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歐洲血液學(xué)年會(huì)的最新報(bào)道——惰性B細(xì)胞淋巴瘤

發(fā)表者:邱錄貴 人已讀

惰性B細(xì)胞淋巴瘤的治療

——17th EHA會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)報(bào)道

第17屆歐洲血液學(xué)年會(huì)(EHA)已于6.17在美麗的阿姆斯特丹圓滿落幕,本屆會(huì)議上惰性B細(xì)胞淋巴瘤部分慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)仍是會(huì)議報(bào)道的重點(diǎn),但由于篇幅有限,本文主要對(duì)CLL以外的其他惰性B細(xì)胞淋巴瘤治療方面的研究進(jìn)行了匯總,與大家進(jìn)行分享。

1.濾泡淋巴瘤(FL)

FL在西方國(guó)家發(fā)病率較高,相關(guān)研究也比較多,本屆EHA會(huì)議中惰性淋巴瘤部分關(guān)于FL的研究報(bào)道所占比例僅次于CLL,下面將就這部分內(nèi)容向大家進(jìn)行詳細(xì)介紹。

1.1 初治FL:

I/II期非巨塊型FL目前廣泛認(rèn)可的一線治療為局部放療,然而,放療后復(fù)發(fā)始終是無(wú)法回避的問(wèn)題。為降低復(fù)發(fā)率,研究者們嘗試了多種方法包括擴(kuò)大照射野、與化療聯(lián)合等,但這些治療也同時(shí)增加了相關(guān)毒性。鑒于利妥昔單抗(R)在III/IV期FL治療中的經(jīng)驗(yàn),且毒性反應(yīng)小,有研究者考慮將R同放療聯(lián)合治療早期FL。意大利Ruella等報(bào)道了應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合受累野放療(RIT-RT)治療I/II期FL的回顧性研究的結(jié)果。共43例患者,首先給予R 375mg/m2,每周1次共4次,之后行受累野放療,中位照射劑量30.6Gy(20-40Gy)。中位隨訪6.4年,無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率為69%,中生存(OS)率為95%。將這一結(jié)果同相似的一項(xiàng)僅單獨(dú)應(yīng)用受累野放療(RT)歷史研究對(duì)比,二者5年P(guān)FS率 RIT-RT組和RT組分別為69%和52%(p=0.032),存在顯著差異,5年OS率二者間無(wú)明顯差異(分別94%和92%)。因而該研究者認(rèn)為,R聯(lián)合受累野RT可延長(zhǎng)I/II期FL的PFS,且R的應(yīng)用并未明顯增加不良事件,值得進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。

初治III/IV期有治療指證的FL患者如何選擇一線治療方案,目前尚沒(méi)有定論,多數(shù)是根據(jù)醫(yī)生的習(xí)慣并結(jié)合患者具體情況而定。本屆EHA會(huì)議上,美國(guó)Nastoupil等公布了其NCLS(national lymphcare study)前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果,對(duì)比不同方案(R-CHOP、R-Flu(氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的方案)、R-CVP)一線治療III/IV期FL的療效。共901例初治患者,根據(jù)醫(yī)生決策采用不同方案治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn),2年P(guān)FS和距再次開(kāi)始治療的時(shí)間(TTNT),R-Flu均顯著優(yōu)于R-CVP(HR分別為0.61和0.42),進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)在病理分級(jí)為1,2級(jí)患者和FLIPI為高危組的患者,這一差異最為顯著,而病理分級(jí)為3級(jí)的患者由于病例數(shù)少無(wú)法進(jìn)行分析。R-CHOP則僅在FLIPI高危組患者,2年P(guān)FS和TTNT顯著優(yōu)于R-CVP(HR分別為0.66和0.38)。

1.2復(fù)發(fā)難治FL:

復(fù)發(fā)難治FL的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一的意見(jiàn),可以選擇既往的一線治療方案,也可嘗試更換其他方案,在R時(shí)代,是否在首次復(fù)發(fā)時(shí)就采用自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)尚存在爭(zhēng)議,而在部分特定患者,異基因造血干細(xì)胞移植由于有治愈可能也可作為嘗試。本屆EHA會(huì)議上共有2篇關(guān)于復(fù)發(fā)難治FL治療的報(bào)道,一篇為意大利Fondazione Italiana Linfomi (FIL)對(duì)546例首次復(fù)發(fā)的FL患者二線治療的回顧性研究,結(jié)果認(rèn)為,在各種化療方案中,采用含蒽環(huán)類+/-利妥昔單抗方案治療的患者,其TTNT顯著長(zhǎng)于采用烷化劑+/-利妥昔單抗或核苷類似物+/-利妥昔單抗方案(HR 0.71, P=0.007)治療者,而同單純化療+/-利妥昔單抗相比,二線治療采用ASCT可進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的TTNT(HR 1.79-2.4);多因素Cox回歸分析中還發(fā)現(xiàn),ASCT前采用含蒽環(huán)類的方案化療的患者,其TTNT顯著優(yōu)于采用非蒽環(huán)類方案化療者(HR 1.88-3.3)。因而,該研究認(rèn)為,對(duì)于首次復(fù)發(fā)的FL,二線治療應(yīng)用含蒽環(huán)類化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植或許是最佳選擇,值得進(jìn)一步開(kāi)展前瞻隨機(jī)對(duì)照研究。另一篇為意大利Tucci等對(duì)其體內(nèi)凈化聯(lián)合ASCT治療復(fù)發(fā)難治FL的II期前瞻性臨床研究的結(jié)果進(jìn)行了更新。共124例患者經(jīng)含蒽環(huán)類誘導(dǎo)化療(VACOP-B)+2-4療程R-COP化療后,應(yīng)用R+HD-Ara-C行體內(nèi)凈化并動(dòng)員采集自體周血干細(xì)胞,之后給予BEAM預(yù)處理和ASCT。結(jié)果在干細(xì)胞動(dòng)員前,總體CR率和PR率分別為58%和35%,在治療前有BCL-2重排資料的患者中,89%(40/45)的患者獲得骨髓BCL-2陰性,88%(29/33)的患者獲得周血BCL-2陰性。移植時(shí)所有采集物的BCL-2檢測(cè)均為陰性。中位隨訪5.2年,81例患者仍處于CR,5年P(guān)FS率和OS率分別為54%和85%。該研究同時(shí)還發(fā)現(xiàn),移植后BCL-2持續(xù)陰性與疾病持續(xù)緩解相關(guān)。

BCL-2/IGH作為FL微小殘留病(MRD)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一已得到較廣泛認(rèn)可,F(xiàn)errero等則報(bào)道了在出現(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā)時(shí)搶先應(yīng)用利妥昔單抗單藥治療的結(jié)果。這是一項(xiàng)小系列回顧性研究,共包括9例FL和9例套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者,應(yīng)用巢式PCR方法檢測(cè)骨髓標(biāo)本中BCL-2/IGH(FL)、BCL-1/IGH(MCL)和IGH(MCL)。在患者剛出現(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā)時(shí),給予利妥昔單抗每周1次共4次治療,治療后PCR檢測(cè)仍陽(yáng)性的患者半年內(nèi)再重復(fù)上述治療一次。結(jié)果14例重新獲得分子學(xué)緩解(MR)的患者自搶先治療起2年內(nèi)均未復(fù)發(fā),4例二次出現(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā)(均為FL)且未再次接受利妥昔單抗搶先治療的患者均于1年內(nèi)復(fù)發(fā),而6例搶先治療后未取得MR的患者中2例于半年內(nèi)復(fù)發(fā)。這項(xiàng)研究提示我們?cè)诔霈F(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā)時(shí)盡早干預(yù),可能能夠逆轉(zhuǎn)患者的復(fù)發(fā)態(tài)勢(shì),延長(zhǎng)患者PFS。

2.脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)

無(wú)癥狀的SMZL首選治療為觀察等待,唯一例外的是合并丙肝病毒(HCV)感染的SMZL,無(wú)論有無(wú)腫瘤治療指證,都應(yīng)首先進(jìn)行抗HCV治療(干擾素+利巴韋林)。既往已有不少研究報(bào)道,伴隨HCV-RNA復(fù)制水平轉(zhuǎn)陰,相當(dāng)一部分伴HCV感染的惰性B細(xì)胞淋巴瘤可獲得部分甚至完全緩解。本屆EHA會(huì)議上,俄羅斯Lepkov等報(bào)道了87例伴HCV感染的惰性B細(xì)胞淋巴瘤一線應(yīng)用抗病毒治療的結(jié)果。首先根據(jù)腫瘤細(xì)胞中是否存在HCV病毒蛋白(通過(guò)免疫組化方法檢測(cè))將這些患者分為2組(陽(yáng)性組54例,陰性組33例),檢測(cè)兩組患者HCV-RNA復(fù)制水平,結(jié)果陽(yáng)性組患者病毒復(fù)制量為3×103~7×107c/ml, 陰性組患者為陰性~5×105c/ml。所有患者都給予干擾素聯(lián)合利巴韋林或單獨(dú)干擾素治療。經(jīng)抗病毒治療后,陽(yáng)性組患者37例(69%)淋巴瘤達(dá)CR,13例(24%)達(dá)PR,4例(7%)SD,而陰性組患者僅13例(39%)達(dá)PR,其余20例均為SD。這項(xiàng)研究不僅再次證實(shí)了伴HCV感染的NHL優(yōu)先行抗病毒治療的必要性,而且為預(yù)測(cè)哪些患者可能較少?gòu)目共《局委熤蝎@益提供了一種簡(jiǎn)便的方法,有助于研究者們進(jìn)一步探討腫瘤的不同發(fā)病機(jī)制以及探索針對(duì)不同特征患者的最適宜治療方案。

