上海市第八人民醫(yī)院

越來越多的研究表明，腸菌能夠影響靶向PD-1通路的癌癥免疫治療，相關(guān)的益生菌和糞菌移植研究也在緊鑼密鼓地進(jìn)行中。不過，腸菌究竟有哪些手段來增強免疫治療的“戰(zhàn)力”，仍然有待查清。近日，一篇發(fā)表在《自然》期刊上的文章破解了腸菌強化免疫細(xì)胞的秘訣，還順便挖出了個全新的癌癥免疫治療靶點RGMb。美國哈佛醫(yī)學(xué)院的GordonJ.Freeman、DennisL.Kasper、ArleneH.Sharpe團隊共同發(fā)現(xiàn)，一些腸道菌群可以下調(diào)樹突狀細(xì)胞上的PD-L2以及T細(xì)胞上的RGMb表達(dá)水平，從而解除PD-L2/RGMb通路介導(dǎo)的T細(xì)胞抗腫瘤活性抑制。通過補充腸菌，或者使用抗體藥物治療阻斷PD-L2與RGMb之間的聯(lián)系，可以增強小鼠對PD-L1/PD-1免疫療法的反應(yīng)[1]。和PD-L1一樣，PD-L2屬于免疫共抑制分子家族，主要在抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）及腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，是PD-1配體之一。當(dāng)PD-L1或PD-L2與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合時，可以抑制T細(xì)胞的活化，降低免疫應(yīng)答反應(yīng)。近年來，針對PD-L1/PD-1相互作用的癌癥免疫療法在治療各種類型癌癥中取得了顯著成功，與此同時，靶向PD-L2的治療潛力也在探索中。在這項研究中，研究者們先是證明，健康人類或小鼠腸道菌群的存在，能夠增強抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體免疫治療對結(jié)直腸癌小鼠（MC38）的抗腫瘤效果，促進(jìn)CD8+和CD4+T細(xì)胞對腫瘤的靶向攻擊，并提高T細(xì)胞的效能。為了知道腸菌在免疫細(xì)胞與腫瘤激戰(zhàn)的過程中起到什么作用，研究者們對免疫檢查點的表達(dá)狀況進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以調(diào)節(jié)部分細(xì)胞上的PD-L2表達(dá)水平。與腸菌被抗生素處理干凈的小鼠相比，定植有健康人類腸菌的結(jié)直腸癌小鼠腸道和腫瘤引流淋巴結(jié)中的PD-L2水平降低。他們便推測，腸菌很有可能是通過減少腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L2，來與抗PD-L1抗體免疫治療協(xié)同作戰(zhàn)的。在給植入腫瘤細(xì)胞后，擁有健康人類腸菌（HMB）的小鼠，部分細(xì)胞上PD-L2水平降低研究者們在癌癥患者的腸菌中也發(fā)現(xiàn)了這些貓膩。糞菌移植實驗結(jié)果顯示，抗PD-1抗體治療無效的黑色素瘤患者，其糞便被移植給結(jié)直腸癌小鼠后，與單一的抗PD-L1抗體治療相比，抗PD-L1抗體和抗PD-L2抗體聯(lián)合治療顯著改善了小鼠的抗腫瘤免疫反應(yīng)，其總生存率提高。而定植有完全緩解的患者糞便的小鼠，憑借著不知名好心腸菌的庇護，只需要抗PD-L1抗體的治療就可以，無需抗PD-L2抗體治療來幫忙。免疫治療后完全緩解的患者有某種腸菌在，不需要抗PD-L2治療所以，這位不知名好心腸菌是何方神圣？經(jīng)鑒定，研究者們找到了Coprobacilluscateniformis（C.cateniformis）。他們發(fā)現(xiàn)，通過抑制樹突狀細(xì)胞上的PD-L2表達(dá)，C.cateniformis在促進(jìn)抗腫瘤免疫中起著關(guān)鍵作用。如果腸菌缺乏的小鼠在服用C.cateniformis的同時接受抗PD-L1抗體治療，療效與聯(lián)合治療差不多。當(dāng)然，C.cateniformis的抗腫瘤效果還得依賴于PD-L2的存在。事情本該到此結(jié)案，即在PD-1通路調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性的過程中，腸菌起到個壓制PD-L2的作用，從而協(xié)助免疫治療。