解讀美國臨床腫瘤學(xué)會癌癥患者靜脈血栓栓塞防治指南

北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心郭丹杰胡大一

2007年美國臨床腫瘤學(xué)會頒布了最新關(guān)于癌癥患者靜脈血栓栓塞防治指南,并進(jìn)一步規(guī)范了癌癥患者的抗凝治療。（J Clin Oncol Dec，2007）

一、癌癥患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）的發(fā)生率

靜脈血栓栓塞癥（VTE）為癌癥患者的主要并發(fā)癥，發(fā)生率為4%-20%，并且為導(dǎo)致死亡的原因。VTE包括深靜脈血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）。癌癥患者DVT的風(fēng)險增加數(shù)倍，住院的癌癥患者及正接受藥物治療的患者發(fā)生DVT的風(fēng)險更大。基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者血栓形成的風(fēng)險增加4.1倍，接受化療的患者風(fēng)險增加6.5倍。其實(shí)目前癌癥患者VTE發(fā)生率（4%-20%）的報道遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于尸解的發(fā)現(xiàn)，后者發(fā)生率為50%。

二、癌癥相關(guān)的VTE的后果

一項(xiàng)回顧性觀察研究提示，接受化療的癌癥患者，靜脈和動脈血栓栓塞占死亡原因的9%(1)。在發(fā)生VTE同時診斷癌癥，或在發(fā)生VTE 1年內(nèi)診斷，1年時死亡率增加3倍。癌癥患者接受外科手術(shù)，術(shù)后發(fā)生致命性PE的風(fēng)險是非癌癥患者接受同樣手術(shù)的3倍。

三、癌癥患者VTE的危險因素

癌癥患者發(fā)生VTE的危險因素因腫瘤的種類及自然病史的不同而異。惡性腫瘤診斷初期VTE的風(fēng)險最高。已有報道，某些部位的腫瘤，如胰腺、胃部、腦部、卵巢、腎臟、肺部腫瘤及已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的腫瘤與VTE發(fā)生相關(guān)。最新研究提示惡性血液系統(tǒng)疾病，特別是淋巴瘤與VTE發(fā)生極度相關(guān)。

癌癥患者接受活性藥物治療者VTE發(fā)生風(fēng)險明顯增加。新的抗腫瘤藥物特別是抗血管再生的藥物VTE發(fā)生率較高。激素治療特別是他莫西酚（tamoxifen）的應(yīng)用及紅細(xì)胞刺激因子等可增加VTE的風(fēng)險。癌癥患者住院時VTE的風(fēng)險明顯增加。與非癌癥患者相比，癌癥患者接受外科手術(shù)，術(shù)后DVT風(fēng)險增加2倍，致命性PE風(fēng)險增加3倍。其他可能的危險因素包括：化療前血小板數(shù)量>350，000/ul和存在致血栓的基因突變。癌癥患者VTE的危險因素見表1。

表1癌癥患者VTE的危險因素

患者相關(guān)因素

高齡

種族

并存疾病（肥胖、感染、腎臟疾病、肺部疾病、動脈血栓栓塞）

既往VTE病史

化療前血小板數(shù)量增加

遺傳性致栓基因突變

腫瘤相關(guān)因素

原發(fā)腫瘤的部位（消化道、腦、肺、生殖系、腎臟、血液）

診斷后的最初3-6月

腫瘤近期轉(zhuǎn)移

治療相關(guān)因素

近期接受大手術(shù)

正在住院

接受化療

接受激素治療

目前或近期接受抗血管再生治療（thalidomide,lenalidomide）

目前接受促紅細(xì)胞刺激因子治療

留置中心靜脈導(dǎo)管

四、指南的推薦

指南推薦共包括5方面的問題，同時提供文獻(xiàn)綜述及分析。

1、住院的癌癥患者是否應(yīng)接受抗凝治療預(yù)防VTE?

