血液科

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）既往稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病。其發(fā)病機(jī)制主要是患者對自身血小板抗原免疫失耐受，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多和巨核細(xì)胞產(chǎn)板不足。阻止血小板過度破壞和促血小板生成已成為ITP現(xiàn)代治療不可或缺的重要方面。成人ITP的一線治療目前仍是糖皮質(zhì)激素治療，包括大劑量地塞米松和常規(guī)劑量潑尼松，文獻(xiàn)報(bào)道糖皮質(zhì)激素治療ITP的有效率為70%~80%，但在糖皮質(zhì)激素減量或停藥的過程中大部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，對于糖皮質(zhì)激素耐藥或者復(fù)發(fā)的患者，該如何選擇治療方案呢？本文我們介紹1例糖皮質(zhì)激素治療復(fù)發(fā)的成人ITP患者的診療經(jīng)過并闡述筆者對糖皮質(zhì)激素?zé)o效或復(fù)發(fā)的成人ITP患者的臨床診斷及治療思路?；颊?，女，43歲，因"發(fā)現(xiàn)皮膚瘀斑3 d"首次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，查體發(fā)現(xiàn)顏面部及四肢遍布瘀點(diǎn)，右上肢皮膚可見3處瘀斑，肝脾肋緣下未觸及。血常規(guī)檢查：WBC 8.1×109/L，HGB 141 g/L，PLT 7×109/L；凝血系列及風(fēng)濕系列檢查項(xiàng)目均正常；肝腎功能正常；甲狀腺功能正常；乙肝五項(xiàng)及丙肝抗體均為陰性；HIV陰性；外周血涂片：白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板形態(tài)正常，未見特殊病理細(xì)胞；骨髓象：全片見巨核細(xì)胞305個(gè)，分類25個(gè)（幼稚巨核細(xì)胞3個(gè)、成熟無血小板巨核細(xì)胞22個(gè)），血小板少見，意見：符合ITP骨髓象。臨床診斷：新診斷ITP。給予血小板輸注及地塞米松40 mg/d×4 d治療，患者血小板計(jì)數(shù)升至正常出院。出院后1個(gè)月余，患者因月經(jīng)量增多再次就診，血常規(guī)示PLT 7×109/L。收住院給予血小板輸注及地塞米松（40 mg/d×4 d）、TPO（15 000 U/d×14 d）、長春新堿（2 mg每周1次×4次）治療均無效，行脾切除術(shù)，術(shù)后血小板未見明顯升高。給予環(huán)孢素A（CsA）300 mg/d聯(lián)合達(dá)那唑400 mg/d治療2個(gè)月，期間因齒齦持續(xù)出血應(yīng)用大劑量靜脈丙種球蛋白（IVIG），PLT持續(xù)低于10×109/L，齒齦出血反復(fù)發(fā)作，遂來我院就診。門診查MAIPA試驗(yàn)：GPⅠb抗體（+）；骨髓象：巨核細(xì)胞278個(gè)，符合ITP骨髓象；骨髓活檢病理：增生活躍，巨核細(xì)胞多見；染色體核型分析：正常核型；骨髓增生異常綜合征（MDS）相關(guān)融合基因篩查陰性；自身免疫篩查均陰性。診斷為難治性ITP。給予艾曲波帕口服，血小板仍不升，收住我院給予利妥昔單抗（抗CD20單克隆抗體）治療，同時(shí)給予IVIG 5 g輸注替代治療，10 d后齒齦出血停止，PLT 17×109/L。出院后1個(gè)月血小板計(jì)數(shù)升至正常。1年后電話隨訪患者血小板計(jì)數(shù)仍正常。在這例患者的診療過程中，我們的思考及選擇如下：一、ITP的診斷是臨床排除性診斷ITP的診斷目前缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，仍是臨床排除性診斷[1,2,3]。也就是說診斷ITP除了典型的癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室檢查外，還需排除可能導(dǎo)致血小板減少的其他疾病。不典型再生障礙性貧血（AA）、MDS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等疾病的早期階段，可能僅表現(xiàn)為血小板減少，所以對于糖皮質(zhì)激素治療無效或復(fù)發(fā)的患者，要及時(shí)對患者的診斷進(jìn)行再評(píng)估，尤其是在選擇脾切除術(shù)前，全面評(píng)估患者的診斷是非常重要的。