血液科

2017年12月30日，騰訊頭條一條新聞閃入很多人的眼中，11歲女童白血病復(fù)發(fā)偷偷寫(xiě)“遺書(shū)”：媽媽我可能要失約了。新聞講述的是11歲白血病小女孩小霖花造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)面臨絕境，擔(dān)心自己走后媽媽會(huì)失去活下去的勇氣，于是偷偷給媽媽寫(xiě)下遺書(shū)，勸媽媽萬(wàn)一自己不在了媽媽也要堅(jiān)強(qiáng)地活下去，并托以前的主管醫(yī)生待她走后將遺書(shū)轉(zhuǎn)交給媽媽。遺書(shū)曝光以后引起社會(huì)巨大關(guān)注，網(wǎng)友們紛紛為小霖花落淚。 2017年12月30日騰訊新聞?lì)^條 這一年多，小霖花究竟經(jīng)歷了什么，這份遺書(shū)的去向究竟怎樣呢？ 讓我們把目光追溯到一年多前。 2017年7月，經(jīng)歷過(guò)一次復(fù)發(fā)的急性B淋巴細(xì)胞白血病女孩小霖花再次緩解后在我們中心接受了母親為供者的造血干細(xì)胞移植，這是目前針對(duì)急性白血病的傳統(tǒng)方法中強(qiáng)度最大，復(fù)發(fā)率最低的一種治療手段，2個(gè)月后，小霖花順利地度過(guò)移植難關(guān)，滿心歡喜地出院隨訪。 移植后4個(gè)多月，2017年12月中旬，噩夢(mèng)再一次降臨，小霖花再次出現(xiàn)身體不適，骨髓檢查結(jié)果提示：白血病細(xì)胞比例高達(dá)93%！意味著最強(qiáng)的單倍體移植仍然無(wú)法清除她體內(nèi)頑固的白血病，絕望的小霖花含著淚給媽媽寫(xiě)下“遺書(shū)”：“媽媽，這次我可能要失約了......你要帶著我的夢(mèng)想，替我活下去......” 山窮水盡疑無(wú)路，柳暗花明又一村，現(xiàn)實(shí)并非像小霖花想象的那么絕望。 時(shí)值我們中心正在開(kāi)展一項(xiàng)新的免疫細(xì)胞治療技術(shù)——CAR-T細(xì)胞治療。從10月30日開(kāi)始首例患者接受治療，到當(dāng)時(shí)已經(jīng)完成3例普通CD19 CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血病，3例患者均獲得完全緩解。 前期的結(jié)果給小霖花帶來(lái)了生的希望，可小霖花的病情和這3例患者比具有一些特殊性。 一方面，她是骨髓移植后復(fù)發(fā)，因?yàn)閺?fù)發(fā)后突然停止免疫抑制劑出現(xiàn)活動(dòng)性移植物抗宿主?。℅VHD），在CAR-T細(xì)胞治療過(guò)程中很可能出現(xiàn)癥狀加重，或者因?yàn)榭刂艷VHD使用免疫抑制劑使CAR-T細(xì)胞無(wú)法擴(kuò)增而治療無(wú)效。 另一方面，她骨髓的腫瘤細(xì)胞比例高達(dá)93%，輸注CAR-T細(xì)胞后很可能因?yàn)閿橙耍[瘤細(xì)胞）太強(qiáng)大導(dǎo)致警衛(wèi)兵（CAR-T細(xì)胞）拼死在戰(zhàn)場(chǎng)（CAR-T細(xì)胞耗竭），或者在治療后因?yàn)镃AR-T細(xì)胞殺傷高負(fù)荷腫瘤過(guò)程中產(chǎn)生嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）甚至危及生命。 左邊是刀山，右邊是火海，無(wú)路可走的小霖花及她的父母只好冒著生死風(fēng)險(xiǎn)搏一線生機(jī)，期待從火海中浴火重生！ 考慮到小霖花病情的特殊性，普通CD19 CART 很可能因?yàn)镃AR-T細(xì)胞耗竭而無(wú)效或者現(xiàn)有的GVHD加重，治療成功的希望渺茫，我們決定嘗試本中心臨床試驗(yàn)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Yupo Ma教授自己研發(fā)的CD19 CAR Vac，它是全球?qū)＠a(chǎn)品，也是全球首次進(jìn)行臨床試驗(yàn)，小霖花將成為全球首例受試者。 經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室2周的細(xì)胞培養(yǎng)，2018年1月15日，在診斷復(fù)發(fā)后的第28天，小霖花第一次輸注了供者母親細(xì)胞來(lái)源的CAR-T細(xì)胞，隨后又輸注了兩次遞增劑量的細(xì)胞。 