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胎兒先天畸形
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胎兒畸形發(fā)生時(shí)期與機(jī)制（1）畸形易發(fā)期胚胎發(fā)育是由細(xì)胞分化、組織誘導(dǎo)、形態(tài)發(fā)生和胚體整合等一系列生命現(xiàn)象組成的一個(gè)復(fù)雜的程序性表達(dá)過(guò)程，無(wú)論哪種致畸因子(包括遺傳和環(huán)境)引起先天畸形，都是通過(guò)干擾這一表達(dá)過(guò)程的一個(gè)或幾個(gè)環(huán)節(jié)，導(dǎo)致胚胎發(fā)育紊亂。一般來(lái)說(shuō)，胚胎發(fā)育的各個(gè)階段均可能發(fā)生畸形，但易發(fā)程度有很大差別，最易發(fā)生先天畸形的胚胎發(fā)育階段，稱畸形易發(fā)期。1.胚前期?胚前期指受精后的最初2周(受精后的第1~14天)，此時(shí)期的主要變化是卵裂、胚泡形成、植入和內(nèi)外胚層的形成。此時(shí)期的胚胎容易受遺傳和環(huán)境致畸因子的作用，導(dǎo)致胚胎死亡而不發(fā)生胎兒畸形，因?yàn)榇藭r(shí)期的胚胎細(xì)胞有分化胚胎各類細(xì)胞的潛力。如果致畸因子作用強(qiáng)，對(duì)胚胎損傷大，胚胎會(huì)完全死亡而自然流產(chǎn)；如果致畸因子作用弱，胚胎只有少數(shù)細(xì)胞受損死亡，則其他未受損的胚胎細(xì)胞會(huì)給予代償。通常認(rèn)為，致畸因子對(duì)胚前期胚胎發(fā)揮著“全或無(wú)”的影響，即胚前期胚胎受到致畸因子作用后，胚胎或者死亡，或者完好存活，不發(fā)生畸形。因此，胚前期不屬于畸形易發(fā)期，而是易受致畸因子作用導(dǎo)致胚胎死亡時(shí)期，但并不是說(shuō)胚前期絕對(duì)無(wú)畸形發(fā)生。極少數(shù)情況下，某些致畸因子引起胚體細(xì)胞的遺傳物質(zhì)改變或母體內(nèi)環(huán)境的改變，也會(huì)發(fā)生畸形。如孕婦在受精后的第1~8天缺氧，胎兒可有眼缺陷；受精后第8~10天，單卵雙胎的胚泡如果受到損傷，有可能造成分裂中的細(xì)胞彼此不完全分離，而形成各種聯(lián)體畸形。2.胚期?胚期是指受精后第3周初至第8周末(受精后第15~56天)的一段時(shí)間，此期細(xì)胞行為活躍、細(xì)胞分化明顯，形態(tài)發(fā)生復(fù)雜多樣，器官原基出現(xiàn)專一性分化，逐漸形成專一組織器官。本階段胚胎形態(tài)演化瞬息萬(wàn)變，如體節(jié)分化、顏面形成、肢芽長(zhǎng)出、感官出現(xiàn)等。胚期是主要器官系統(tǒng)包括神經(jīng)、循環(huán)、呼吸、泄殖等系統(tǒng)的雛形結(jié)構(gòu)的建立和各組織的分化時(shí)期，也是神經(jīng)管閉合，腦、心、腎發(fā)育，腸轉(zhuǎn)位，四肢生長(zhǎng)，顏面融合的關(guān)鍵時(shí)期。此時(shí)期的每一個(gè)發(fā)育環(huán)節(jié)都易受到致畸因子的干擾，特別是器官原基的出現(xiàn)和分化受到干擾而發(fā)生器官水平的畸形。因此，胚期是整個(gè)胚胎發(fā)育過(guò)程中畸形發(fā)生率最高的畸形易發(fā)期(敏感期)，且此期發(fā)生的畸形常較為嚴(yán)重、且復(fù)雜。3.胎兒期(胎期)?胎兒期指受精卵的第9周至分娩前。此期是胎兒最大限度發(fā)育時(shí)期，主要變化有:各器官進(jìn)行組織分化和功能分化，且體積迅速增大，多數(shù)功能成熟。在神經(jīng)系統(tǒng)的支配下，胎兒可能進(jìn)行活動(dòng)。此期相對(duì)于胚期而言，對(duì)致畸因子的作用有了較大的抵抗力，因此，在此期很少發(fā)生肉眼可見(jiàn)的大畸形，但可在組織和功能水平上發(fā)生非器官形態(tài)畸形，主要為微小畸形和功能異常。胎兒外在性因素，如胎兒受壓或受限，仍可導(dǎo)致胎兒畸形。少數(shù)分化較晚的器官，此時(shí)期仍會(huì)出現(xiàn)器官水平的畸形，如外生殖器發(fā)育不全、隱睪等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)在此期對(duì)致畸因子仍較敏感。有研究表明，腦的生長(zhǎng)加速期在胎兒期第15~20周，腦細(xì)胞分化始自胎兒期第30周至生后1歲半。由于各器官分化和形態(tài)發(fā)生的遲早不一，每個(gè)器官都有各自的畸形易發(fā)期，即按照形態(tài)發(fā)生和器官分化的順序不同，不同時(shí)期受致畸因素影響不同，出現(xiàn)不同類型的先天畸形和發(fā)育障礙。???根據(jù)《胎兒畸形產(chǎn)前超聲診斷學(xué)》內(nèi)容編輯竇肇華醫(yī)生的科普號(hào)
