消化科

克羅恩，是一個(gè)外國(guó)醫(yī)生的名字。 克羅恩，現(xiàn)在也成了一個(gè)標(biāo)簽。 我們身邊的人患有各種各樣疾病，怎么從來(lái)沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)克羅恩??？ 很多病人和家屬都有這個(gè)疑問(wèn)。 確實(shí)，這是一個(gè)少見(jiàn)病。 很多人沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)，甚至連醫(yī)生也了解甚少。 克羅恩病最典型的特征就是腸道有了潰瘍。 從口腔、食管、胃、小腸、大腸、肛門(mén)，只要有食物經(jīng)過(guò)的地方，就有發(fā)生克羅恩病的可能。 因此，不同于潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩病的潰瘍范圍很廣泛。 克羅恩病往往伴有腹痛、腹瀉的腸道癥狀。 也有病人表現(xiàn)為階段性發(fā)熱，能自行退熱；消瘦，營(yíng)養(yǎng)不良，甚至貧血；吃飯后腹脹，嘔吐；肛瘺，肛周膿腫，手術(shù)后難愈合…… 克羅恩病人往往承受著巨大的心理壓力，特別是剛診斷時(shí)，對(duì)這個(gè)病一無(wú)所知。 所有人都會(huì)問(wèn)，為什么得了這個(gè)病。其實(shí)，醫(yī)生也不知道。 剛才提到，克羅恩病可發(fā)生于任何食物經(jīng)過(guò)的地方。 我有一個(gè)大膽的想法，是不是食物中的某個(gè)物質(zhì)引起了克羅恩病。 總結(jié)一下診治過(guò)的病人，常常有愛(ài)吃肉食的習(xí)慣，特別是雞肉、牛肉、豬肉等紅肉。 肉，主要由肌肉纖維組成，可能也有一些細(xì)菌或其他病原體存在。 隱約感覺(jué)到，肉中的某個(gè)不健康物質(zhì)，或是細(xì)菌，或是某個(gè)食物成分，長(zhǎng)期刺激我們的消化道，引起我們?nèi)梭w免疫紊亂。 人體的免疫細(xì)胞，為了抵抗外來(lái)物質(zhì)，不得不調(diào)動(dòng)至腸道，集中攻擊，一場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)就此開(kāi)始。 只要戰(zhàn)爭(zhēng)，就會(huì)有輸贏。 生病的概率自然就提高了不少。 個(gè)人觀點(diǎn)，我不提倡過(guò)多進(jìn)食肉類(lèi)，特別是來(lái)源不明的紅肉。 （個(gè)人觀點(diǎn)，不作臨床指導(dǎo)，謝謝）

IBD治療是一項(xiàng)值得深入研究的課題，非常重視個(gè)體化。如果單一藥物無(wú)法起到很好療效，我們常需要考慮多種藥物聯(lián)合或序貫使用。多種IBD治療藥物的同時(shí)使用，依賴(lài)于豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，目前尚未完全達(dá)成共識(shí)。以下內(nèi)容僅是個(gè)人體會(huì)，供大家參考。 1 美沙拉嗪與激素 潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的一線治療藥物是美沙拉嗪。在UC疾病發(fā)作期，特別是中重度UC，為了迅速控制癥狀，臨床上常會(huì)美沙拉嗪聯(lián)合激素治療。根據(jù)病變部位和嚴(yán)重程度，選擇合適的激素策略。中度UC美沙拉嗪控制不佳者，可口服激素。重度UC需靜脈使用激素。直腸和乙狀結(jié)腸UC可用激素灌腸。直腸UC可使用激素栓劑。激素短期內(nèi)控制病情，需繼續(xù)用美沙拉嗪維持治療。 激素可以短時(shí)間內(nèi)控制腹痛、便血、腹瀉等癥狀，但如果不規(guī)范使用，容易造成激素依賴(lài)和激素抵抗。在臨床上，我們遇到不少病人，感覺(jué)到癥狀復(fù)發(fā)了，就自行用激素灌腸，治療幾天癥狀好轉(zhuǎn)后，就自行停藥。