胃癌的綜合治療

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率僅次于肺癌，位居第二位。我國每年胃癌發(fā)病率約為60／10萬，死亡率約為30／10萬，位居所有惡性腫瘤死亡第一位．與日本等發(fā)達國家相比，我國胃癌患者多數(shù)在就診時已處于進展期，早期胃癌所占比例不足10％。近年來，我國有關胃癌的基礎、預防及臨床研究水平已有很大提高，少數(shù)項目已接近或達到國際水平。綜合治療已被各級醫(yī)務人員所接受，目前我國眾多的醫(yī)療中心已逐漸形成以手術為主輔以化療、放療、生物免疫療法的綜合治療模式。大多數(shù)臨床報道顯示，胃癌的整體療效已有所改善，總體5年生存率達到30%左右，根治性手術后可提高至50%以上。

（一）、胃癌的治療原則
早期胃癌：行縮小手術(有條件可行內(nèi)鏡切除)，術后按個體情況予以輔助治療或化療。中度進展期胃癌：Ⅱ-ⅢA期(cT2-3、cN0-1)行標準根治術+術后輔助化療，提高A級(RO)根治程度；II～ⅢB期(cT3-4、cNl-2)病例或復發(fā)高危病例可行術前化療+標準根治術+術后輔助化療。高度進展期(局部晚期)患者：11 B～Ⅳ期(cT3-4、cN2-3)病例行術前化療以降期+標準根治術或擴大切除術+術后輔助化療，以期取得B級(R1)根治效果。

（二）、外科治療是綜合治療的重要基礎
1、早期胃癌
胃癌的手術包括胃及其周圍器官的切除和淋巴結的清掃，應根據(jù)腫瘤分期早晚進行個體化治療，在保證根治的前提下進行手術，盡量保留組織器官的功能。早期胃癌由于淋巴結轉移率低，治療效果好，5年生存率超過90％。因為患者生活質量越來越受到重視，其治療理念發(fā)生了很大變化，提出了縮小胃切除和淋巴結清掃范圍的手術。
1．1 胃鏡下胃黏膜切除術(endoscopic mucosal resection，EMR)其主要適用于M型胃癌，直徑在1～2 cm以下。根據(jù)我國目前現(xiàn)狀，本治療難以在臨床開展應用。原因有：①超聲胃鏡在我國尚未普及，因此腫瘤浸潤深度和胃周圍淋巴結轉移情況難以在術前準確評估；②即使黏膜內(nèi)癌也有3％～8％的淋巴結轉移率，所以本治療不太符合癌癥根治性治療的觀點，潛在風險較大；③我國地域廣闊，醫(yī)療水平參差不齊。這些都影響了本治療的開展。
1．2 縮小根治性手術依淋巴結清掃范圍再分為縮小A級和縮小B級手術，縮小A級手術的適應證主要是Ia期病例，清掃范圍是D1+7及8a組淋巴結；對于Ib期病例，如腫瘤直徑在2cm以下則行縮小B級手術，清掃D1+7、8a及9組淋巴結，如直徑大于2cm，則行標準胃癌根治術。因此對于早期胃癌，術中判斷有無淋巴結轉移就成為選擇合理手術方式的重要依據(jù)。胃淋巴引流通路錯綜復雜，某一區(qū)域的淋巴回流并不一定按次序流經(jīng)某一淋巴結，常出現(xiàn)跳躍轉移。因此前哨淋巴結(sentinel lymph node，SLN)在胃癌中的應用還存在爭議，但迄今為止，尚無一種方法或手段能在術前或術中準確判斷胃癌區(qū)域淋巴結的轉移狀態(tài)，雖然跳躍式轉移增加了胃癌SLN檢測的不確定性，但另一方面如果SLN檢測能發(fā)現(xiàn)胃癌異常解剖部位的“跳躍性”轉移淋巴結，將對指導胃癌手術切除范圍有重要意義。
1．3 腹腔鏡胃癌根治術 微創(chuàng)手術是當代胃癌外科治療領域最引人注目的成就．從采用內(nèi)鏡下黏膜局部切除術治療微小早期胃癌．到通過腹腔鏡開展進展期胃癌根治術．都獲得了技術上的巨大成功。國內(nèi)外都為此制訂了操作指南，提出了微創(chuàng)手術的適應證與反指征。實踐證明，只要合理掌握手術適應證．手術療效可以與傳統(tǒng)開腹手術相媲美，且又能明顯改善患者的生活質量。目前認為，T3期以前的病例均是腹腔鏡胃癌根治術的良好適應證。此手術已經(jīng)在日本普及，但由于操作復雜，既需要熟練的胃癌專業(yè)手術醫(yī)生，又要求較高的微刨技術水平，因此需要由固定的手術組來完成，所以我國開展較晚。目前國內(nèi)已有不少單位陸續(xù)報道了此手術，隨著腹腔鏡器械改進和手術醫(yī)生經(jīng)驗的積累以及操作技術的熟練，腹腔鏡胃癌根治術能夠得到更好的推廣，成為胃癌手術治療的發(fā)展方向。
2、進展期胃癌
對于進展期胃癌的治療已達成共識，就是將D2根治術作為標準胃癌根治術式。其中局限型(BorrmannI、Ⅱ型)胃癌的切緣應距離癌緣3～4cm，浸潤型(BorrmannⅢ、IV型)胃癌的切緣應距離癌緣5～6cm；術中取切緣行快速冰凍檢查，保證切緣陰性，無癌殘留，盡量達到A級根治，以改善預后；殘胃應至少保留全胃的1／3，否則殘胃將無功能，需行全胃切除術。如腫瘤直接侵及胃周臟器可行擴大的聯(lián)合臟器切除術。爭論最多的仍是如何確定淋巴結轉移范圍，行擴大的D3或D4手術(腹主動脈旁淋巴結清掃術)。非根治性手術治療可分為姑息性手術和預防性手術。姑息性手術的目的在于改善賁門梗阻造成的胃癌患者生活質量問題。腫瘤姑息切除術減輕機體的腫瘤負荷，為機體發(fā)揮免疫功能，抑制腫瘤的生長提供可能，輔以術前、術后化療和免疫、鎮(zhèn)痛、心理等綜合治療，可延長晚期胃癌患者的生存期，改善其生活質量，是一種可選擇的治療手段。日本學者等認為在控制術后胰瘺、吻合口瘺及膿腫形成等并發(fā)癥的基礎上，T4期腫瘤行聯(lián)合臟器根治切除是必要的，如不能行根治切除，則姑息性切除也是有利的。