筆者在臨床上見過多例就診時(shí)為難治性ITP的患者，進(jìn)行包括骨髓穿刺、活檢、染色體核型分析及融合基因等檢查后，診斷為MDS、AA或風(fēng)濕免疫性疾病的。這并不能說明最初的診斷是錯(cuò)誤的，只是最初診斷ITP時(shí)這些疾病的臨床表現(xiàn)（如病態(tài)造血、造血面積明顯減少等）還未完全顯現(xiàn)。二、什么時(shí)候開始考慮二線治療糖皮質(zhì)激素是ITP治療的一線藥物。糖皮質(zhì)激素治療無效或復(fù)發(fā)一般包括以下幾種情況：1．糖皮質(zhì)激素治療無效：指正規(guī)糖皮質(zhì)激素（包括常規(guī)劑量潑尼松和大劑量短程地塞米松）治療無效。常規(guī)劑量潑尼松（1 mg·kg-1·d-1）治療4周仍無反應(yīng)，說明潑尼松治療無效，應(yīng)迅速減量至停用。地塞米松40 mg/d×4 d口服治療，無效者可在半月后重復(fù)，仍無效則考慮糖皮質(zhì)激素治療無效。對于上述糖皮質(zhì)激素治療無效的患者應(yīng)考慮二線治療。2．糖皮質(zhì)激素治療后復(fù)發(fā)：指糖皮質(zhì)激素有效患者在停藥或減量的過程中復(fù)發(fā)，PLT再次降到30×109/L以下。對于潑尼松治療有效的患者，穩(wěn)定后盡快減至最小維持量（≤15 mg/d），在減量過程中血小板計(jì)數(shù)不能維持的患者應(yīng)考慮二線治療。大劑量地塞米松治療方案不需要進(jìn)行糖皮質(zhì)激素的減量或維持。糖皮質(zhì)激素治療有效且療效持續(xù)半年以上的復(fù)發(fā)患者，還可以再次應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療；如果半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，一般不再考慮糖皮質(zhì)激素治療，應(yīng)選擇二線治療方案。需要注意的是，雖然一般認(rèn)為小劑量潑尼松（≤15 mg/d）維持治療的耐受性良好，但仍不可避免長期應(yīng)用帶來的風(fēng)險(xiǎn)（體重增加、糖尿病、高血壓、骨密度降低、青光眼、白內(nèi)障以及感染等）。對于長期服用小劑量激素的患者應(yīng)該注意監(jiān)測不良反應(yīng)，注意預(yù)防感染、補(bǔ)充鈣劑及維生素D。小劑量糖皮質(zhì)激素不能耐受的患者，需要考慮二線治療。三、怎樣選擇二線治療藥物《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(shí)（2016年版）》（簡稱2016版共識(shí)）中根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)對ITP的二線治療方案進(jìn)行推薦，依次是促血小板生成藥物、利妥昔單抗、脾切除、其他二線治療藥物。但需要注意的是，由于患者病情的嚴(yán)重程度以及自身的條件不同，臨床醫(yī)師在對每位ITP患者推薦二線治療時(shí)，應(yīng)該依據(jù)共識(shí)，同時(shí)還要結(jié)合患者實(shí)際情況（病情及經(jīng)濟(jì)情況）進(jìn)行選擇。1．促血小板生成藥物：包括重組人血小板生成素（rhTPO）、艾曲波帕和羅米司亭，均有大樣本前瞻性多中心隨機(jī)對照的臨床研究數(shù)據(jù)支持，所以在2016版共識(shí)中作為ITP二線治療的首選推薦。目前國內(nèi)上市的僅有rhTPO，是全長糖基化TPO，與人體內(nèi)源性TPO有著相同的氨基酸序列，已獲批用于糖皮質(zhì)激素治療無效ITP，后2種藥物尚未在中國上市。國內(nèi)多中心隨機(jī)對照臨床研究結(jié)果顯示，rhTPO（1.0μg·kg-1·d-1×14 d，PLT≥100×109/L時(shí)停藥）治療糖皮質(zhì)激素?zé)o效ITP患者有效率達(dá)60%。rhTPO相關(guān)不良反應(yīng)主要有輕度嗜睡、頭暈、過敏樣反應(yīng)和乏力等，患者可耐受。艾曲波帕和羅米司亭在國外已批準(zhǔn)作為ITP的二線治療藥物。艾曲波帕是小分子非肽類TPO受體激動(dòng)劑，可與TPO受體的跨膜區(qū)結(jié)合，進(jìn)而活化細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑。多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)報(bào)道，艾曲波帕治療ITP的有效率為59%~88%[5,6,7,8]，起效時(shí)間1~2周，需要進(jìn)行維持治療以保持患者血小板計(jì)數(shù)處于安全水平。需要注意的是艾曲波帕有肝功能損害的報(bào)道，所以用藥過程中需要監(jiān)測患者的肝功能。