每次輸注細(xì)胞后小霖花均經(jīng)歷了短暫的發(fā)熱以及細(xì)胞因子升高，待一切回歸正常后，2018年2月5日，輸注CAR-T細(xì)胞的21天，我們第一次給她的骨髓進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果讓所有人歡呼：小霖花體內(nèi)的白血病細(xì)胞完全消失了，骨髓微小殘留白血病檢測(cè)陰性！ 和我們預(yù)期的一樣，小霖花治療過(guò)程中GVHD并未加重，我們擔(dān)心的嚴(yán)重CRS也并未出現(xiàn)，小霖花順利地度過(guò)了危險(xiǎn)，再次獲得了重生，出院隨訪。 出院當(dāng)天合影 2018年2月，本公眾號(hào)發(fā)表了題為《親愛(ài)的女孩，請(qǐng)把你的“遺書(shū)”收起，你不會(huì)和媽媽失約》的文章，再次引起廣泛關(guān)注，關(guān)心她的人萬(wàn)萬(wàn)沒(méi)想到短短一個(gè)多月時(shí)間，小霖花再次絕處逢生。 小霖花終于可以放心地把遺書(shū)收起，取而代之的是送給我們團(tuán)隊(duì)的感謝信： 公眾號(hào)文章引起各大媒體關(guān)注，2018年3月，四川各大媒體對(duì)小霖花進(jìn)行了跟蹤報(bào)道，四川6個(gè)電視臺(tái)，7個(gè)平面媒體，均報(bào)道了在新技術(shù)治療下小霖花絕處逢生的故事。 成都商報(bào)報(bào)道 出院后小霖花仍堅(jiān)持定期隨訪，在隨訪過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn)兩個(gè)特殊的現(xiàn)象： 第一個(gè)現(xiàn)象是B細(xì)胞缺乏的時(shí)間比較持久。本中心既往的3例普通CD19 CAR-T治療的患者中，B細(xì)胞均在1個(gè)多月開(kāi)始逐漸恢復(fù)。2014年新英格蘭期刊報(bào)道的費(fèi)城兒童醫(yī)院研究中，治療后12個(gè)月時(shí)，30例患者中僅1例B細(xì)胞小于3%。[1]小霖花目前治療后1年，外周血B細(xì)胞仍然為0%。 B細(xì)胞缺乏意味著CAR-T細(xì)胞仍然在持續(xù)地發(fā)生作用。B細(xì)胞缺乏的時(shí)間越長(zhǎng)，療效越持久，B細(xì)胞缺乏時(shí)間如果超過(guò)半年，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就比較小了。雖然長(zhǎng)期B細(xì)胞缺乏導(dǎo)致體液免疫缺陷，感染風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，這也是CD19 CAR-T治療的一個(gè)不可避免的副作用，但是這個(gè)問(wèn)題可以通過(guò)間斷的免疫球蛋白輸注來(lái)解決。和丟失生命相比，這個(gè)副作用就顯得不重要了。 新英格蘭研究中，僅1/30 B細(xì)胞小于3%持續(xù)達(dá)到12個(gè)月 小霖花近期淋巴細(xì)胞亞群顯示B細(xì)胞為0 另一個(gè)特殊現(xiàn)象是治療后一個(gè)多月她體內(nèi)的NK細(xì)胞快速上升，在治療后2個(gè)月時(shí)，NK細(xì)胞比例高達(dá)70%！ 小霖花治療2月時(shí)的淋巴細(xì)胞亞群，NK細(xì)胞比例高達(dá)70% NK細(xì)胞又稱自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer cells)，是人體免疫細(xì)胞大家族中的一個(gè)重要成員，常年戰(zhàn)斗在保衛(wèi)人體健康的第一道防線上，尤其在監(jiān)視和消滅癌細(xì)胞的戰(zhàn)場(chǎng)上總是身先士卒，奮勇拼殺，因此被譽(yù)為天然免疫核心細(xì)胞。 NK細(xì)胞具有廣譜的抗腫瘤作用，其腫瘤殺傷作用具有MHC非限制性，在機(jī)體其它免疫細(xì)胞（如T、B細(xì)胞）功能低下時(shí)，NK細(xì)胞的作用尤為重要！ 如果我們把CAR-T細(xì)胞比喻成“特警”，那么NK細(xì)胞則相當(dāng)于“便衣警察”。 