外科手術是目前唯一能治愈胃癌的方法，胃周淋巴結清掃是胃外科手術中的重點和難點。通過長期的臨床實踐，胃癌根治術的手術方法已漸趨統(tǒng)一，即在充分切除病變器官的同時，應清除其相應的轉移淋巴結及被浸潤之相鄰器官。至今仍有爭議的是淋巴結清除之范圍，某些西方國家學者認為清除胃旁淋巴結為主的胃大部切除術( D1根治術) 即可，而日本、中國、韓國等東亞國家胃癌外科學者已把D2淋巴結清掃術作為標準的胃癌根治術式。胃癌D1根治術是將所屬第1站淋巴結連同病灶胃做大部分切除，實際上相當于傳統(tǒng)的胃大部分切除加大網(wǎng)膜切除術，再剔除肉眼可見之腫大淋巴結。胃癌D2根治術不僅將病灶充分切除，同時徹底廓清胃周第1、2站淋巴結，并將大小網(wǎng)膜、胃等行網(wǎng)膜囊外切除，整個過程按照腫瘤切除原則進行，淋巴結清掃和胃腫瘤切除同時完成。D2淋巴結清掃的原則是：1、隨病灶的整塊切除將肉眼看到及看不到的淋巴結、脂肪組織一并清除，這是最理想的清除方式；2、有些淋巴結與血管關系密切，在不切斷血管的情況下，將周圍的淋巴結、脂肪、神經(jīng)纖維一并切除。

盡管存在著這兩種淋巴結清掃方式的不同意見，但標準胃癌D2根治術在亞洲地區(qū)包括我們國內(nèi)的胃癌外科治療中起到重要的作用。在我國進展期胃癌占多數(shù)的現(xiàn)狀下，至今仍把胃癌D2根治術作為胃癌的標準根治術式。標準的胃癌D2根治術在我國部分醫(yī)院已經(jīng)開展，很多大型醫(yī)療中心都積累了較豐富的胃癌標準D2根治術經(jīng)驗。但推廣很不平衡，許多基層醫(yī)院仍沿用20世紀60、70年代的手術方式，即把病變的胃、大網(wǎng)膜和腫大的淋巴結切除當作胃癌D2根治術。目前對于大多數(shù)基層醫(yī)院來說，難于準確診斷早期胃癌，所以在基層醫(yī)院推廣胃癌標準D2根治術顯得尤為迫切和重要。