艾曲波帕國內(nèi)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)[9]已經(jīng)結(jié)束，艾曲波帕初始劑量25 mg每日1次，如果連續(xù)2周PLT<50×109/L，則每2周按25 mg每日1次的劑量增加，最大劑量75 mg每日1次，以維持PLT在（50~250）×109/L；PLT>150×109/L時(shí)開始減量，>250×109/L時(shí)停藥，停藥后PLT<100×109/L時(shí)以低劑量開始治療。結(jié)果表明，治療6周后艾曲波帕治療組57.7%的患者PLT>50×109/L，治療隨訪中艾曲波帕組患者接受搶救性治療的比例顯著減少。另外該研究藥物代謝/效應(yīng)動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明，中國慢性ITP成人受試者中艾曲波帕的平均濃度-時(shí)間曲線下面積和最大實(shí)測血漿濃度分別比高加索ITP患者高1.52倍和1.26倍，提示中國患者應(yīng)選擇低于高加索人種的劑量，即25 mg每日1次作為起始給藥劑量。國外多中心隨機(jī)對照臨床研究報(bào)道顯示，羅米司亭二線治療ITP的有效率為71%~88%，維持治療后療效可以持續(xù)。羅米司亭治療慢性ITP的國內(nèi)Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。促血小板生成藥物耐受性良好，主要的不良反應(yīng)包括患者可能出現(xiàn)骨髓網(wǎng)狀纖維增加以及血栓發(fā)生率增加。治療有效的患者，停藥后血小板計(jì)數(shù)通常會(huì)回落到基線水平，但也有部分患者停藥后血小板計(jì)數(shù)能保持在較高水平。2．利妥昔單抗：利妥昔單抗通過去除B淋巴細(xì)胞而達(dá)到治療目的。2016版共識(shí)中作為ITP二線治療的次選推薦。利妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)劑量：375 mg/m2每周1次，共4次。有效率約為60%，中位起效時(shí)間40 d。在2014年的一項(xiàng)多中心前瞻性注冊臨床試驗(yàn)中，248例入組患者的總有效率為61%，中位起效時(shí)間為2個(gè)月，2年的持續(xù)緩解率為39%。利妥昔單抗治療有效且療效維持1年以上的ITP患者中，21%的患者療效至少維持5年。另外小劑量利妥昔單抗治療ITP（100 mg每周1次，共4次）的反應(yīng)率與標(biāo)準(zhǔn)劑量相近，但起效所需時(shí)間更長。利妥昔單抗治療有效的ITP患者，復(fù)發(fā)后再次應(yīng)用多數(shù)患者仍然有效。利妥昔單抗耐受性良好，不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、血清病、免疫抑制以及感染風(fēng)險(xiǎn)增加等。需要注意的是，利妥昔單抗可引起活動(dòng)性乙型及丙型肝炎患者病毒再激活，所以在治療前應(yīng)該作病毒活性檢測。另外，利妥昔單抗治療后要注意預(yù)防感染，我們的經(jīng)驗(yàn)是輸注小劑量IVIG（每次5~10 g每月1次，持續(xù)6個(gè)月）。利妥昔單抗治療ITP的持續(xù)緩解時(shí)間長，但起效慢，尤其對于同時(shí)合并活動(dòng)性出血的患者，等待起效的時(shí)間很漫長。國內(nèi)外學(xué)者對于利妥昔單抗聯(lián)合大劑量地塞米松及rhTPO治療ITP進(jìn)行了積極探索，主要目的是盡快提高患者血小板計(jì)數(shù)至安全水平，同時(shí)提高患者持續(xù)反應(yīng)率。本例患者初診糖皮質(zhì)激素治療有效，但1個(gè)月后復(fù)發(fā)，糖皮質(zhì)激素、rhTPO、長春新堿、脾切除均無效，隨后應(yīng)用CsA、達(dá)那唑均無效。所以筆者首先對該患者的診斷重新進(jìn)行評(píng)估，未發(fā)現(xiàn)其他引起血小板減少的疾病，最終診斷為難治性ITP。給予利妥昔單抗治療，同時(shí)小劑量IVIG每月1次，共6個(gè)月?；颊?個(gè)月后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，隨訪1年，血小板計(jì)數(shù)正常，未發(fā)生感染。四、脾切除在ITP治療中的地位及時(shí)機(jī)脾切除是治療ITP非常有效的一種手段，成人ITP脾切除后的完全緩解率在60%以上，持續(xù)緩解率在30%以上。但脾切除畢竟是一種有創(chuàng)性的治療，切除脾臟后，ITP患者深靜脈血栓以及感染發(fā)生率均明顯升高。加之近年來新的治療藥物涌現(xiàn)，ITP的脾切除率正在逐年下降。