指南建議：

癌癥住院患者如果無出血或其他抗凝禁忌證應(yīng)給予抗凝藥物預(yù)防VTE。

文獻(xiàn)綜述及分析：

文獻(xiàn)報道住院的癌癥患者VTE發(fā)生率從0.6%-18%（見表2）。有三項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對照的研究觀察了因急性疾病住院的患者應(yīng)用低分子肝素或fondaparinux預(yù)防預(yù)防血栓形成的療效。三個試驗(yàn)入選患者的標(biāo)準(zhǔn)不同，并且入選的患者中癌癥患者的比例較低。盡管每項(xiàng)試驗(yàn)報道應(yīng)用預(yù)防血栓的治療可明顯降低VTE的風(fēng)險，但只有一項(xiàng)研究提供了癌癥患者預(yù)后的資料，且兩組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。

2004ACCP指南明確推薦（IA）臥床的癌癥患者應(yīng)用低劑量肝素或LMWH預(yù)防VTE。

表2住院患者抗凝治療預(yù)防VTE的臨床試驗(yàn)

文獻(xiàn)病例數(shù)腫瘤患者安慰劑組事件治療組事件相對風(fēng)險P值95%CI

MEDENOX 579 72(12.4%)43/288(14.9%)16/291(5.5%)0.37<0.01 0.22-0.63

PRENENT 3706 190(5.1%)73/1473(4.96)42/1518(2.77%)0.55.0015 0.38-0.8

ARTEMIS 849 131(15.4%)34/323(10.5%)18/321(5.6%)0.47.029 0.08-0.69

2、非臥床的癌癥患者全身化療期間，是否需要應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防VTE？

指南建議：

1）不推薦常規(guī)應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防VTE。

2）接受沙力度胺（thalidomide）或lenalidomide化療藥物或糖皮質(zhì)激素的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險較高，應(yīng)給予抗凝治療預(yù)防VTE的發(fā)生。依據(jù)目前的循證證據(jù)，對于同時應(yīng)用沙力度胺和化療藥物的腫瘤患者推薦應(yīng)用LMWH或依據(jù)INR調(diào)整劑量的華法林。（使INR至1.5）。

此推薦是基于骨科術(shù)后抗凝預(yù)防VTE的研究及一項(xiàng)乳腺癌患者應(yīng)用華法林抗凝的研究。

3）目前需要進(jìn)行針對多發(fā)骨髓瘤患者接受thalidomide或lenalidomide加化療和/或激素治療的大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

4）目前急需進(jìn)行尋找確定非臥床腫瘤患者發(fā)生VTE的標(biāo)記物的研究。

文獻(xiàn)綜述及分析：

低劑量華法林癌癥臥床患者應(yīng)用華法林預(yù)防VTE的文獻(xiàn)較少。Levine等報道低劑量華法林可有效降低化療期間血栓形成的發(fā)生率。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)研究中，311例化療的患者，隨機(jī)接受低劑量華法林（1mg共6周，隨后根據(jù)INR調(diào)整劑量，使INR達(dá)1.3-1.9）或安慰劑。安慰劑組血栓的發(fā)生率為4.4%，華法林組為0.65%，后者VTE發(fā)生的風(fēng)險明顯下降85%，但出血的發(fā)生率無增加。

LMWH近期歐洲研究者報道了兩項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的試驗(yàn)（TOPIC-1和TOPIC-2）。入選的患者為乳腺癌轉(zhuǎn)移或非小細(xì)胞肺癌III期或IV期的患者。隨機(jī)接受6個月LMWH certoparin(每天3000抗Xa單位)或安慰劑，作為化療相關(guān)VTE的一級預(yù)防。結(jié)果顯示，乳腺癌患者中VTE發(fā)生率（4%）在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異，但6個月期間大出血的發(fā)生率，LMWH組為1.7%，安慰劑組為0%。肺癌患者LMWH治療組VTE的發(fā)生率為4.5%，安慰劑組為8.3%（P=0.07），大出血的發(fā)生率，LMWH組為3.7%，安慰劑組為2.2%。

3、接受外科手術(shù)的癌癥患者是否應(yīng)在圍手術(shù)期給予抗凝治療預(yù)防VTE?

指南建議：

1）所有接受惡性腫瘤相關(guān)手術(shù)的患者都應(yīng)給予預(yù)防血栓栓塞的治療。

2）接受腹腔鏡手術(shù)、腹腔鏡檢查或開胸時間超過30分鐘的患者都應(yīng)接受低劑量普通肝素或LMWH治療，除非患者有活動性出血或出血高風(fēng)險。

3）抗凝治療應(yīng)在術(shù)前給予，或者術(shù)后盡早實(shí)施。

4）非藥物治療可作為藥物治療的輔助手段，但只有患者因活動性出血有抗凝禁忌證時才能單用非藥物手段預(yù)防VTE。

5）聯(lián)合應(yīng)用非藥物方法與藥物治療可更有效地預(yù)防VTE，尤其是針對高危患者。

6）術(shù)后抗凝藥物的應(yīng)用至少持續(xù)7－10天。術(shù)后有殘留病灶、肥胖或既往有VTE史的高?；颊呓邮芨共炕蚺枨淮笫中g(shù)，抗凝治療應(yīng)延長至4周。