過(guò)段時(shí)間，病情復(fù)發(fā)，又再次激素灌腸。這樣反反復(fù)復(fù)，疾病得不到規(guī)范地治療，反而出現(xiàn)激素依賴(lài)，甚至出現(xiàn)激素?zé)o效。美沙拉嗪與激素可以同時(shí)使用時(shí)，必須規(guī)范用藥。病情控制后按計(jì)劃撤退激素后，予美沙拉嗪維持治療。 2 美沙拉嗪與硫唑嘌呤 難治性UC往往使用美沙拉嗪效果不佳。這時(shí)可以停用美沙拉嗪，換成硫唑嘌呤等免疫抑制劑。可是，有時(shí)病人舍不得放棄美沙拉嗪，或者說(shuō)，醫(yī)生覺(jué)得美沙拉嗪不是一點(diǎn)效果沒(méi)有。那么，可以嘗試同時(shí)予美沙拉嗪和硫唑嘌呤治療。但需注意的是，這兩種藥物同時(shí)使用會(huì)增加藥物的毒副作用，更容易出現(xiàn)骨髓抑制和肝腎損害。 有條件的醫(yī)院，可以在使用硫唑嘌呤前，檢測(cè)NUDT15基因型。如果該基因型出現(xiàn)純合突變（雖然這個(gè)概率較低），那么不可使用硫唑嘌呤，因其引起骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)非常高，而且很?chē)?yán)重。如果是雜合突變，硫唑嘌呤使用需慎重。大多數(shù)是未突變（野生型），使用硫唑嘌呤是相對(duì)安全的。但是如與美沙拉嗪同時(shí)使用，需更加警惕毒副作用。 3 激素與硫唑嘌呤 激素+硫唑嘌呤是CD的經(jīng)典治療方案。足量的激素誘導(dǎo)CD緩解，而硫唑嘌呤達(dá)到最大療效需2-3個(gè)月，在激素撤退過(guò)程中，硫唑嘌呤恰好起到維持緩解的治療作用。需注意的是，激素的使用必須規(guī)范。如需足量使用激素的患者，按潑尼松計(jì)算，0.75-1mg/kg/d，治療2-4周臨床癥狀緩解后，再按計(jì)劃逐漸減量。在這三四個(gè)月的激素使用過(guò)程中，可能會(huì)出現(xiàn)有一些副作用，比如發(fā)胖、內(nèi)分泌失調(diào)、骨質(zhì)疏松、水鈉潴留等。因此，對(duì)于高危人群（老年、糖尿病、高血壓等），應(yīng)注意補(bǔ)鈣、監(jiān)測(cè)血壓血糖等。 4 硫唑嘌呤與沙利度胺 硫唑嘌呤是CD首選的用于維持治療的免疫抑制劑。如果硫唑嘌呤不耐受，再考慮其他免疫抑制劑。如果硫唑嘌呤劑量不足，達(dá)不到有效濃度，可能起不到足夠療效。加大硫唑嘌呤劑量有可能增加骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)。因此，推薦有條件的醫(yī)院做6-TGN濃度檢測(cè)，如果血藥濃度在參考范圍（多為235-450pmol/L）內(nèi)，說(shuō)明硫唑嘌呤劑量足夠。如果療效不佳，可能需要考慮加用沙利度胺。硫唑嘌呤與沙利度胺聯(lián)合使用，目前還沒(méi)有充分的依據(jù)，療效和安全性證據(jù)還不充足。但根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，這兩者藥物的作用機(jī)制不太一樣，聯(lián)合使用往往有較好療效。相信今后將有更多的臨床研究，評(píng)價(jià)這兩種藥物聯(lián)合治療與單藥治療的臨床療效和安全性。 5 硫唑嘌呤與英夫利昔單抗 英夫利昔單抗是近年來(lái)應(yīng)用較多的治療IBD的藥物。部分病人療效良好，也有部分病人原發(fā)無(wú)效或繼發(fā)失效。英夫利昔單抗需按規(guī)范計(jì)劃使用。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，在第4次輸注英夫利昔單抗之前，建議檢測(cè)英夫利昔單抗?jié)舛群涂褂⒎蚶魡慰箍贵w，以評(píng)估后續(xù)用藥方案。如果英夫利昔單抗?jié)舛炔蛔?，需加大英夫利昔單抗用量，或縮短英夫利昔單抗使用間期。