常染色體重復(fù)的遺傳咨詢（一）1號(hào)染色體重復(fù)染色體重復(fù)病例非常多,但與同等位置缺失的病例相比，重復(fù)導(dǎo)致的病例比例要少的多。由于重復(fù)引起的劑量效應(yīng)，稱三倍劑量過(guò)多或三倍劑量敏感,與缺失導(dǎo)致的單倍劑量不足正好相反。對(duì)于較大的經(jīng)典重復(fù)，有時(shí)用部分三體這個(gè)說(shuō)法。有些重復(fù)確實(shí)有一個(gè)相反類型的缺失；如果沒(méi)有報(bào)道該相反類型缺失的區(qū)域有致病性，這則這些區(qū)域就沒(méi)有單倍劑量不足問(wèn)題。1.1p21.2p13.2重復(fù)研究者回顧了該區(qū)域罕見(jiàn)或唯一的1p重復(fù)的異質(zhì)性片段，主要有p11p13、p13.3p22.1、p21p3、p21.2p32、p22.3p32.3、p34p31、p34.1p34.3和p36.3pter，這些重復(fù)都沒(méi)有特別的分子核型特征。有人描述了一例新發(fā)變異的10.4Mb的缺失病例，缺失位于p21.1p13.2區(qū)域。患者是一個(gè)輕微畸形和發(fā)育滯后的青少年。位于處的鉀電壓門控通道基因KCNA3，是導(dǎo)致疾病的眾多可能候選基因之一。2.1p36.11重復(fù)這是一個(gè)約190kb重復(fù)的新發(fā)突變病例。該重復(fù)片段內(nèi)有一個(gè)Coffin-Siris綜合征的致病基因AR1D1A。該患兒嚴(yán)重發(fā)育遲緩,面部畸形，四肢軸后六指/趾畸形（Coffin-Siris綜合征，小指發(fā)育不良）。3.1p36.12重復(fù)該重復(fù)區(qū)域內(nèi)有比較重要的基因WNT4；該基因作用于Xp21區(qū)域的DAX1基因，導(dǎo)致46,XY,dup⑴p36攜帶者出現(xiàn)性反轉(zhuǎn)。僅DAXI基因的重復(fù)，也會(huì)導(dǎo)致類似的性反轉(zhuǎn)。4.1p36.22p36.21重復(fù)生理表型為“局部性面部皮膚發(fā)育不全3型”，也稱Setleis綜合征；其特征是面部病變部位萎縮和其他面部畸形，以及毛發(fā)異常生長(zhǎng)。缺失是非重復(fù)性的,且大小不同;重復(fù)（或在某些情況下有三倍重復(fù)）片段是1.3Mb。該片段內(nèi)沒(méi)有任何致病基因;在接近該片段的最近段，有個(gè)MFN2基因，是一個(gè)標(biāo)志性基因（如果發(fā)生，則是一種CMT神經(jīng)病變的致病原因）。到目前為止，在報(bào)道該重復(fù)片段病例中，大多數(shù)的表型特征是發(fā)育遲緩；但也有智力正常的Selleis綜合征患者，他父親是表型正常（非嵌合體）的重復(fù)片段的攜帶者。5.1q12q22,1ql2q23重復(fù)有人報(bào)告了一例患兒，15個(gè)月時(shí)發(fā)育是滯后，最初懷疑是Turner綜合征的畸形嬰兒，檢查后發(fā)現(xiàn)是攜帶了一個(gè)1q12q22重復(fù)并延伸至近端斷點(diǎn)，位于1q12異染色質(zhì)區(qū)域。一個(gè)相似的病例是一個(gè)新生兒，經(jīng)典核型（未經(jīng)分子檢測(cè)）結(jié)果是1q12q23重復(fù)，表型為橫膈疝和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。這些重復(fù)包括1q21.1片段，都是新發(fā)變異。6.1q12q31重復(fù)有人報(bào)告了一例該區(qū)域非常大的（50Mb）重復(fù)片段，約為長(zhǎng)臂長(zhǎng)度的40%，是一個(gè)妊娠23周的多發(fā)畸形胎兒。該作者回顧了多種lq重復(fù)的產(chǎn)前診斷的病例，幾乎都選擇了終止妊娠，而活產(chǎn)兒僅能存活幾分鐘或者幾天。更大的重復(fù)為1q21qter，長(zhǎng)度為100Mb，也導(dǎo)致了多個(gè)嚴(yán)重的、致命的畸形。