過去我國胃癌療效不佳，手術切除率低，患者術后 5年生存率僅20%左右。自1987我國開始開展標準胃癌D2根治術以后，我國胃癌手術療效出現(xiàn)了突破性進展，5年生存率提高到57.6%。目前，胃癌手術治療的目的是切除腫瘤原發(fā)灶及轉移灶達到A級根治，即淋巴結清掃范圍超越已有淋巴結轉移的范圍，做到無癌殘留。胃癌生物學行為特點是浸潤性生長，轉移途徑以淋巴系統(tǒng)為主，胃癌D2根治術是針對這些特點而設計制定的。故胃癌D2根治術被當今醫(yī)學界視為進展期胃癌的標準術式，最大的優(yōu)點在于徹底廓清了最容易引起轉移復發(fā)的主要原因，即第1、2站淋巴結，從而大大提高手術療效。在防止術后轉移復發(fā)方面，D2較D1術式顯示明顯的優(yōu)越性。在提高術后存活率方面，近期療效D2根治術也顯示出明顯優(yōu)勢。

腹腔鏡胃癌手術自1994年日本Kitano首次報道以來,由于其相對于傳統(tǒng)的胃癌手術具有明顯的微創(chuàng)優(yōu)勢，在全世界逐步得到了開展。早期胃癌患者行腹腔鏡手術治療，術后患者恢復快，生活質量好，近期療效好，在日本和韓國早期胃癌患者采取腹腔鏡手術治療的比例增長迅速。長期隨訪結果顯示，腹腔鏡早期胃癌根治術能達到與開腹手術相當?shù)倪h期療效，已被新版的日本胃癌治療規(guī)約接受為IA期胃癌的標準治療方案之一。1997年Goh等首次將腹腔鏡胃癌D2根治術用于治療進展期胃癌，取得了良好的近期療效。到2006年Azagra報道了101例進展期胃癌行LAG，腹腔鏡胃癌D2根治術在技術上的安全性、可行性得到證實，促使了腹腔鏡胃癌根治術的手術指征從早期胃癌擴大到較早期的進展期胃癌。然而腹腔鏡胃癌D2根治術用于治療進展期胃癌患者，由于手術技術難度相對較大，總的來說，國內(nèi)外開展單位均較少。
目前，“腹腔鏡胃癌D2根治術”已經(jīng)成為衢州市第二人民醫(yī)院胃腸外科的特色診療項目，而這一新技術的成功開展，主要基于以下幾個方面：
第一、大量的現(xiàn)實需求：我國由于診斷技術問題及缺乏高危人群篩選，早期胃癌診斷率較低。多數(shù)胃癌患者就診時，已處于進展期，國內(nèi)腹腔鏡胃癌手術的報道中進展期胃癌病例達70％，腹腔鏡輔助胃癌D2根治術有其現(xiàn)實需求。
第二、蓬勃的發(fā)展趨勢：對于國內(nèi)腹腔鏡胃癌手術而言，與日本相比，我們起步稍晚，但隨著手術經(jīng)驗的不斷積累和手術器械的不斷改善，正呈現(xiàn)蓬勃的發(fā)展趨勢，現(xiàn)國內(nèi)各大醫(yī)院均有數(shù)量不等的腹腔鏡胃癌根治術的報道。
第三、領先的手術水平：衢州市第二人民醫(yī)院胃癌專業(yè)組自2014年6月開始獨立開展腹腔鏡胃癌D2根治術，至今己對20多例患者進行了手術。經(jīng)過3年來的努力，腹腔鏡胃癌D2根治術的手術水平達到了市內(nèi)領先地位，省內(nèi)先進行列。
第四、突出的微創(chuàng)優(yōu)勢：1、腹腔鏡胃癌D2根治術較胃癌開腹手術具有明顯的微創(chuàng)優(yōu)勢，如胃腸功能恢復快、下床早、住院時間短、腹壁疤痕小、并發(fā)癥少、術后生活質量好等均明顯優(yōu)于開腹手術，表明腹腔鏡胃癌切除手術能達到傳統(tǒng)開腹手術無法比擬的優(yōu)越性；2、腹腔鏡下平均淋巴結清掃數(shù)約達到開腹的淋巴結清掃水平；3、術中的出血量平均僅100ML左右，明顯少于開腹手術，大大減少對患者的手術創(chuàng)傷；4、多數(shù)患者術后住院10天左右均可康復出院。經(jīng)過相關數(shù)據(jù)的總結和分析，不論早期還是進展期胃癌，腹腔鏡手術在突出微創(chuàng)外科的同時能夠達到與開腹手術相同的D2根治術的效果。
21世紀的醫(yī)學模式已從傳統(tǒng)的經(jīng)驗式教學模式向 “以病人為中心、以循證為依據(jù)、以微創(chuàng)為方向”的現(xiàn)代化模式轉變。當今社會，微創(chuàng)的手術觀念不僅限于外科醫(yī)生，同時深入到患者當中，許多患者已經(jīng)主動要求應用微創(chuàng)手術進行治療。腹腔鏡胃癌D2根治術在不降低手術根治性的同時也明顯改善了患者的術后恢復情況，使患者對手術不再畏懼，得到許多患者的認可和接受。外科醫(yī)師只要嚴格掌握手術的適應證，術中嚴格遵循癌癥手術的無瘤原則和標準的根治范圍，并采取相應的保護措施，腹腔鏡胃癌D2根治術也能夠取得與開腹手術相當?shù)慕h期療效。