文獻(xiàn)綜述及分析

外科術(shù)后VTE的預(yù)防包括藥物治療及非藥物治療。藥物治療包括普通肝素、LMWH、fondaparinux(直接Xa因子抑制劑)及Vit K拮抗劑。

普通肝素腫瘤術(shù)后患者應(yīng)用肝素與對照組相比，可使DVT發(fā)生率從22%降至9%。在一項(xiàng)薈萃了10項(xiàng)研究共包括919例癌癥患者的研究中，對照組DVT的發(fā)生率為30.6%，低劑量肝素組可降至13.6%。低劑量普通肝素同樣可以有效預(yù)防PE，包括因腫瘤而實(shí)施手術(shù)的患者。在國際多中心研究中，955例癌癥亞組患者隨機(jī)分入低劑量肝素或?qū)φ战M，對照組PE的發(fā)生率為0.8%，而UFH組可降至0.1%。

LMWH對比LMWH與普通肝素預(yù)防癌癥患者DVT療效的研究提示，兩者預(yù)防效果基本相似。

4、已發(fā)生VTE的癌癥患者如何更好的預(yù)防VTE復(fù)發(fā)?

指南建議：

1）已發(fā)生VTE的癌癥患者應(yīng)使用LMWH 5-10天作為起始治療。

2）至于長期的抗凝治療，LMWH應(yīng)使用至少6個月。如果不能應(yīng)用LMWH,可應(yīng)用VitK拮抗劑長期治療，使INR達(dá)2－3。

3）6個月后對于有轉(zhuǎn)移或接受化療的活動期癌癥患者應(yīng)給予抗凝治療。但這是基于專家的共識，尚缺乏臨床試驗(yàn)的證據(jù)。

4）腔靜脈濾網(wǎng)的置入僅適用于有抗凝禁忌證或盡管經(jīng)過長期LMWH治療仍反復(fù)發(fā)生VTE的患者。

5）對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的患者，抗凝治療僅應(yīng)用于VTE的患者。并且應(yīng)密切監(jiān)測以減少出血并發(fā)癥。抗凝的禁忌證為：活動性顱內(nèi)出血，近期的外科手術(shù)，有出血傾向（血小板計數(shù)<50,000/ul）或有凝血疾病者。

6）對于老年患者，僅在發(fā)生VTE后給予抗凝治療，并且應(yīng)密切監(jiān)測及調(diào)整劑量以避免抗凝過度及進(jìn)一步增加出血的風(fēng)險。

文獻(xiàn)綜述及分析

LMWH單藥治療與Vit K拮抗劑相比，LMWH應(yīng)用3-6月可更有效地預(yù)防VTE復(fù)發(fā)。CLOT研究是最大的對比LMWH與Vit K拮抗劑在癌癥VTE患者中應(yīng)用的研究。發(fā)生急性、近端有癥狀的DVT、PE的癌癥患者隨機(jī)分入LMWH隨后華法林治療6個月組或單純達(dá)肝素（dalteparin）治療組。6個月的隨訪期間，華法林組VTE發(fā)生率17%，而單純達(dá)肝素治療組發(fā)生率9%，（P=0.002），后者相對風(fēng)險降低49%。大出血發(fā)生率單純達(dá)肝素治療組6%，華法林組4%，兩組無統(tǒng)計學(xué)差異。

5沒有確診VTE的癌癥患者是否應(yīng)抗凝治療以改善生存率？

指南建議：

1）不建議無VTE的癌癥患者抗凝治療提高生存率。

2）應(yīng)鼓勵癌癥患者參加評價抗凝藥物的臨床試驗(yàn)。

文獻(xiàn)綜述及分析

一項(xiàng)回顧性的亞組分析包括了一些小數(shù)量近端DVT的癌癥患者，應(yīng)用LMWH治療6個月死亡率為7%，而普通肝素為44%。（P=0.02）。薈萃分析的結(jié)果同樣證實(shí)LMWH提高生存率的作用優(yōu)于普通肝素。

五、進(jìn)一步研究的方向

癌癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險極高，并且早期死亡率高。針對這類人群有效安全的預(yù)防VTE面臨巨大的挑戰(zhàn)—藥物的毒副作用及循證證據(jù)結(jié)果的多樣化。因此，目前需要開展大型設(shè)計良好的隨機(jī)對照臨床研究，并且應(yīng)鼓勵癌癥患者參加評價抗凝藥物的臨床試驗(yàn)。