因此，我們推測(cè)，CARVac在小霖花體內(nèi)激發(fā)的殺傷作用，除了靶向CD19介導(dǎo)的特異性殺傷，還有NK細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性殺傷，這兩種殺傷作用聯(lián)合在一起將如雙劍合璧，將敵人殺的片甲不留，并及時(shí)消滅余孽和逃兵。 為了證實(shí)我們的推測(cè)，在小霖花治療后近3個(gè)月，我們抽取她的外周血，分離單個(gè)核細(xì)胞，在體外作為效應(yīng)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，取供者媽媽胡女士的血進(jìn)行對(duì)照。 我們首先選的腫瘤細(xì)胞是表達(dá)CD19的B淋巴瘤細(xì)胞系REH細(xì)胞，體外培養(yǎng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小霖花的外周血細(xì)胞幾乎可完全清除該腫瘤細(xì)胞，而胡女士的血?jiǎng)t沒(méi)有清除作用。證明小霖花血液里的細(xì)胞可有效殺傷惡性B細(xì)胞。當(dāng)然這種殺傷作用也可能是CD19 CAR-T細(xì)胞介導(dǎo)的靶向性殺傷。 用小霖花的血液中分離的單個(gè)核細(xì)胞作為靶細(xì)胞，用B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系REH細(xì)胞作為效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行共殺傷，用小霖花媽媽胡女士的血作為對(duì)照，結(jié)果顯示，小霖花的細(xì)胞可有效殺傷REH細(xì)胞（紫紅色細(xì)胞群，殘留細(xì)胞僅為1.75%），而胡女士的細(xì)胞則無(wú)清除作用（殘留細(xì)胞為14.6%） 接下來(lái)我們將證明她的血是否具有非特異性殺傷功能，我們選取的腫瘤細(xì)胞是不表達(dá)CD19的髓系白血病細(xì)胞系U937細(xì)胞。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，在較低比例的效應(yīng)細(xì)胞作用下，小霖花的細(xì)胞可將U937細(xì)胞大部分清除，其殺傷作用明顯高于對(duì)照組胡女士的細(xì)胞，證明小霖花的血可以殺傷CD19+細(xì)胞以外的腫瘤細(xì)胞，她體內(nèi)不僅存在通過(guò)CD19介導(dǎo)的特異性殺傷，還存在非特異性殺傷！ 用小霖花的血液中分離的單個(gè)核細(xì)胞作為靶細(xì)胞，用AML細(xì)胞系U937細(xì)胞作為效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行共殺傷，用小霖花媽媽胡女士的血作為對(duì)照，結(jié)果顯示，在效/靶為2：1的時(shí)候，小霖花的細(xì)胞可有效殺傷U927細(xì)胞（藍(lán)色細(xì)胞群，殘留細(xì)胞僅為6.62%），其殺傷力明顯強(qiáng)于胡女士的細(xì)胞（殘留細(xì)胞為27.7%） 我們知道，普通CD19 CAR-T細(xì)胞治療ALL雖然可獲得高緩解率，但是多數(shù)療效仍不持久，在治療后1年，半數(shù)以上的患者將復(fù)發(fā)。在復(fù)發(fā)的機(jī)制里，有30-50%是因?yàn)镃D19抗原丟失（脫靶），腫瘤細(xì)胞從而逃脫CAR-T細(xì)胞的攻擊。而CARVac治療后激發(fā)的非特異性免疫將可以及時(shí)清除脫靶的惡性細(xì)胞，有效地預(yù)防復(fù)發(fā)。 小霖花治療四個(gè)月和Yupo Ma 教授合影 也許有人會(huì)說(shuō)，單個(gè)病人并不能說(shuō)明什么，可能有很多偶然因素。 繼小霖花緩解之后，我們又入組了4例 CD19 CARVac 的患者，所有患者均在治療后1月內(nèi)達(dá)到深層次緩解，其中有兩例因?yàn)閭€(gè)人意愿未橋接移植，兩例患者隨訪中亦觀察到和小霖花類似的情況：高比例的NK細(xì)胞，持久的B細(xì)胞為 0。兩例患者目前分別為治療后10月和9月，骨髓仍持續(xù)深層次緩解，流式細(xì)胞檢測(cè)的微小殘留白血病以及白血病特殊的融合基因均陰性。 