（三）、正確選擇胃癌化療的適應征和方法
1、新輔助化療
新輔助化療又稱術前化療。它具有以下優(yōu)點：①使局部進展期腫瘤降低分期，提高手術切除率；②減少術中播散，消滅潛在的微轉移灶，減少胃癌術后復發(fā)、轉移；③防止原發(fā)癌灶切除后刺激剩余腫瘤生長；④防止腫瘤切除后因血供改變影響化療藥物濃度和效果；⑤評估化療藥物療效。關于新輔助化療的報道日益增多，美國臨床腫瘤學會(ASCO)2005年大會報道了MAGIC (英國)臨床研究證據(jù)表明：新輔助化療能使局部進展期胃癌患者降低分期，提高手術切除率，改善預后，并沒有增加手術死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率；國內(nèi)也有類似的臨床試驗報道，取得了很好的初步效果。在化療前應行腹部CT或超聲等檢查以對腫瘤進行術前分期，了解腫瘤浸潤深度和淋巴結腫大轉移情況，以評估化療效果。新輔助化療時間目前尚未統(tǒng)一，具體應根據(jù)患者的病期、體質和化療反應情況來確定，1～3個周期均可。新輔助化療的原則是高效、速效、低毒，療程以2～3個周期為宜。即使頭兩個周期化療取得良好反應，亦應及時停止化療，以免錯過手術良機。

國內(nèi)外相關文獻報道，腹腔鏡手術多應用于早中期胃癌患者。在我國，胃癌患者就診時多為晚期。由于晚期胃癌原發(fā)腫瘤體積大、淋巴結轉移程度高，胃周圍的局部解剖結構不清，即使是開腹手術也顯得十分困難，更何況是腹腔鏡手術，這給我們外科醫(yī)生提出了更高的要求。為了滿足日益增多的晚期胃癌患者需求，即既能進行微創(chuàng)手術，又能達到對腫瘤的根治，可采用“腹腔鏡手術治療新輔助化療后晚期胃癌”這一新技術。胃癌新輔助化療又稱術前化療，主要目的在于使腫瘤縮小，提高手術切除率，改善治療效果。Ⅱ期臨床研究表明，晚期胃癌進行術前新輔助化療切實可行，不增加手術風險，可提高局部控制率，提高切除率，顯著提高生存率。在晚期胃癌患者新輔助化療后，腫瘤周圍組織常常存在水腫、粘連等情況，腹腔鏡視野下胃周的局部解剖將更加復雜化，手術入路及外科平面將更加難以辨認，在缺乏如開腹手術中各種拉鉤的牽引和手術助手協(xié)作，手術視野將比早中期胃癌患者的腹腔鏡胃癌D2根治術更加難以暴露。同時晚期胃癌腫瘤供血豐富，腫大的淋巴結與胃周大血管關系密切，術中操作時難以清楚的辨認，因此在不熟悉胃周解剖的情況下，晚期胃癌的腹腔鏡手術十分容易引起術中大出血，這就要求術者具備有十分熟練的腹腔鏡胃癌D2根治術的操作技術和腹腔鏡下相關并發(fā)癥處理的臨床經(jīng)驗。晚期胃癌患者新輔助化療后能夠使腫瘤縮小，降低腫瘤分期，提高手術切除率和縮小手術范圍。對于以往只能行開腹手術的晚期胃癌患者，現(xiàn)在可以通過新輔助化療后再進行腹腔鏡手術，這項新技術的開展同樣能達到良好的效果，甚至更優(yōu)于開腹手術，并且能滿足患者對微創(chuàng)的需求。