因此2016版共識(shí)將脾切除置于促血小板生成藥物以及利妥昔單抗之后，作為ITP二線治療的第三推薦。需要強(qiáng)調(diào)的是，由于ITP是臨床排除性診斷，在脾切除前，需要對ITP的診斷作出重新評(píng)估。脾切除的時(shí)機(jī)不同國家的指南推薦的時(shí)間不同，一般至少在診斷ITP后6~12個(gè)月。五、脾切除無效或復(fù)發(fā)ITP患者的治療脾切除無效或復(fù)發(fā)的ITP定義為難治性ITP，ITP國際工作組、ASH等多個(gè)指南均支持這一定義。但這一定義也有其局限性，即不適用于那些因明顯并發(fā)癥不適宜脾切除或不愿意接受脾切除的患者。我們對于脾切除無效或復(fù)發(fā)的患者首先要做的是重新評(píng)估診斷。在選擇治療時(shí)，要考慮是否需要對患者進(jìn)行治療，權(quán)衡患者的出血風(fēng)險(xiǎn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，對于PLT>20×109/L、沒有出血癥狀且不存在增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素時(shí)，可以不進(jìn)行治療。確需治療的難治性ITP患者，如果脾切除前未使用過促血小板生成藥物和（或）利妥昔單抗治療，可以選擇上述兩種藥物治療；脾切除前上述兩種治療無效的難治性ITP患者，需要進(jìn)行個(gè)體化治療（rhTPO無效的患者可能對艾曲波帕有效，因?yàn)榘ㄅ僚crhTPO的作用靶點(diǎn)不同）。以下治療藥物可供選擇，但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。1．硫唑嘌呤：抗代謝類藥物，常用劑量為100~150 mg/d（分2~3次口服），起效后可以減量或停藥，主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制、肝腎毒性、胰腺炎、感染等。2．CsA：免疫抑制劑，常用劑量為5 mg·kg-1·d-1（分2次口服），根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。不良反應(yīng)包括肝腎損害、齒齦增生、毛發(fā)增多、高血壓、癲癇等，用藥期間應(yīng)監(jiān)測肝、腎功能。3．達(dá)那唑：雄激素，常用劑量為400~800 mg/d（分2~3次口服），起效較慢，需持續(xù)使用3~6個(gè)月。與腎上腺糖皮質(zhì)激素聯(lián)用可減少激素用量。治療期間需要監(jiān)測肝功能，一般用于絕經(jīng)期女性患者。4．長春堿類：長春新堿（VCR）1.4 mg/m2（最大劑量為2 mg/m2）或長春地辛（VDS）4 mg每周1次，緩慢靜脈滴注，共4次。長春堿類的不良反應(yīng)主要有周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)、便秘和白細(xì)胞減少等。停藥后療效不易維持。六、治療ITP的其他藥物大部分ITP患者經(jīng)過上述治療后，血小板計(jì)數(shù)可以維持在相對安全的水平，不過仍有小部分極為難治的ITP患者需要新的治療方法。對于這部分患者推薦參加新藥或新療法的臨床研究。CD40配體、酪氨酸激酶抑制劑、地西他濱、沙利度胺等新療法目前正在臨床試驗(yàn)中。作者：山東大學(xué)齊魯醫(yī)院血液科，侯明來源：中華血液學(xué)雜志

原發(fā)性血小板增多癥（ET）是一組以血小板及骨髓巨核細(xì)胞增多為特征的骨髓干細(xì)胞惡性克隆性增殖性疾病。血栓和血管并發(fā)癥是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為白血病或骨髓纖維化。2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）把ET和真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）同時(shí)劃為bcr-abl融合基因陰性的骨髓增殖性腫瘤（MPN）。一、ET發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)展2005年發(fā)現(xiàn)JAK2V617F突變?yōu)镻V、ET、PMF的共同遺傳學(xué)基礎(chǔ)，且在PV、PMF、ET患者中的發(fā)生率為95%、65%、55%。該突變的發(fā)現(xiàn)對ET的診斷和治療產(chǎn)生了巨大影響。JAK2為非受體型酪氨酸蛋白激酶的一種，通過激活促紅細(xì)胞生成素、血小板生成素（TPO）等參與造血細(xì)胞的增殖。