為了彌補(bǔ)普通CD19 CAR-T 治療后不持久的缺陷，亦有學(xué)者認(rèn)為CAR-T治療后近期橋接骨髓移植將可能預(yù)防復(fù)發(fā)。 可是骨髓移植亦面臨著很多問(wèn)題，比如供者來(lái)源，移植的巨額經(jīng)費(fèi)，身體的耐受力，特別是復(fù)發(fā)的患者，通常在前期都經(jīng)歷過(guò)多次多強(qiáng)度的化療損傷，器官的耐受性大大下降，感染等合并癥往往也比較多，移植相關(guān)并發(fā)癥和花費(fèi)都將遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于早期移植。此外，移植遠(yuǎn)期生育功能的損傷，生活質(zhì)量的下降，以及長(zhǎng)期慢性GVHD導(dǎo)致的不適和反復(fù)感染，都是需要面臨的問(wèn)題。如果可以不橋接移植，將大大節(jié)約治療費(fèi)用，減少患者的痛苦，并保留較好的生活質(zhì)量。 另外，新英格蘭期刊公布了一項(xiàng)CD19 CAR-T治療隨訪5年的結(jié)果，研究中通過(guò)CD19 CAR-T達(dá)到完全緩解的44例患者中，有17例患者橋接了移植，其中無(wú)事件生存者僅5人，另有6人移植后復(fù)發(fā)，6人因移植相關(guān)并發(fā)癥死亡，而未橋接移植的患者27例中9例存活。無(wú)論是否橋接移植，在總生存（OS）和無(wú)事件生存（EFS）方面， 兩組均無(wú)差異[2]。 2018年新英格蘭研究 CAR-T治療后移植組和非移植組EFS 和OS均無(wú)差異 關(guān)于小霖花的后續(xù)治療，我們是充分尊重小霖花和她父母的意愿。在第一次移植的過(guò)程中，小霖花已吃了太多的苦，她實(shí)在不愿意把噩夢(mèng)般的日子再過(guò)一次，堅(jiān)決拒絕進(jìn)行第二次移植，加上沒(méi)有理想的供者可以選擇，于是就選擇了觀察。 現(xiàn)在想起來(lái)，也許不移植的策略對(duì)小霖花才是正確的，如果緩解后我們就給她橋接移植，那么移植的預(yù)處理藥物將殘忍地把她體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞和NK細(xì)胞全部殺死，讓“特警”和“便衣警察”均停止視察及剿滅壞人。而骨髓移植消滅白血病主要是通過(guò)兩方面因素，一方面是移植前預(yù)處理對(duì)白血病細(xì)胞的化學(xué)殺傷，另一方面是通過(guò)移植后移植物抗白血病效應(yīng)（GVL）的免疫殺傷。小霖花復(fù)發(fā)的白血病細(xì)胞是第一次移植沒(méi)有清除的，是被大劑量化療篩選下來(lái)的頑固克隆，再次預(yù)處理很難再發(fā)生作用，而淋巴細(xì)胞白血病，本身對(duì)GVL效應(yīng)的反應(yīng)比較弱，即使再換一個(gè)供者，也不一定能達(dá)到理想的效果。犧牲體內(nèi)的“警察”而去做對(duì)她獲益不明確的二次移植，可能就是得不償失！ 也許，一切都是最好的安排！ 經(jīng)歷過(guò)絕望和痛苦的人，會(huì)更懂得體諒別人的傷痛。康復(fù)中的小霖花，和她的媽媽一起多次幫助正在黑暗中掙扎的病友，在精神上給他們點(diǎn)亮一盞明燈，在生活上給他們無(wú)私的幫助。媽媽胡女士還組織了“軍總小白互助群”，給在正在和疾病斗爭(zhēng)的小白們提供一個(gè)抱團(tuán)取暖互相幫助的場(chǎng)所，經(jīng)常義務(wù)幫他人做飯，為外地來(lái)的患者提供住宿，幫助其他患者募集治療資金等等。近日，小霖花和媽媽還遠(yuǎn)赴北京，在CCTV-3《越戰(zhàn)越勇》節(jié)目組錄制了專題節(jié)目，目的是幫助白血病患者募集慈善基金，該節(jié)目將于近日播出。 小霖花和媽媽在CCTV-3節(jié)目錄制現(xiàn)場(chǎng) 一年的時(shí)間，不快也不慢，不長(zhǎng)也不短，而小小年紀(jì)的小霖花卻一輪又一輪地遭受著生死考驗(yàn)，體驗(yàn)著過(guò)山車(chē)似的變幻。幸運(yùn)的是，她堅(jiān)強(qiáng)地克服了所有難關(guān)，每一次跌到低谷，都能奇跡般地彈回最高點(diǎn)，在一年生日之際，仍然用一張“微小殘留白血病陰性”的報(bào)告單完美地完成了考卷！ 