7.1q21.1重復(fù)1q21.1處的典型重復(fù)是1.35Mb，是位于1號(hào)染色體長(zhǎng)臂的147.0-148.4Mb位置；有人指出，位于1號(hào)染色體長(zhǎng)臂的147.1-147.9Mb位置的800kb的特異序列，才是最重要的區(qū)域。1.35Mb的片段包括大量的側(cè)翼段重復(fù)，推測(cè)對(duì)表型沒(méi)有影響。這種重復(fù)的表現(xiàn)型有智力遲鈍，或至少是邊緣認(rèn)知功能以及自閉癥。有人測(cè)量了語(yǔ)言智商得分，平均值為80.5分,范圍為62~105分；非語(yǔ)言智商得分為86.0，范圍是57~123分。這些數(shù)字與非攜帶者父母和兄弟姐妹的得分（語(yǔ)言得分是108.3分，范圍在77~128分；非語(yǔ)言得分是111.4分，范圍是89~140分）相比，該片段重復(fù)雜合子的智商下降了25~28分。該區(qū)域缺失導(dǎo)致小頭畸形，重復(fù)導(dǎo)致了大頭畸形；大腦掃描可能顯示白質(zhì)體積減小。有分析認(rèn)為，該重復(fù)增加了精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并認(rèn)為基因BCL9、GJA8、PDZK1和PRKAB2是這些表型的候選基因。有人還發(fā)現(xiàn)了一系列的心臟缺陷(與Fallot四聯(lián)癥有特定的關(guān)聯(lián)),可能與GJA5基因的三倍過(guò)量有關(guān)。在一篇綜述中（父母都做了檢測(cè)）的患者，除了一例外,其他所有的患者都是家系遺傳；當(dāng)然，他們有不完全外顯和表型多變，使解釋和咨詢復(fù)雜化；一個(gè)重要原因很可能是基因組中的其他位置的CNV變異起了作用。有人報(bào)道了一個(gè)更大片段的重復(fù)，位于1q21.1q21.2區(qū)域，大小為5Mb，同時(shí)伴隨16p11.2缺失。該攜帶者兒童的表型不僅是簡(jiǎn)單的多種表型的組合，其表現(xiàn)的更為嚴(yán)重的起因，與多處的第2次打擊有關(guān)。1q21重復(fù)遺傳自父親，16p11.2缺失遺傳自母親。父親患有精神病和輕度智力缺陷，母親患有抑郁癥。另一例是1q21.1q44區(qū)域更大的重復(fù)，患兒有難治性癲癇的非畸形的兒童，該兒童接受了一部分額葉的手術(shù)切除，在腦組織中發(fā)現(xiàn)了該重復(fù)片段（嵌合）。在影像學(xué)上及組織病理學(xué)上，都發(fā)現(xiàn)了大腦皮層發(fā)育異常。AKT3基因缺失(見(jiàn)下面的1q43q44重復(fù)），可能是導(dǎo)致大腦缺陷的原因。在血液或唾液中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該重復(fù)。異?？赡馨l(fā)生在胚胎發(fā)育早期的神經(jīng)外胚層組織的有絲分裂中，且僅限于這個(gè)細(xì)胞系。還有一例1q21.1的三體的病例報(bào)道。8.1q23.3重復(fù)首先報(bào)道的是一個(gè)家族三代中均有該片段重復(fù)，祖父、父親和一個(gè)孩子，推測(cè)該拷貝數(shù)變異是良性的；但在第2個(gè)孩子身上，該重復(fù)片段再次發(fā)生了重復(fù)，產(chǎn)生了1q23.3的“四體”。該重復(fù)區(qū)域包括2個(gè)基因，MPZ和SDHC。由于MPZ基因過(guò)量(注釋：該基因突變是CMT1B型的常見(jiàn)原因)表達(dá)，這個(gè)嬰兒出現(xiàn)了嚴(yán)重的(CMT)神經(jīng)病變。該位置“四體”反映了這個(gè)家族的1號(hào)染色體上發(fā)生了第2次非等位基因同源性重組機(jī)制（NAHR）,第1次NAHR不知道是多少代以前發(fā)生的。9.1q32.1q44重復(fù)這片段重復(fù)很大，在經(jīng)典細(xì)胞遺傳學(xué)中很容易檢測(cè)到，估計(jì)為42Mb大小。臨床表型有獨(dú)特的面部畸形，尤其是顱面骨發(fā)育不良，伴隨著發(fā)育遲緩。10.1q43q44重復(fù)這是在一個(gè)患兒身上發(fā)現(xiàn)的新發(fā)變異的病例，表現(xiàn)為巨腦回和發(fā)育延遲。重要的是該重復(fù)區(qū)域內(nèi)的AKT3基因有重要作用，它是參與生長(zhǎng)調(diào)控通路PI3K的成員；該基因的缺失導(dǎo)致小腦畸形（前文1q44q45缺失）。根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯竇肇華醫(yī)生的科普號(hào)