JAK2突變包括V617F突變及12號(hào)外顯子突變，V617F突變位于JAK2基因第14號(hào)外顯子上，1849位的鳥嘌呤突變?yōu)樾叵汆奏?，使得JAK2第617位的纈氨酸錯(cuò)義編碼為苯丙氨酸。突變導(dǎo)致JAK2的激酶活性增強(qiáng)，在沒有細(xì)胞因子時(shí)仍處于活化狀態(tài)，通過JAK-STAT信號(hào)途徑與其他途徑引起骨髓增殖性改變。而JAK2基因外顯子12的突變不存在于ET患者中。MPL基因突變的發(fā)現(xiàn)為ET的又一重大發(fā)現(xiàn)，MPL基因突變見于3%~5%的ET患者。MPL編碼蛋白是一種促TPO的受體，且發(fā)現(xiàn)MPL突變不僅發(fā)生于JAK2V617F陰性的ET患者，還見于少部分JAK2V617F陽性的ET患者。MPL編碼蛋白最常見的突變位于10號(hào)外顯子，MPLW515L和MPLW515K及MPLS505N的突變，導(dǎo)致細(xì)胞在沒有TPO的情況下，仍然能夠增殖。Klampfl等、Tefferi和Pardanani報(bào)道了鈣網(wǎng)蛋白（CALR）基因突變的存在。通過對MPN患者進(jìn)行全外顯子測序發(fā)現(xiàn)，JAK2和MPL基因突變陰性的ET患者中，70%存在CALR外顯子9的突變，研究顯示CALR基因突變可以激活JAK-STAT信號(hào)通路。越來越多的數(shù)據(jù)顯示，伴有CALR突變的患者可能對特定的治療有效，尤其是接受干擾素α治療的ET患者，CALR基因突變有望能為ET的治療提供新的途徑。有研究表明PDGF-BB表達(dá)水平的異常增高可能是ET發(fā)生的潛在機(jī)制，其作用機(jī)制可能通過結(jié)合PDGFR，進(jìn)而激活JAK2-STAT3、PI3K-AKT信號(hào)通路，刺激巨核細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡，為探索治療ET提供了新的靶點(diǎn)。此外，還陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些新基因，包括IZF、TP53、TET2、ASXL1、IDH1/2及EZH2。這些基因有些直接參與ET的發(fā)病，有些直接參與表觀調(diào)節(jié)，可以誘導(dǎo)JAK2突變，并常常早于JAK2的突變，提示ET的發(fā)病是多個(gè)基因失調(diào)的結(jié)果，而非單基因突變所致。其他研究報(bào)道，發(fā)生JAK2V617、CALR、MPL突變與三陰性基因突變患者相比，有較長的生存期。二、臨床表現(xiàn)ET患者病程緩慢，多數(shù)患者可能長期無癥狀，部分患者因體檢發(fā)現(xiàn)血小板增多或脾臟大而就診。Monte-Mor等研究分析了232例ET患者，其JAK2V617F基因突變率為50.9%（118/232），CALR基因突變率19.0%（44/232），MPL基因突變率2.6%（6/232），三陰性突變率27.6%（64/232）。發(fā)生CALR基因突變與發(fā)生JAK2V617F基因突變的ET患者相比，前者具有較高的血小板計(jì)數(shù)水平和較低的血紅蛋白水平，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三陰性突變的ET患者與JAK2V617F基因突變患者相比有較低的血紅蛋白水平。研究者還發(fā)現(xiàn)發(fā)生JAK2V617F基因突變的ET患者在血栓形成、肝脾大及鼻出血、體質(zhì)量減輕等方面的發(fā)生率均高于CALR的ET患者，這與其他一些研究報(bào)道相一致。Borowczyk等研究分析了114例ET患者，JAK2V617F基因突變的靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，主要表現(xiàn)為下肢深靜脈血栓的形成。另一些研究報(bào)道了JAK2V617F基因突變負(fù)荷與凝血功能具有明顯的相關(guān)性。三、診斷關(guān)于ET的診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議采用2016年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合4條主要標(biāo)準(zhǔn)或3條主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷ET。主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）血小板計(jì)數(shù)≥450×109/L；（2）骨髓活組織檢查示巨核細(xì)胞高度增生，胞體大、核過分葉的成熟巨核細(xì)胞數(shù)量增多，粒系、紅系無顯著增生或左移，且網(wǎng)狀纖維極少輕度（1級(jí)）增多；（3）不能滿足bcr-abl慢性髓性白血病、PV、PMF、骨髓增生異常綜合征和其他髓系腫瘤的WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）有JAK2、CALR或MPL基因突變。次要標(biāo)準(zhǔn)：有克隆性標(biāo)志或無反應(yīng)性血小板增多的證據(jù)。鑒別診斷：（1）反應(yīng)性血小板增多癥：應(yīng)用C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、血清鐵測定等方法排除感染、炎癥及缺鐵性貧血引起的血小板增多。（2）其他伴血小板增多的血液系統(tǒng)疾病：bcr-abl融合基因及Ph染色體陽性可診斷為慢性粒細(xì)胞白血?。谎t蛋白顯著增高時(shí)而應(yīng)考慮PV。ET僅有輕度骨髓網(wǎng)狀纖維組織增生，在有明顯纖維化時(shí)應(yīng)診斷為骨髓纖維化（MF）。（3）脾切除術(shù)后的患者。四、ET的危險(xiǎn)分層傳統(tǒng)的危險(xiǎn)分層主要是評(píng)估血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。高危因素包括年齡>60歲，血小板計(jì)數(shù)>1500×109/L，以前患有血栓癥、紅斑肢痛癥（阿司匹林治療頑固不緩解），有ET相關(guān)出血，對于需要藥物治療的糖尿病或高血壓尚有爭議。低危因素包括年齡<40歲不含上述任何危險(xiǎn)因素。中危因素包括年齡40~60歲不含上述任何危險(xiǎn)因素。目前對于ET的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分主要采用ET國際預(yù)后積分（IPSET）算法。危險(xiǎn)因素：年齡≥60歲（2分）；白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥11×109/L（1分）；以前有血栓癥（1分）。危險(xiǎn)類別：總分為0分為低危，生存期未預(yù)測；總分為1或2分為中危，生存期為24.5年；總分為3~4分為高危，生存期為13.8年。IPSET已經(jīng)明確地用于預(yù)測ET患者的生存期及栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。遺憾的是IPSET算法還不能預(yù)測ET患者轉(zhuǎn)化為PMF的概率。相信在不久的將來，網(wǎng)硬蛋白分級(jí)、JAK2V617等位基因負(fù)荷量及CALR基因突變合并癥會(huì)納入到ET的危險(xiǎn)分層。五、ET的治療研究進(jìn)展有研究報(bào)道，ET患者栓塞、出血及15年內(nèi)白血病轉(zhuǎn)化事件的發(fā)生率分別為10%~29%、0.3%、2%，總生存期為14.7年。可以看出ET患者的生存預(yù)期與健康人群相似，因此治療此病的目標(biāo)是防止血栓形成、預(yù)防出血并發(fā)癥和最小化轉(zhuǎn)MF和轉(zhuǎn)白血病風(fēng)險(xiǎn)，但是用目前的治療手段是不可能達(dá)到治愈的。血小板計(jì)數(shù)應(yīng)控制在<600×109/L，理想目標(biāo)值為400×109/L。所有患者應(yīng)評(píng)估心血管危險(xiǎn)因素，如糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、吸煙。目前有這些危險(xiǎn)因素并且有血栓形成傾向的患者應(yīng)該適當(dāng)應(yīng)用抗凝藥物治療，包括每日低劑量阿司匹林治療（除非有禁忌證）或抗血小板藥物預(yù)防微血管癥狀，如發(fā)作性紅斑性肢痛癥、偏頭痛、頭痛、感覺異常。對于ET的低危組患者，除了有微血管癥狀的患者，阿司匹林的療效尚不確切。高危ET患者常用降細(xì)胞治療，能降低血栓性出血事件的發(fā)生，治療決策基于歐洲白血病網(wǎng)（ELN）共識(shí)。羥基脲仍然是高危ET的首選治療藥物。阿那格雷作為ET的二線治療藥物，它主要是通過抑制巨核細(xì)胞有絲分裂后的分化與成熟，減少血小板生成使血小板計(jì)數(shù)降低，降低血栓栓塞的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。它的這一作用可能是通過降低巨核細(xì)胞CATA-1及協(xié)同因子FOG-1的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。