小霖花近期的微小殘留檢測(cè)報(bào)告 小霖花的這份答卷也給了我們團(tuán)隊(duì)巨大的鼓舞，我們的CD19 CARVac有望緩解后通過(guò)非移植途徑保持持續(xù)穩(wěn)定緩解，為CD19 CART細(xì)胞治療開(kāi)辟一條新的方法！ 如今的小霖花，除了每個(gè)月輸注一次免疫球蛋白，已經(jīng)不需要其他的任何治療，之前骨髓移植后排異過(guò)的皮膚越來(lái)越白越來(lái)越光滑，還長(zhǎng)出了烏黑的帶著自然卷的頭發(fā)，個(gè)子也長(zhǎng)高了不少，最重要的是，她每一天都在舒舒服服，開(kāi)開(kāi)心心中度過(guò)。 小霖花治療后一年與我合影 想對(duì)小霖花說(shuō)：真心希望，你，就是另一個(gè)Emily！ - end - 參考文獻(xiàn)： 1 Maude SL, Frey N, Pamela A. Shaw P et al: Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia。N Engl J Med, 2014, 371(16): 1507 2 Park JH,Rivière I, Gonen M et al, Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia.N Engl J Med 2018,378(5):449 豆媽劉芳微信公眾號(hào)文章鏈接： https://mp.weixin.qq.com/s/sakzHDx-mOJloY3JDYxTRA

可能你是血液科門(mén)診患者，也可能是出院患者，有一些藥物需要帶回家口服。 對(duì)于這些藥物，可能你會(huì)簡(jiǎn)單地認(rèn)為，口服藥物就是用水吞下去就行了。 可是，真的這么簡(jiǎn)單嗎？ 當(dāng)然不是。雖然都是把藥物吞下，其中卻有很大的學(xué)問(wèn)。 服藥的時(shí)間、次數(shù)；口服藥物和進(jìn)餐的關(guān)系；口服藥物和特殊食物的關(guān)系；服用不當(dāng)影響藥物療效；服用不當(dāng)對(duì)人體產(chǎn)生不必要的損傷等等。 今天豆媽就談?wù)勓嚎瞥Ｒ?jiàn)口服藥物該如何正確服用。 血液科常用口服藥包括以下幾大類： 抗感染藥 糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑 化療藥 靶向藥 營(yíng)養(yǎng)添加劑 保肝藥 第一類：抗感染藥 血液病患者由于免疫功能低下，隨時(shí)發(fā)生感染，部分患者需要院外口服抗感染藥物治療；造血干細(xì)胞移植患者由于長(zhǎng)期免疫功能極度低下，需要長(zhǎng)期口服藥物進(jìn)行各種感染預(yù)防及治療。 常用的抗感染藥物分為這幾類： 抗細(xì)菌藥物，抗真菌藥物，抗病毒藥物，抗結(jié)核藥物 1.抗細(xì)菌藥物 常用的藥物類型有： 青霉素類，頭孢類，喹諾酮類，磺胺類，大環(huán)內(nèi)酯類 部分藥物吸收受食物影響。 常見(jiàn)抗生素的正確服用方法見(jiàn)下表： 氟康唑，伊曲康唑（膠囊，口服液），伏立康唑，泊沙康唑 氟康唑：吸收不受食物影響可空腹及飯后服。 伊曲康唑膠囊：餐后服。 伊曲康唑口服液：食物影響吸收，飯前一小時(shí)前或飯后一小時(shí)后口服。 伏立康唑：食物影響吸收，飯前一小時(shí)前或飯后一小時(shí)后口服。 泊沙康唑：在進(jìn)食后服藥的血藥濃度為空腹?fàn)顟B(tài)下的3-4倍，因此必須在進(jìn)餐期間或餐后立即（20分鐘內(nèi)）服用，對(duì)于無(wú)法進(jìn)餐的患者，可以伴隨營(yíng)養(yǎng)液或碳酸飲料服用。 3.抗病毒藥物 常用的藥物有： 阿昔洛韋、伐昔洛韋 阿昔洛韋：進(jìn)食影響不大，可空腹及餐后口服；藥期間應(yīng)大量飲水，防止在腎小管形成結(jié)晶；服吸收差，宜分多次給藥，治療性用藥每日5次，預(yù)防性用藥每日兩次。 伐昔洛韋：飯前空腹服用，每天兩次給藥，給藥期間應(yīng)大量飲水，防止在腎小管形成結(jié)晶。 4.抗結(jié)核藥 常用的藥物有： 異煙肼，利福平，吡嗪酰胺，乙胺丁醇 異煙肼：適宜空腹服用，為提高血藥濃度，以一日量一次頓服為佳，并應(yīng)避免與制酸藥同時(shí)服用。 