物均顯示出優(yōu)于達卡巴嗪的療效，盡管尚未在一線治療中進行比較。為了充分了解這些藥物在脂肪肉瘤中的應(yīng)用，還需要進行進一步的試驗。其他治療靶點包括CDK4和MDM2，盡管早期臨床試驗表明有效率為10%。這些較新的藥物可能對化療耐受性更強的脂肪肉瘤特別有用，包括去分化脂肪肉瘤。平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤可發(fā)生在多個部位，包括子宮、腹膜后、胃腸道和血管系統(tǒng)。子宮平滑肌肉瘤對化療如阿霉素、達卡巴嗪和吉西他濱/多西他賽的反應(yīng)更大。與其他軟組織肉瘤一樣，平滑肌肉瘤的一線治療被認為是吉西他濱/多西他賽或阿霉素。法國肉瘤組II期臨床試驗顯示，這種組合對子宮和非子宮平滑肌肉瘤均有療效。子宮平滑肌肉瘤的部分緩解率（PR）為59.6%，疾病穩(wěn)定率（SD）為27.7%，疾病控制率為87.2%。非子宮平滑肌肉瘤完全緩解率（CR）為3.3%，PR為36.1%，SD為52.5%，疾病控制率為91.8%。毒性被認為低于其他組合方案，如阿霉素/異環(huán)磷酰胺或吉西他濱/多西他賽。吉西他濱/多西他賽作為平滑肌肉瘤一線治療的II期試驗報告總有效率為77.5%，6個月PFS為59.1%。早期的II期試驗也發(fā)現(xiàn)總有效率為53%，其中3/34患者完全緩解。研究發(fā)現(xiàn)，該方案在50%曾接受過阿霉素治療的患者中有效。在轉(zhuǎn)移性平滑肌肉瘤的治療中，同樣重要的是對部分患者進行轉(zhuǎn)移病變切除術(shù)。對于第一次復(fù)發(fā)時間延長（9-12個月）的完全可切除轉(zhuǎn)移瘤患者，有充分證據(jù)表明切除是有益的。這已經(jīng)在肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移中得到證實。?胃腸間質(zhì)瘤GIST是一種肉瘤，占所有胃腸道惡性腫瘤的1%，起源于Cajal的起搏細胞。大多數(shù)腫瘤（9.90%）呈KIT或PDGFRA突變陽性。由于這些特征性突變，這些腫瘤可以對口服酪氨酸激酶抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)。經(jīng)批準的治療包括伊馬替尼、舒尼替尼和雷戈拉非尼。伊馬替尼目前是最常見的外顯子11突變的首選初始治療。伊馬替尼的療效顯著改善了GIST患者的預(yù)后。在幾項隨機II期臨床試驗中報告的結(jié)果表明，53.7–69%的患者出現(xiàn)PR，另外18–28%的患者出現(xiàn)SD[14,36,37]。全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸隨著治療時間的延長而升高，停藥后進展往往很快。每天使用400毫克和800毫克的劑量。隨著劑量的增加，副作用會增加，而且對于大多數(shù)GIST患者來說，副作用不會顯著影響預(yù)后[38]。唯一的例外是Kit外顯子9突變，它確實受益于800mg劑量（PFS17vs.6個月，p=0.017），并有提高生存率的趨勢。KIT外顯子9突變存在于相當數(shù)量的GIST患者中，因此進行基因分析以確定劑量被認為是標準治療。對于那些不耐受伊馬替尼或雖經(jīng)治療仍有進展的患者，下一代藥物包括舒尼替尼或瑞格非尼。值得注意的是，KIT/PDGFRA陰性腫瘤（7.5%）代表了一個獨特的臨床實體。血管肉瘤血管肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，有早期轉(zhuǎn)移的傾向，預(yù)后不良。之前的研究表明，紫杉烷的應(yīng)答率最高。II期ANGIOTAX研究招募了30名患者。紫杉醇治療后2個月和4個月的PFS分別為74%和45%。中位OS為8個月。多西紫杉醇也被廣泛使用。在一項有9名患者參與的試驗中，2名患者出現(xiàn)CR，3名患者出現(xiàn)PR。鑒于血管肉瘤的血管性質(zhì)，人們對貝伐單抗等VEGF抑制劑產(chǎn)生了極大的興趣。在II期試驗中，32名患者接受了兩種PRs治療，11名患者接受了SD治療，并在26周時接受了平均PFS治療。對于化療可能無法耐受的老年患者或一線治療失敗的患者，這些新藥物可能是有價值的選擇。有關(guān)于PRs聯(lián)合治療的病例報告，多西紫杉醇和貝伐單抗的試驗未能提高生存率。?隆突性皮膚纖維肉瘤DFSP是一種皮膚肉瘤，僅5%的病例發(fā)生轉(zhuǎn)移。然而，當癌癥局部進展或轉(zhuǎn)移時，這種亞型在歷史上對化療沒有反應(yīng)。