但研究者們觀察到，同時使用藥物阻斷PD-1和PD-L2，比單獨阻斷PD-1具有更好的抗腫瘤反應(yīng)。這意味著，除了與為人熟知的老搭檔PD-1合作，PD-L2還有其它辦法來調(diào)節(jié)腫瘤免疫。RGMb分子引起了研究者們的注意。RGMb主要以其在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用而聞名，它也存在于T細(xì)胞的表面[2,3]。目前還沒有確認(rèn)RGMb是否參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，不過有研究表明，PD-L2和RGMb分子結(jié)合可以調(diào)節(jié)肺部的免疫耐受性。在這里，研究者們發(fā)現(xiàn)，只要阻斷PD-L2與RGMb的聯(lián)系，就可以促進(jìn)抗PD-1治療或抗PD-L1抗體治療的抗腫瘤反應(yīng)。對于腸菌缺乏的患癌小鼠來說，與單獨接受抗PD-L1抗體治療相比，不管是使用抗PD-L2抗體，還是抗RGMb抗體，與抗PD-L1抗體聯(lián)合治療都能夠抑制腫瘤生長，延長小鼠生存期。而擁有健康人類腸菌的患癌小鼠，聯(lián)合治療與單一的抗PD-L1抗體治療效果差距不大。抗RGMb治療可以提高腸菌缺失小鼠的抗PD-L1療效進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，健康腸菌竟然是兩頭拿捏，不僅會讓樹突狀細(xì)胞少表達(dá)些PD-L2，同時也會讓免疫細(xì)胞也少表達(dá)RGMb。與擁有腸菌的小鼠相比，腸菌缺失的小鼠腫瘤浸潤CD8+T細(xì)胞中Rgmb轉(zhuǎn)錄水平要高出6.1倍，不過在其他免疫細(xì)胞亞群中的表達(dá)差異不顯著。同樣，在小鼠身上做糞菌移植的結(jié)果提示，與達(dá)到完全緩解的患者相比，在對癌癥免疫療法反應(yīng)不佳的患者腸道內(nèi)缺少像C.cateniformis這樣的菌群，其打入敵人內(nèi)部的腫瘤浸潤T細(xì)胞上RGMb水平更高，從而導(dǎo)致其介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)較弱。腸菌降低T細(xì)胞上的RGMb表達(dá)如此看來，借腸菌的光，咱似乎發(fā)現(xiàn)了個全新的治療靶點。于是，研究者們對RGMb在抗腫瘤免疫中的作用機制進(jìn)行了初步探索。利用小鼠實驗，他們發(fā)現(xiàn)，抗RGMb抗體治療可以增加腫瘤中CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)量，提高CD8+T細(xì)胞與Treg細(xì)胞的比值，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫效應(yīng)。此外，敲除T細(xì)胞中的RGMb也可以改善抗PD-L1抗體治療療效，提高T細(xì)胞中的IFNγ、IL-2、TNF表達(dá)水平?？傮w來說，研究者們揭示，靶向PD-L2/RGMb通路可作為潛在的有效策略來治療對PD-L1/PD-1免疫療法無反應(yīng)的患者。而除了使用抗PD-L2抗體、抗RGMb抗體來阻斷通路，定植C.cateniformis等腸道菌群也能夠通過下調(diào)PD-L2和RGMb的表達(dá)，來增強小鼠的免疫治療效果。這項研究結(jié)果表明，可以以小分子藥物的形式給機體輸送特定菌群，以提高免疫系統(tǒng)在對抗癌癥中的戰(zhàn)斗力。這為開發(fā)腫瘤免疫治療策略提供了新思路，也為改善現(xiàn)有免疫治療效果提供了可能性。參考文獻(xiàn)：[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06026-3[2]Xiao,Y.etal.RGMbisanovelbindingpartnerforPD-L2anditsengagementwithPD-L2promotesrespiratorytolerance.J.Exp.Med.211,943–959(2014).[3]Yu,S.etal.BlockadeofRGMbinhibitsallergen-inducedairwaysdisease.J.AllergyClin.Immunol.144,94–108.e11(2019).