晚期肺鱗癌怎么治療？

目前，肺癌的死亡率在全球仍居于惡性腫瘤的首位。近年來(lái)，我國(guó)國(guó)家癌癥中心發(fā)布最新的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，肺癌在國(guó)內(nèi)的發(fā)病率及死亡率仍居于惡性腫瘤的首位。近十余年，肺癌的治療方面已不斷取得突破，自2000年以來(lái)，全球肺癌患者的生存質(zhì)量改善了5％-10％，這主要與肺腺癌靶向治療的進(jìn)步有關(guān)。鱗狀細(xì)胞癌（簡(jiǎn)稱“鱗癌”）作為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lungcancer，NSCLC）的第二大亞型，占NSCLC的25%~30％，常表現(xiàn)為中央型腫瘤、發(fā)病時(shí)高齡、診斷時(shí)分期晚、合并癥較多等特點(diǎn)。與肺腺癌相比，肺鱗癌的基因突變更復(fù)雜，常見驅(qū)動(dòng)基因如EGFR突變和ALK基因重排的發(fā)生率低，使其治療充滿挑戰(zhàn)。肺鱗癌患者的生存預(yù)后也不容樂觀，嘗試新的化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱“化療”）藥物、尋找新靶點(diǎn)、探索免疫治療和其他治療方式的聯(lián)合等均為研究的熱點(diǎn)問題。但總體來(lái)說(shuō)，研究成果不盡人意。

一、Ⅲ期鱗癌患者免疫治療進(jìn)展

不同于I期、II期患者可以直接考慮手術(shù)，鱗癌Ⅲ期（TNM分期）由于異質(zhì)性比較強(qiáng),個(gè)體差異很大,分期前需要行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像儀(PET/CT)且需要縱隔鏡活檢進(jìn)行淋巴結(jié)分期,充分評(píng)估后,進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診討論,部分ⅢA期肺癌患者具有手術(shù)機(jī)會(huì),而大部分ⅢA-N2及IⅢB、ⅢC期患者不可手術(shù),即我們說(shuō)的局部晚期肺鱗癌。

嘗試新輔助治療后仍未能達(dá)到降期的Ⅲ期肺鱗癌患者仍無(wú)手術(shù)適應(yīng)證。PACIFIC研究證實(shí),度伐利尤單抗用于局部晚期 NSCLC同步放化療后的鞏固治療,患者的3年總生存率達(dá)到57%,程序性死亡蛋白配體-1(PD-L1)表達(dá)并非強(qiáng)制檢測(cè),且3~4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)(包括≥3級(jí)肺炎)的發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PACIFIC研究的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)亞組分析顯示,無(wú)論患者既往PD-L1表達(dá)水平如何,度伐利尤單抗組均可取得臨床獲益。而亞組分析表明,無(wú)論腫瘤組織表達(dá)如何,鱗癌和非鱗癌患者均顯示臨床獲益。因此,對(duì)于無(wú)法手術(shù)的Ⅲ期肺鱗癌患者,首選根治性同步放化療;若患者體質(zhì)不佳,可考慮先化療后放療的策略,放化療結(jié)束后,建議應(yīng)用度伐利尤單抗免疫治療維持1年。

二、IV期肺鱗癌驅(qū)動(dòng)基因陰性患者治療的研究進(jìn)展

1．免疫單藥治療 在2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，KEYNOTE-024研究首次公布研究結(jié)果，即帕博利珠單抗可顯著改善高表達(dá) PD-L1[腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性比例分?jǐn)?shù)(TPS)≥50%]NSCLC 患者的 PFS和客觀緩解率(ORR),且具有更低的不良反應(yīng)發(fā)生率?；谠撗芯拷Y(jié)果,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于單藥一線治療腫瘤高表達(dá) PD-L1(TPS≥50%)、EGFR/ALK 突變陰性的轉(zhuǎn)移性 NSCLC患者,驅(qū)動(dòng)基因陰性 NSCLC的治療格局獲得顛覆性的改變。靶向治療改變了驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期 NSCLC患者的治療格局,而 KEYNOTE-024 研究顛覆性打破了驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC 患者既往以化療為主的治療格局,是肺癌治療史上具有里程碑意義的研究之一。在IMpower110 Ⅲ期臨床研究中,阿替利珠單抗單藥相較于化療可顯著改善 PD-L1高表達(dá)晚期 NSCLC 患者的中位 OS(20.2個(gè)月 νs.13.1個(gè)月)。基于 KEYNOTE-024、IMpower110等系列研究,目前國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于 PD-L1高表達(dá)(TPS≥50%)的NSCLC患者,推薦使用帕博利珠單抗或阿替利珠單抗單藥治療(2A類推薦)。