利福平：必須在餐前2小時(shí)空腹頓服?？崭?fàn)顟B(tài)利于藥物最大限度的吸收，應(yīng)避免與牛奶，麥乳精，豆?jié){、米湯同服。對(duì)難以耐受利福平造成胃腸道刺激的患者可改為晚間睡前頓服。 吡嗪酰胺：以空腹頓服為佳。但鑒于該藥可引起不同程度的胃腸道反應(yīng)，不能適應(yīng)者可考慮分次服用。 乙胺丁醇：在口服后75～80%經(jīng)胃腸道吸收，進(jìn)食者對(duì)吸收及血濃度的影響較小。 第二類：糖皮質(zhì)激素 常用的藥物有： 強(qiáng)的松，強(qiáng)的松龍，甲基強(qiáng)的松龍，地塞米松 對(duì)于長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療的某些慢性病，可以采用每日一次晨服的方法，建議上午8時(shí)一次性頓服（此時(shí)正值激素正常分泌高峰，對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較小，副作用也比較?。?。 但對(duì)于發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛的患者，采用每日兩次或多次短期使用的方法，可收到較好的治療效果。 第三類：免疫抑制劑 常用的藥物有： 環(huán)孢素，他克莫司，西羅莫司，霉芬酸酯 環(huán)孢素：一天2次，早晨和晚上服藥，服藥間隔12個(gè)小時(shí)，進(jìn)餐時(shí)服藥 他克莫司：一天2次，早晨和晚上服藥，服藥間隔12個(gè)小時(shí)，建議空腹或者餐前1小時(shí)或餐后2-3小時(shí)服用最佳，服用時(shí)飲酒會(huì)增加視覺(jué)和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。 注意：環(huán)孢霉素和他克莫司與西柚汁同時(shí)服用，可以提高兩者的血藥濃度，需要監(jiān)測(cè)濃度，必要時(shí)調(diào)整劑量。 西羅莫司：每日1次。恒定地飯前或飯后服用。建議在服用環(huán)孢素A 4小時(shí)后服用，如與他克莫司聯(lián)用則無(wú)時(shí)間限制。 注意：可用水或橙汁一起服用，但不能與蘋(píng)果汁、西柚汁同服。 霉芬酸酯：每日2次，食物可影響該藥物吸收，所以應(yīng)在空腹時(shí)服用。最好在餐前1小時(shí)或餐后2—3小時(shí)服用 第四類：化療藥 常用的藥物有： 6-巰基嘌呤，甲氨喋呤 6-巰基嘌呤：用藥時(shí)間應(yīng)選在夜間臨睡前口服，并忌與牛奶同服，服用前后應(yīng)與牛奶相隔1～2小時(shí)。 甲氨喋呤：每周固定一天餐后服用，第三日需補(bǔ)充葉酸，應(yīng)大量喝水，加大腎臟排泄量，可減輕藥物對(duì)腎臟的損害。 第五類：靶向藥 常用的藥物有： 伊馬替尼，達(dá)沙替尼，尼洛替尼，索拉菲尼 伊馬替尼：正餐時(shí)服用，并飲一大杯水，服藥兩小時(shí)之后再入睡。 達(dá)沙替尼：飲食對(duì)達(dá)沙替尼的吸收沒(méi)有影響，所以達(dá)沙替尼的服用無(wú)需注意和進(jìn)餐配合。 尼洛替尼：食物中的脂肪可促進(jìn)尼洛替尼的吸收，因此為了避免因飲食中的脂肪含量不一進(jìn)而造成尼洛替尼吸收率、血藥濃度的波動(dòng)，尼洛替尼需要空腹服藥以獲得穩(wěn)定的血藥濃度。同時(shí)因?yàn)樾枰惶旆脙纱?，所以服藥時(shí)間需要和進(jìn)餐計(jì)劃配合。 索拉菲尼：每日2次，脂肪影響吸收，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。 第六類：營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑 鐵劑：鐵主要在十二指腸被吸收，由于食物能減慢胃腸蠕動(dòng)，延長(zhǎng)鐵劑在十二指腸段的停留時(shí)間，鐵劑在飯后30分鐘服為最好。這樣不僅可使鐵吸收量增加，而且可以大大減少鐵劑對(duì)胃腸道的刺激。 鈣劑：餐后服可增加吸收。 第七類：保肝藥 熊去氧膽酸：于早、晚進(jìn)餐時(shí)服用，可減少膽汁、膽固醇的分泌，有利于結(jié)石中膽固醇溶解。