對于晚期胃癌行新輔助化療后再進行腹腔鏡胃癌D2根治術，雖然手術操作復雜、難度大，但隨著手術數(shù)量的增加、操作技術的成熟，新輔助化療后晚期胃癌患者行腹腔鏡手術同樣能夠達到與開腹手術相同的效果。
2、術后輔助化療
上世紀60年代開始化療用于治療胃癌，微小亞臨床轉移灶是胃癌術后復發(fā)的根源，輔助化療可以清除殘存腫瘤細胞，起到預防腫瘤復發(fā)和轉移的作用。胃癌術后輔助性化療已被廣泛應用，理想的術后化療應是有效、低毒、方便?；煹倪m應癥：（1）胃癌根治術后病人：早期胃癌行根治術后原則上不必輔以化療，但具有下列一項以上者應輔助化療：癌灶面積直徑>5cm、病理組織分化差、淋巴結有轉移或多發(fā)癌灶。進展期胃癌根治術后無論有無淋巴結轉移、術后均需化療；（2）非根治手術術后病人：如姑息性切除術后、旁路術后、造口術后、開腹探查未切除以及有癌殘留的病人；（3）不能手術或再發(fā)的病人：要求病人全身狀態(tài)較好、無重要臟器功能不全。
3、腹腔化療
當前，主要有腹腔置管分次注藥、腹腔灌洗和低滲、溫熱化療。目的為預防和治療腹膜轉移。近年，國內(nèi)不少學者喜用溫熱、蒸餾水溶液加抗癌劑(5一FU、順鉑、Paclitaxel等)。腹膜已有癌結節(jié)，甚或微小結節(jié)還是腹腔灌洗加經(jīng)血管給藥可獲更佳療效。

（四）、放療
術后放療的目的是殺滅或控制殘余病灶，降低復發(fā)率，從而提高生存率。以前一直認為胃癌不適合放射治療。近20年來，隨著放射物理及放射生物不斷發(fā)展與成熟，尤其近幾年來三維適形調強的廣泛應用，放射治療對胃癌的價值有了新的評價。眾多研究表明與單純手術相比，手術加術后放、化療可明顯改善患者中位生存期和5年生存率，但缺乏大宗前瞻性研究證實。

（五）、靶向治療
現(xiàn)知多種實體瘤均存在人表皮生長因子受體2（HER2）的過表達，這往往預示患者生存期短、預后差。2009年ASCO年會上報告的ToGA研究結果顯示，在3807例晚期胃癌患者中，HER2 陽性表達率為22.1%，曲妥珠單抗與化療聯(lián)合的療效優(yōu)于單純化療，中位os期分別是13.8個月和11.1個月（p=0.0046），客觀緩解率分別為47.3%和34.5%（P=0.0017），兩組的毒性無顯著性差異。同時，HER2陽性表達越強烈，治療效果越佳，HER2高水平表達者的OS長達16個月，是目前進展期胃癌治療獲得的最長久的中位OS。另外，該研究中似乎東方人群獲益更高。

（六）、其他治療
胃癌的其他治療包括營養(yǎng)支持治療、抗血管生成治療、基因治療、免疫治療、中醫(yī)中藥治療。

總之，以手術為主的積極的綜合治療是胃癌根治性治療的發(fā)展方向。應在規(guī)范手術基礎上繼續(xù)探索新化療方案、新放療技術以及新輔助治療等合理應用方法。這些傳統(tǒng)手段的合理應用和生物治療的不斷開發(fā)，將可能為胃癌的有效治療提供充滿希望的前途。若能整合各相關學科的研究力量,加強之間的互相合作，一定能逐步地提高胃癌綜合治療的療效。