在一項(xiàng)稱為ANAHYDRET的研究中，259例ET患者被分為兩組，評(píng)測分別使用羥基脲及阿那格雷后患者反應(yīng)，結(jié)果顯示兩組患者動(dòng)靜脈血栓及嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率沒有明顯差異，而阿那格雷價(jià)格比較昂貴。但新的研究顯示與羥基脲相比，阿那格雷治療組動(dòng)脈血栓、嚴(yán)重出血和轉(zhuǎn)化為MF的概率明顯增加，但靜脈血栓減少，目前阿那格雷用于不能耐受羥基脲的患者。作為羥基脲的替代治療，干擾素（IFN）-α-2a可抑制造血干細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)77%的ET患者達(dá)到完全血液學(xué)緩解，減少患者JAK2等位基因的負(fù)荷。目前新型的長效干擾素與羥基脲的對比研究正在臨床試驗(yàn)中，還沒有發(fā)表研究結(jié)果。JAK2抑制劑ruxolitinib（蘆可替尼）目前已在歐美等國家獲批上市，有兩項(xiàng)COMFORT研究均證明ruxolitinib可減輕患者癥狀，縮小脾臟，并使患者壽命延長。然而貧血、血小板減少是最常見的不良反應(yīng)。有些數(shù)據(jù)支持一些JAK2抑制劑能夠控制ET患者骨髓增生，然而，除此之外，還包括一些不確定的方面：它們是否能預(yù)防血栓，是否能影響疾病進(jìn)展，比如MF或者向白血病轉(zhuǎn)化，評(píng)估這些所需要的研究規(guī)模和時(shí)間面臨著挑戰(zhàn)。酪氨酸激酶抑制劑LY2784544對于ET、MF、PV的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中。針對那些不耐受一線治療，即細(xì)胞數(shù)正常但仍有臨床癥狀的ET患者，應(yīng)該考慮使用JAK2抑制劑或其他新的治療方法。目前證據(jù)表明接受ruxolitinib治療的患者具有明顯的緩解癥狀。最近的一個(gè)隊(duì)列COMFORT-Ⅱ研究報(bào)道了3例患者獲得了完全分子生物學(xué)緩解。目前針對難治性ET患者，一些新的有針對性的治療方法正在研究評(píng)估中，如組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，JAK1/2抑制劑，熱休克蛋白90（HSP-90）抑制劑。研究將證明它們在控制疾病癥狀方面的有效性。盡管近年ET患者的發(fā)病機(jī)制和治療都有了大幅度進(jìn)展，但是要治愈ET尚需更多努力。作者：應(yīng)秋燕，王京華(審校者)來源：腫瘤研究與臨床,2017,29(04)

懷孕期間發(fā)現(xiàn)血小板減少怎么辦？很多孕婦在體檢的時(shí)候都會(huì)發(fā)現(xiàn)血小板減少，事實(shí)上血小板減少是懷孕期間比較常見的現(xiàn)象，臨床統(tǒng)計(jì)可以發(fā)現(xiàn)大約5-8%左右的孕婦會(huì)發(fā)生無癥狀性血小板減少。臨床上妊娠期血小板減少的病因主要以妊娠相關(guān)性血小板減少和免疫相關(guān)性血小板減少（ITP）為主，雖然絕大多數(shù)是良性疾病，但是如果血小板減少嚴(yán)重，可以直接威脅到孕婦妊娠期和分娩過程的安全以及胎兒和新生兒的健康，因此需引起我們的高度重視。懷孕期間（妊娠期）血小板減少通常由哪些原因引起通常引起妊娠期血小板減少的原因有以下幾種：（1）妊娠相關(guān)性，即前面我們提到的正常妊娠期由于血液稀釋等因素導(dǎo)致的血小板減少，這種血小板減少多發(fā)生于妊娠的晚期，且血小板水平一般高于70*109/L，不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的出血等并發(fā)癥；（2）免疫相關(guān)性血小板減少，即由于自身免疫因素導(dǎo)致的血小板減少，我們過去通常說的“特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）”，通常分為兩種情況，其一是既往明確診斷過ITP，妊娠期血小板減少加重，另一種情況是既往沒有診斷或者沒有發(fā)現(xiàn)ITP，妊娠期間因發(fā)現(xiàn)血小板減少確診，這種情況的血小板減少可以在妊娠的任何時(shí)期發(fā)??；（3）藥物相關(guān)性血小板減少，比如肝素或者其他引起血小板減少的藥物，這種情況通常與患者接觸的相關(guān)藥物密切相關(guān)，可發(fā)生在妊娠任何時(shí)期；（4）妊娠相關(guān)病理性疾病導(dǎo)致的血小板減少，妊娠期間由于機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫和激素異常，引起相關(guān)的病理生理改變時(shí)，血小板減少可以作為這一病理改變的重要表現(xiàn)，相關(guān)原因包括HELLP綜合癥、抗磷脂綜合癥、TTP/HUS、先兆子癇（專業(yè)名詞，僅供醫(yī)生參考）；（5） 其他血液系統(tǒng)相關(guān)疾病，妊娠期間如果患者發(fā)生血液系統(tǒng)疾病，也可以引起血小板減少，常見原因如白血病、再生障礙性貧血等。