成都商報(bào)客戶端 5天前 · 成都商報(bào)官方帳號(hào) 2017年12月底，患急性淋巴細(xì)胞白血病兩次復(fù)發(fā)的11歲南充女孩小霖花偷偷給媽媽留下“遺書(shū)”，委托曾經(jīng)的主治醫(yī)生在自己走后轉(zhuǎn)交：“媽媽，下輩子還做你的娃娃?！薄境啥忌虉?bào)客戶端曾以《白血病二次復(fù)發(fā)，11歲女孩寫(xiě)下“遺書(shū)”：媽媽，帶著我的夢(mèng)想好好活著》為題作報(bào)道】 “遺書(shū)”的部分內(nèi)容披露后，引起了社會(huì)的廣泛關(guān)注。在幾乎彈盡糧絕時(shí)，成都軍區(qū)總醫(yī)院造血干細(xì)胞移植中心主任劉芳將小霖花納入世界首個(gè)SUPER CAR 治療方法的臨床受試者，奇跡出現(xiàn)了，短短的一個(gè)月時(shí)間，小霖花體內(nèi)的白血病細(xì)胞竟然消失了！ 回放 11歲白血病女孩再次復(fù)發(fā)后偷留遺書(shū) 媽媽，下輩子再做你的娃娃 2015年7月15日，小霖花確診急性淋巴性白血病，經(jīng)過(guò)8個(gè)療程的治療后病情曾得到控制。但2017年3月29日，在還沒(méi)停藥時(shí)，小霖花的病復(fù)發(fā)了，醫(yī)生告知在經(jīng)過(guò)3—6次化療后需進(jìn)行骨髓移植，這是唯一的方法。 媽媽胡玉梅為了給女兒做供體，3個(gè)月減肥90斤，終于做了移植。但命運(yùn)似乎仍然不忘捉弄相依為命的母女倆。2017年12月19日，做骨髓移植不到5個(gè)月的小霖花，確診病情再次復(fù)發(fā)。 敏感的小霖花得知病情第二次復(fù)發(fā)，偷偷寫(xiě)下這封安排好身后事的“遺書(shū)”，想在自己離開(kāi)后再轉(zhuǎn)交給媽媽，她在信里說(shuō)：“媽媽，你陪我那么久，我可能要失約了……請(qǐng)你帶著我那份，好好地活著?！? 小霖花在信里說(shuō)，“自己變得越來(lái)越奇怪了，在復(fù)發(fā)和化療的雙重抗壓下，自己真的挺不過(guò)來(lái)了，真的好累，忍不住發(fā)脾氣。” “你告訴我，我就是你的命了呀！我死了，你就不在了啊，（所以）我為了你，都要活下去，為了你，我都要多吃、多喝。為了你，我要好好好活著，我不能哭，我一哭你就不高興了。所以我每天都要開(kāi)開(kāi)心心地過(guò)，我們會(huì)在一起走好久……” “我不在了，你要好好的，娃娃愛(ài)你，娃娃在天上看著你，下輩子娃娃還做你的娃娃?！? 最后一搏 小霖花成世界首個(gè)super CAR受試者 成都軍區(qū)總醫(yī)院造血干細(xì)胞移植中心主任劉芳介紹說(shuō)，骨髓移植治療白血病的原理，就是通過(guò)炮轟式地強(qiáng)化療，先將體內(nèi)的白血病細(xì)胞清除，再通過(guò)骨髓移植，建立外來(lái)的防御系統(tǒng)?！鞍籽〖?xì)胞是壞人，自身的免疫細(xì)胞是警察，骨髓移植的免疫細(xì)胞是特警?！眲⒎夹蜗蟮鼐嚯x說(shuō)，相當(dāng)于請(qǐng)了一個(gè)外援。 但“壞人”也很狡猾，躲過(guò)了大化療的清除殘存了一部分“余孽”，又熟悉了外來(lái)的特警的“套路”，躲開(kāi)了“特警”免疫細(xì)胞，便復(fù)發(fā)了。同時(shí)，移植的“特警”畢竟是外來(lái)的，而人體的臟器、粘膜等還是原裝的，“特警”抓壞人時(shí)，也會(huì)誤傷原裝的“好人”，這就是我們常理解移植后的“排異反應(yīng)”。 第二次全面復(fù)發(fā)，小霖花體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷物高達(dá)93%，這意味著，小霖花體內(nèi)93%的細(xì)胞都是白血病細(xì)胞，這幾乎已經(jīng)宣告了小霖花的治療走到了山窮水盡的地步，胡玉梅甚至已經(jīng)做好打算，想趁著小霖花精神還好的時(shí)候出去走走。 當(dāng)時(shí)，劉芳所在的團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、紐約州立大學(xué)石溪分校的教授Yupo Ma；美國(guó)公司 iCell Gene Therapeutics 和中國(guó)中山歸氣丹生物醫(yī)藥總裁 有一項(xiàng)Super CAR的新型武器，這是在普通CAR-T進(jìn)一步改進(jìn)的一種新型武器 CARVac。