2.化療聯(lián)合免疫治療

鱗癌是 NSCLC 的第二大亞型。我國(guó)肺鱗癌患者的總體數(shù)量巨大。絕大部分肺鱗癌無(wú)明確驅(qū)動(dòng)基因(即驅(qū)動(dòng)基因陰性),因此,化療在晚期肺鱗癌的治療中具有不可替代的地位。患者體能狀態(tài)(performancestatus,PS)評(píng)分、年齡和經(jīng)濟(jì)情況等因素均會(huì)影響肺鱗癌化療方案的選擇。對(duì)于 PS評(píng)分較好的晩期肺鱗癌患者,歐美國(guó)家及中國(guó)指南均推薦以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合方案進(jìn)行一線化療,但其療效受限。在 KEYNOTE-407 研究結(jié)果公布之前,肺鱗癌的治療是肺癌治療領(lǐng)域較為薄弱的環(huán)節(jié),精準(zhǔn)靶向治療和抗血管生成治療為肺癌患者帶來(lái)生存獲益,但在肺鱗癌治療中,前者應(yīng)用機(jī)會(huì)較少,而后者應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較大,晚期肺鱗癌的治療處于停滯不前的窘境,且療效并未得到提高。KEYNOTE-407 研究采用經(jīng)典的研究設(shè)計(jì),帕博利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比傳統(tǒng)化療一線治療晚期肺鱗癌,以O(shè)S和 PFS作為共同主要終點(diǎn),結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩者均取得雙陽(yáng)性結(jié)果,讓這部分患者的療效和生存獲得較大的提高。也正是基于 KEYNOTE-407全球研究和中國(guó)擴(kuò)展研究,2019年11月,中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（ NMPA ）批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于轉(zhuǎn)移性鱗狀 NSCLC 患者的一線治療。此后，國(guó)內(nèi)的系列研究如 ORIENT -12、 RATIONALE -307、 CameL - sq 均表明，免疫治療聯(lián)合化療可明顯改善肺鱗癌患者群體的 PFS ，且 ORR 與 OS 均有所提升，預(yù)測(cè)有更多患者能夠獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間，這是化療所達(dá)不到的效果。因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2022版）中，針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性的 IV 期肺鱗癌患者，推薦紫杉醇和卡鉑聯(lián)合帕博利珠單抗（1類推薦證據(jù)）、紫杉醇和卡鉑聯(lián)合替雷利珠單抗（2A類推薦證據(jù)）、紫杉醇和卡鉑聯(lián)合卡瑞利珠單抗（2A類推薦證據(jù)）、吉西他濱和鉑類聯(lián)合信迪利單抗（2A類推薦證據(jù)）或紫杉醇和卡鉑聯(lián)合舒格利單抗（2A類推薦證據(jù)）。至此，免疫治療聯(lián)合化療已成為晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性肺鱗癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

三、分子靶向研究進(jìn)展

與肺腺癌相比，肺鱗癌的基因突變更為復(fù)雜，常見驅(qū)動(dòng)基因如 EGFR 突變和 ALK 基因重排的發(fā)生率低。目前在基因水平探索肺鱗癌的特點(diǎn)已有很多成果，肺鱗癌的總突變率很高且具有顯著的基因?qū)W復(fù)雜性，但針對(duì)鱗癌常見突變?nèi)鏔GFR1、PI3K及DDR2等的抑制劑的研究均以失敗告終。因此，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（ NCCN ）僅對(duì)不吸煙、小標(biāo)本或混合型的鱗狀細(xì)胞癌患者推薦進(jìn)行 EGFR 、 ALK 、ROS1基因檢測(cè)（2A類推薦證據(jù)）。驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的鱗癌患者的治療方法參照驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的非鱗狀細(xì)胞癌患者。