如果出現(xiàn)抗英夫利昔單抗抗體，則可能需要加用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤與英夫利昔單抗同時(shí)使用，可以增加英夫利昔單抗的谷濃度，維持在3-7ug/g的有效濃度范圍，也可降低抗英夫利昔單抗抗體的產(chǎn)生。 但是，何時(shí)使用硫唑嘌呤，這還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。有專(zhuān)家建議盡早加用硫唑嘌呤，最好能在使用英夫利昔單抗之前就用；但也有專(zhuān)家認(rèn)為，在出現(xiàn)英夫利昔單抗療效降低或出現(xiàn)抗抗體時(shí)再用。前者有顧慮，硫唑嘌呤聯(lián)合英夫利昔單抗有增加淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)，增加了機(jī)會(huì)感染的可能性。后者則認(rèn)為，使用硫唑嘌呤需要有依據(jù)，沒(méi)必要為了增加療效而人為地增加風(fēng)險(xiǎn)。目前尚缺乏這方面的研究數(shù)據(jù)。如果有大樣本的可信度高的研究數(shù)據(jù)發(fā)表，我想這個(gè)問(wèn)題終將會(huì)有答案。從我個(gè)人角度來(lái)看，盡早使用硫唑嘌呤，劑量可以小一點(diǎn)，既保證了療效，也降低了風(fēng)險(xiǎn)。如果計(jì)劃長(zhǎng)期用英夫利昔單抗，那么建議硫唑嘌呤的使用時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，盡量不超過(guò)3年以上。同時(shí)需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，定期隨訪復(fù)查。 6 英夫利昔單抗與抗結(jié)核藥 克羅恩病與腸結(jié)核之間有時(shí)很難鑒別。對(duì)于臨床暫時(shí)無(wú)法鑒別的腸道潰瘍病人，常需要經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療。治療3個(gè)月后再?gòu)?fù)查結(jié)腸鏡。如果潰瘍明顯縮小或愈合，提示腸結(jié)核可能性大，需繼續(xù)抗結(jié)核治療。在臨床上，往往遇到潛伏結(jié)核感染的腸道潰瘍病人。這類(lèi)病人的血液T-SPOT檢測(cè)陽(yáng)性或者PPD試驗(yàn)陽(yáng)性，但沒(méi)有活動(dòng)性結(jié)核證據(jù)，不表現(xiàn)出結(jié)核感染的臨床癥狀。此時(shí)，使用英夫利昔單抗存在一定風(fēng)險(xiǎn)。按照經(jīng)驗(yàn)，IBD醫(yī)師予異煙肼預(yù)防性抗結(jié)核治療后，再行英夫利昔單抗治療。但是，如果T-SPOT和PPD均為陰性，是否需要常規(guī)預(yù)防性抗結(jié)核？這個(gè)問(wèn)題目前也還沒(méi)有答案。最近，我國(guó)學(xué)者對(duì)2000個(gè)病例回顧性分析，結(jié)果顯示這種情況可能不需要常規(guī)抗結(jié)核治療（數(shù)據(jù)暫未發(fā)表）。如果臨床沒(méi)有結(jié)核依據(jù)，常規(guī)預(yù)防抗結(jié)核治療可能沒(méi)有過(guò)多獲益。 本文作者：淮安市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科王宏剛醫(yī)生 指導(dǎo)老師：何瑤教授，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 基金支持：愛(ài)在延長(zhǎng)炎癥性腸病基金會(huì)（CCCF） 本文曾發(fā)表于CCCF微信公眾號(hào) 聲明：本文部分觀點(diǎn)可能存在爭(zhēng)議，僅供IBD專(zhuān)業(yè)醫(yī)師參考。轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處。謝謝。