最近的II期試驗顯示伊馬替尼有希望，目前這被認為是無法充分切除的腫瘤的一線治療。據(jù)報道，有效率為9.50%，中位OS為9.3年。?脊索瘤脊索瘤是一種罕見的腫瘤，發(fā)生在脊柱軸部，約30%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移。一項針對50名伊馬替尼患者的II期試驗顯示，PFS為9個月，其中35/50患有SD，1/50患有PR。其他靶向治療也顯示了前景，包括拉帕替尼、厄洛替尼、西妥昔單抗+吉非替尼、索拉非尼、沙利度胺。腺泡樣軟組織肉瘤ASPS是一種高度血管生成性軟組織肉瘤，通常對化療具有耐藥性。舒尼替尼是一種血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，在ASPS中顯示出良好的前景。例如，在對15名接受舒尼替尼治療的ASPS患者的回顧性研究中，6名患者符合復(fù)發(fā)標準，8名患者患有SD，只有一名患者患有進展性疾病。中位OS為56個月。中國的一項研究也證實了類似的結(jié)果。西地拉尼是另一種類似的藥物，在II期臨床試驗中取得了良好的效果?；始荫R斯登集團（RoyalMarsdengroup）在2017年的CTO會議上提交了一項隨機II期研究。48名隨機接受西地拉尼治療的患者在24周時顯示部分緩解率為21%，而安慰劑組為0%。中位PFS分別為10.8個月和3.7個月。塞地拉尼組1年時的OS為96%，安慰劑組為64.3%。惡性孤立性纖維瘤惡性孤立性纖維瘤是另一個對傳統(tǒng)化療反應(yīng)不佳的臨床實體。然而，至少還有兩項資料豐富的回顧性研究。其中一個涉及舒尼替尼。在31名可評估復(fù)發(fā)反應(yīng)的患者中，2名患有PR，16名患有SD，13名患有PD。不幸的是，沒有對照組來比較OS。這種亞型的另一種治療方法是替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗。替莫唑胺是一種烷基化劑，其活性代謝物類似于達卡巴嗪。14名患者使用了這種組合。接受治療的患者中有11%或79%患有ChoiPR，2名患者患有SD。帕佐帕尼是一種抑制血管生成的酪氨酸激酶抑制劑，作為一種治療選擇，最近發(fā)表在2018年的一項回顧性研究中。9例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性孤立性纖維瘤患者接受了50%的治療，其療效符合Choi標準。根據(jù)PFS為6.2個月的標準，75-90%的患者病情穩(wěn)定。色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎/腱鞘巨細胞瘤?酪氨酸激酶抑制劑尼羅替尼也被稱為彌漫型巨細胞瘤，它有望實現(xiàn)SD。2018年發(fā)布的一項最新試驗顯示，51名符合評估條件的患者在12周時90%的患者出現(xiàn)SD。這種反應(yīng)被認為與抑制CSF1R酪氨酸激酶蛋白有關(guān)。也有病例報告稱，伊馬替尼作為一線治療或尼羅替尼治療后出現(xiàn)反應(yīng)。?炎性肌纖維母細胞瘤大約一半的炎性肌纖維母細胞腫瘤表達ALK突變。在ALK突變陽性的患者中，有一系列病例報告表明，ALK抑制劑克唑替尼可以在這些腫瘤中誘導(dǎo)部分甚至CR。?血管外周皮樣細胞瘤?這是一個腫瘤家族，包括淋巴管平滑肌瘤病、血管平滑肌脂肪瘤和肺動脈瘤。在這些惡性腫瘤中，mTOR通路被發(fā)現(xiàn)顯著上調(diào)。考慮到這種腫瘤的罕見性，目前尚無法進行隨機試驗，但文獻中有多個關(guān)于mTOR抑制劑（如依維莫司和替西羅莫司）反應(yīng)的病例報告。?由于肉瘤診斷和治療的復(fù)雜性，人們一直在推動患者在大型醫(yī)療場所治療設(shè)施中接受治療。這種方法有多種好處。第一個好處是在診斷時。目前有70多種不同的肉瘤亞型，病理學(xué)診斷工具迅速變化。這一點在一項研究中得到了證實，該研究將最初病理學(xué)家的診斷與專門研究肉瘤的病理學(xué)家進行了比較。大約24%的腫瘤被認為是與第一次診斷不同的組織學(xué)類型，3%是完全獨立的亞型。總的來說，40%的患者在經(jīng)過專業(yè)病理學(xué)家分析后，病理學(xué)發(fā)生了某種程度的改變。這種錯誤分類可能會導(dǎo)致治療錯誤。例如，如果腫塊最初被認為是良性的，并且患者由一位毫無戒備的外科醫(yī)生進行了手術(shù)切除，那么盡管進行了充分的放療和化療，結(jié)果還是更糟。
劉斌 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科