懷孕期間（妊娠期）如果發(fā)現(xiàn)血小板減少該做哪些檢查雖然妊娠期血小板減少的病因復(fù)雜，但對于大多數(shù)的血小板減少的孕婦，并不是一來門診就診醫(yī)生就會(huì)安排骨髓檢查，通常醫(yī)生會(huì)詳細(xì)詢問患者的既往相關(guān)病史（比如以前有沒有患過血液系統(tǒng)疾病，如ITP、再生障礙性貧血等；有沒有近期使用過引起血小板減少的藥物），并根據(jù)患者的綜合病史和檢查結(jié)果分析進(jìn)行后續(xù)診療建議。通常情況下，血小板>50*109/L的患者，一般2-4周隨訪血常規(guī)即可。而對于血小板<30*109/L，且高度懷疑血液系統(tǒng)相關(guān)疾病的患者，除了密切監(jiān)測血常規(guī)變化，骨髓檢查也是必要的（這個(gè)骨髓指證和非妊娠的患者相同，骨髓檢查的適應(yīng)癥和禁忌癥對于孕婦和正常人之間沒有差別）。懷孕期間（妊娠期）血小板減少對孕婦和胎兒有影響嗎妊娠期如果血小板>30*109/L，患者發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)很低，對于胎兒的生長發(fā)育也不會(huì)產(chǎn)生影響，對于這部分患者，如果排除了病理性的因素，通常在臨床上不會(huì)給予特殊的處理。如果血小板<30*109/L，通常需要給予治療，此時(shí)孕婦可能會(huì)有出血的風(fēng)險(xiǎn)（雖然國外也有報(bào)道血小板低于<30*109/L的孕婦在分娩前不需要升血小板治療，但是相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡要十分慎重）。對于分娩期孕婦，血小板的水平對于孕婦的安全十分重要。分娩時(shí)血小板>50*109/L，無論是陰道自然分娩還是剖腹產(chǎn)都是相對安全的。而如果血小板<50*109/L，分娩過程中母親出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)比較大，同時(shí)發(fā)生新生兒血小板減少的幾率會(huì)增高。懷孕期間（妊娠期）血小板減少該如何處理在排除了其他病理因素的前提下（后續(xù)主要針對的是妊娠期ITP），妊娠期如果血小板>30*109/L，通常在臨床上不會(huì)給予特殊的處理。由于血小板減少后患者血液粘滯度會(huì)增加，因此在飲食上要注意避免高脂肪飲食。如果血小板<30*109/L，需要進(jìn)行干預(yù)，通常應(yīng)用的治療包括靜脈丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素、血小板輸注。有部分研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素可以在妊娠早期影響胎兒發(fā)育，因此主張妊娠前期避免激素治療，這樣對于比較嚴(yán)重的血小板減少的孕婦，可供選擇的治療方案就比較少。而由于靜脈丙種球蛋白治療ITP后療效持續(xù)時(shí)間不長，因此導(dǎo)致治療花費(fèi)會(huì)很大。分娩期血小板減少的處理，主要是為了避免產(chǎn)婦在生產(chǎn)過程中嚴(yán)重出血以及新生兒血小板減少的發(fā)生，通常對于血小板>50*109/L的患者，由于相關(guān)出血的風(fēng)險(xiǎn)很小，通常不需要特殊處理。而當(dāng)血小板<50*109/L時(shí)，建議在分娩前一周進(jìn)行丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素治療，必要時(shí)分娩前一天輸注血小板治療，以確保分娩安全。妊娠期血小板減少患者生產(chǎn)后血小板會(huì)恢復(fù)嗎對于妊娠相關(guān)性血小板減少的患者，在分娩后血小板會(huì)逐漸恢復(fù)到正常。對于妊娠期ITP患者，由于妊娠本身是引起ITP血小板減少加重的重要免疫誘因，因此部分患者分娩后血小板可能會(huì)逐漸上升，但也有部分患者血小板減少持續(xù)存在，此時(shí)治療需按照ITP的治療原則進(jìn)行。而對于其他病因?qū)е碌难“鍦p少，其后續(xù)血小板恢復(fù)與否則需要根據(jù)其對應(yīng)致病因素去除情況來決定。（本文大部分知識(shí)性內(nèi)容來自UPTODATE相關(guān)知識(shí)點(diǎn)和文獻(xiàn)）