與腺癌相比，鱗癌可應(yīng)用的驅(qū)動(dòng)基因及靶向治療較為缺乏，二線治療的選擇仍非常有限。雖然 EGFR 突變?cè)诜西[癌中比較罕見（＜5%)，但 EGFR 的過表達(dá)和基因擴(kuò)增比較常見。臨床前研究表明，肺鱗癌和 ERBB 家族信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)密切相關(guān)。 LUX -Lung8研究（多中心 III 期臨床隨機(jī)試驗(yàn)）比較阿法替尼與厄洛替尼二線治療含鉑方案失敗的晚期肺鱗癌患者，由于針對(duì)鱗癌臨床不常規(guī)要求檢測(cè) EGFR 突變，因此，入組前并未篩選 EGFR 突變患者。該研究結(jié)果表明，在晚期肺鱗癌的二線治療中，阿法替尼治療組患者的 ORR 、 PFS 、 OS 及癥狀改善均優(yōu)于厄洛替尼治療組?；谠擁?xiàng)研究結(jié)果，美國(guó) FDA 和我國(guó) NMPA 均批準(zhǔn)阿法替尼用于晚期肺鱗癌的二線治療。

四、抗血管生成治療研究進(jìn)展

由于貝伐珠單抗在中央型肺鱗癌患者中應(yīng)用可導(dǎo)致致死性大出血，因此，貝伐珠單抗僅可用于非鱗癌患者。重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥治療晚期 NSCLC 患者的有效率僅為3%，但另外開展的 Ⅲ 期臨床研究中應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑（ NP ）方案治療晚期 NSCLC 患者，可將治療的總有效率從19.5％提高至35.4%、中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間從3.6個(gè)月提高至6.3個(gè)月?；谏鲜鼋Y(jié)果，中國(guó)批準(zhǔn) NP 聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素用于一線治療晚期 NSCLC 。安羅替尼是一種口服新型小分子多靶點(diǎn) TKI ，可強(qiáng)效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體( VEGFR )、血小板源性生長(zhǎng)因子受體（ PDGFR )、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（ FGFR ）和原癌基因（ c - Kit ）等多個(gè)靶點(diǎn)，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用。一項(xiàng)安羅替尼三線及以上治療晚期 NSCLC 患者的 III 期臨床研究（ALTER0303研究）納入437例既往至少接受過2次系統(tǒng)性化療方案治療的 IIIB / IV 期 NSCLC 患者，這些患者隨機(jī)接受安羅替尼（ n =294）或安慰劑（ n =143）治療，直至疾病進(jìn)展或不可耐受毒性。結(jié)果顯示，安羅替尼單藥可顯著延長(zhǎng)患者的中位 OS 和 PFS 。亞組分析結(jié)果提示，安羅替尼在不同組織類型（腺癌或鱗癌）中均顯著延長(zhǎng)患者 OS 和 PFS 。因此，安羅替尼獲批用于既往至少接受過2次系統(tǒng)性化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的治療，但禁用于中央型肺鱗癌或具有大咯血風(fēng)險(xiǎn)、重度肝腎功能損傷的患者。

五、在國(guó)外獲批而國(guó)內(nèi)未獲批的藥物

耐昔妥珠單抗是針對(duì) EGFR 突變的單克隆抗體。2015年11月，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)將耐昔妥珠單抗聯(lián)合化療（順鉑＋吉西他濱）作為肺鱗癌的一線治療方案。 SQUIRE 研究是一項(xiàng)包含1093例初治的晚期肺鱗癌患者的超大型臨床研究，將患者1:1分配到耐昔妥珠單抗聯(lián)合化療組和單純化療組。結(jié)果顯示，耐昔妥珠單抗聯(lián)合化療將患者的 OS 從9.9個(gè)月提高至11.5個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了16%。

雷莫蘆單抗是針對(duì)VEGFR2的重組人源化單克隆抗體。一項(xiàng)隨機(jī) II 期臨床研究對(duì)比了雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽和單藥多西他賽二線治療晚期 NSCLC 患者的療效。結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽組較單純化療組顯著延長(zhǎng)了患者中位 OS (10.5個(gè)月 νs .9.1個(gè)月， HR 0.86,95%CI 0.75~0.98, P =0.023)，最常見的抗血管相關(guān)不良反應(yīng)均為高血壓（6%νs.2%)，兩組間5級(jí)不良反應(yīng)和3級(jí)及以上肺出血無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

總之，相對(duì)于肺腺癌，肺鱗癌的基因突變更為復(fù)雜。目前可應(yīng)用的驅(qū)動(dòng)基因及靶向治療方案較為缺乏，但在免疫治療和小分子抗血管藥物治療肺鱗癌方面仍取得許多重要進(jìn)展，但療效還不盡人意。合理應(yīng)用這些藥物對(duì)提高肺鱗癌患者的生活質(zhì)量、改善生存預(yù)后具有重要意義。