Yupo Ma是該項(xiàng)技術(shù)的國(guó)際專利持有者，并剛剛進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 當(dāng)時(shí)，小霖花體內(nèi)的白細(xì)胞已經(jīng)躲過(guò)了媽媽移植的免疫細(xì)胞“特警”，這個(gè)時(shí)候輸入CARVac很可能加劇這一情況，還可能發(fā)生致死性的細(xì)胞因子風(fēng)暴的“多方混戰(zhàn)”，極有可能會(huì)導(dǎo)致心血管、呼吸等臟器衰竭死亡。但是另一方面，如果不輸入，小霖花只能眼睜睜被腫瘤細(xì)胞吞噬。 劉芳反復(fù)查閱文獻(xiàn)和同行經(jīng)驗(yàn)并多方面與Yupo Ma教授研究討論，最后決定努力，再放手一搏。 1月15日，小霖花復(fù)發(fā)的第28天，劉芳主任將 CARVac 細(xì)胞輸入到小霖花體內(nèi)，小霖花也成為了這項(xiàng)技術(shù)的全球首個(gè)受試者?！耙婚_(kāi)始劑量比較少?！眲⒎颊f(shuō)。 輸入 CARVac 后，小霖花因?yàn)榕女惙磻?yīng)導(dǎo)致的尚能控制的發(fā)燒變得來(lái)勢(shì)洶洶，很難控制，就在所有人都萬(wàn)分緊張時(shí)，三天后，小霖花的燒退了，并發(fā)癥沒(méi)有后，胃口和精神都好了，大家都震驚了！“后來(lái)有輸入了兩次，每次都是發(fā)燒一兩天就退燒了。”劉芳說(shuō)。 什么是Super CAR (CARVac) 自身抗原+外來(lái)疫苗效應(yīng)共同殺傷腫瘤細(xì)胞 CAR-T細(xì)胞是通過(guò)提取患者自身的免疫細(xì)胞，通過(guò)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、純化及體外擴(kuò)增后再輸回患者體內(nèi)，相當(dāng)于專門(mén)為免疫細(xì)胞裝上導(dǎo)航，讓他們能“認(rèn)出”這些白血病細(xì)胞并產(chǎn)生高效的殺傷。盡管CAR-T細(xì)胞的應(yīng)用在世界范圍內(nèi)已相當(dāng)普遍，但是大部分是異體移植前效果較好，移植以后復(fù)發(fā)則可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，根據(jù)國(guó)內(nèi)外的臨床數(shù)據(jù)，預(yù)后效果很不好。 和普通CAR-T細(xì)胞相比， CARVac的優(yōu)勢(shì)在于將腫瘤靶點(diǎn)和腫瘤疫苗相結(jié)合，除了普通CAR-T通過(guò)腫瘤抗原介導(dǎo)的特異性殺傷外，還通過(guò)疫苗效應(yīng)把全身免疫系統(tǒng)調(diào)動(dòng)起來(lái)產(chǎn)生殺傷，使殺傷腫瘤效應(yīng)更強(qiáng)烈更持久。此外該種CAR-T可以改變體內(nèi)的淋巴細(xì)胞亞群，減少排異。 目前，用最先進(jìn)的檢測(cè)方式，也查不到小霖花體內(nèi)的白血病細(xì)胞，但輸入CARVac細(xì)胞7周后，小霖花體內(nèi)的CARVac細(xì)胞仍然較多數(shù)量，和普通CAR-T相比，CARVac的持續(xù)性更強(qiáng)。且小霖花淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生了一些重大改變，一群特殊的免疫細(xì)胞的比例明顯上升，它們充當(dāng)身體的“便衣警察”，時(shí)刻防御著腫瘤細(xì)胞的再次出現(xiàn)。 “醫(yī)學(xué)上，至少需要持續(xù)隨訪5年才能作為腫瘤治愈的判斷依據(jù)，但小霖花的這個(gè)結(jié)果，讓很多患者可以看到希望?！眲⒎颊f(shuō)，對(duì)于和小霖花一樣的移植后復(fù)發(fā)的患者來(lái)說(shuō)，CARVac讓醫(yī)生和患者都看到了一種更為持久和有效的治療方式，這是具有里程碑式的意義的。劉芳說(shuō)，目前，小霖花的情況較為穩(wěn)定。 成都商報(bào)客戶端記者 于遵素 受訪者供圖 編輯 余孟祥 運(yùn)營(yíng)人員： 趙穎 MX007 為你推薦 白血病 腫瘤 心血管 劉芳 細(xì)胞 美國(guó) 腫瘤細(xì)胞 免疫細(xì)胞