對(duì)于出現(xiàn)因脾大導(dǎo)致腹部癥狀以及合并血細(xì)胞減少的患者,脾切除仍被認(rèn)為是有效的治療手段。但由于骨髓及周血中仍存在腫瘤細(xì)胞,最終疾病仍會(huì)進(jìn)展,中位出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)間為4-5年。法國(guó)Lenglet等在本屆EHA會(huì)議上報(bào)道了97例SMZL患者一線應(yīng)用切脾治療的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果,88%的患者診斷時(shí)存在骨髓受累,20例(20%)患者切脾后又進(jìn)行了其他治療(苯丁酸氮芥、氟達(dá)拉濱、CHOP、R-CHOP、R)。自切脾起中位隨訪6.3年,5年和10年OS率分別為84%和67%,5年和10年P(guān)FS率分別為62%和47%,患者死亡原因中一半與本病無(wú)關(guān)。影響OS的因素為患者診斷時(shí)年齡大于60歲和切脾后發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化,影響PFS的因素為診斷時(shí)存在骨髓受累和切脾后發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化。

對(duì)于不適合或不愿意進(jìn)行切脾治療的有癥狀的患者,則需要進(jìn)行系統(tǒng)治療,但最佳治療方案、時(shí)機(jī)等仍存在爭(zhēng)議。近期有研究顯示,R單獨(dú)或聯(lián)合化療治療SMZL有效,且可以快速縮小脾臟,恢復(fù)血細(xì)胞減少,毒性可耐受。Tsimberidou報(bào)告的一項(xiàng)大樣本回顧性研究顯示,R單藥、聯(lián)合化療(R-CT)與單純化療(CT)治療SMZL的3年OS率分別為95%、100%和55%。這提示,CD20抗體免疫治療或免疫化學(xué)治療或許可成為切脾治療的替代選擇。

3.粘膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤

奧地利Kiesewetter等報(bào)道了應(yīng)用單藥雷利度胺(Len)治療MALT淋巴瘤II期臨床研究。共入組18例患者,其中11為初治病例,淋巴瘤原發(fā)部位包括胃、眶周、肺、腮腺、腸道和皮下組織。Len 25mg/d,連續(xù)服用21天,間隔7天后再應(yīng)用下一療程。結(jié)果ORR 62%,CR率37.5%,主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少和皮疹/皮膚瘙癢。

4.新藥研究

GA101:GA101為人源化II型抗CD20單克隆抗體,與I型抗CD20單克隆抗體不同的是,GA101可直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,抗體依賴的細(xì)胞毒作用也更強(qiáng)。本屆EHA會(huì)議上,Gauss研究公布了其初步結(jié)果,該研究為II期多中心前瞻隨機(jī)對(duì)照研究,比較GA101和R單藥治療復(fù)發(fā)CD20+惰性B細(xì)胞淋巴瘤的療效。共175例(含149例FL)患者,經(jīng)病種和國(guó)家分層后按1:1比例隨機(jī)分入GA101組和R組,誘導(dǎo)方案GA101 1000mg每周1次共4周,R 375mg/m2每周1次,共4周,誘導(dǎo)治療結(jié)束后28-42天疾病無(wú)進(jìn)展者繼續(xù)GA101或R維持治療,2月一次共2年。主要研究終點(diǎn)為誘導(dǎo)治療后FL患者的總有效率(ORR)。目前已中位隨訪15個(gè)月,結(jié)果誘導(dǎo)治療后FL患者非盲法評(píng)估的ORR GA101組顯著優(yōu)于R組(44.6% vs 33.3% p=0.08),盲法評(píng)估的ORR GA101組仍然有明顯優(yōu)勢(shì)(44.6% vs 26.7% p=0.01)。中位PFS兩組尚無(wú)明顯差異。

Inotuzumab ozogamicin(INO):INO是將人源化抗CD22單克隆抗體同抗腫瘤抗生素卡奇霉素相結(jié)合。Goy等在本次會(huì)議上報(bào)道了應(yīng)用單藥INO治療對(duì)含R的化療或放射免疫治療難治的惰性B細(xì)胞淋巴瘤。共入組81例患者,包括FL 72例、MZL 4例、SLL 5例,中位年齡63歲。所有患者接受INO 1.8mg/m2, 28天一療程,共4-8療程。中位隨訪10.1個(gè)月,41%的患者因不良事件中斷了治療,所有患者中位完成INO治療 3療程(1-8療程)。共有75例患者可評(píng)價(jià),ORR 61%(FL 67%),CR率28%(FL 32%),中位PFS 12個(gè)月(FL 26.9個(gè)月,MZL 8.8個(gè)月,SLL 2.4個(gè)月),中位OS未達(dá)。單獨(dú)就FL患者而言,F(xiàn)LIPI低危組患者尚未達(dá)中位PFS,中、高危組患者中位PFS分別為11.1和12.6個(gè)月。最常見(jiàn)的3,4級(jí)毒性包括中性粒細(xì)胞和血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝損害。

以上是對(duì)本屆EHA會(huì)議在惰性B細(xì)胞淋巴瘤治療方面研究報(bào)道的匯總,呈獻(xiàn)于此,供大家交流分享。

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發(fā)表于:2012-08-11