白蛋白紫杉醇七大不良反應(yīng)及應(yīng)對策略！

紫杉類藥物可用于多種腫瘤的治療，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等，是腫瘤化學(xué)治療的基石藥物。中國獲批用于臨床的紫杉類藥物包括紫杉醇注射液、多西他賽、紫杉醇脂質(zhì)體和注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)。

紫杉類藥物在提高了腫瘤患者生存率的同時，治療過程中也會帶來多種短期和長期不良反應(yīng)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，對治療結(jié)局產(chǎn)生不利影響。

一、周圍神經(jīng)病變

紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變以感覺癥狀較常見，神經(jīng)病變開始于手指和腳趾的遠端，然后最終到達踝部、小腿和手腕，甚至是襪子和手套分布中更近端的位置。此外，患者出現(xiàn)感覺癥狀主要包括：麻木、刺痛、冷誘導(dǎo)的感覺障礙和神經(jīng)病理性疼痛。紫杉醇類藥物也可導(dǎo)致主要影響近端肌肉的運動神經(jīng)病，其主要癥狀為肢體遠端無力、精細運動受損和行走不穩(wěn)等。

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常見化療藥物引起周圍神經(jīng)毒性藥物作用機制分布圖

雖然運動癥狀較感覺癥狀罕見，運動神經(jīng)病的發(fā)病率低，但運動障礙能夠發(fā)展為癱瘓，使患者徹底的失去運動能力。其他相對少見的紫杉醇神經(jīng)毒性表現(xiàn)包括：口周麻木、自主神經(jīng)病變(罕見)、紫杉烷相關(guān)急性疼痛綜合征、癲癇發(fā)作、暫時性腦病、幻肢痛等。

常于化療幾個療程后出現(xiàn)并進行性加重；高劑量時可在用藥24-72小時后出現(xiàn)。輕癥可于停藥后數(shù)月內(nèi)改善或痊愈；嚴重伴疼痛的神經(jīng)病變恢復(fù)時間長。輸注藥物期間穿戴冷凍手套或者襪子，可有助于預(yù)防以及減輕紫杉醇藥物相關(guān)神經(jīng)病變。另外，B 族維生素、葉酸和煙酰胺用于治療感覺異常周圍神經(jīng)病患者。

神經(jīng)病理性疼痛的對癥治療使用度洛西汀等抗抑郁藥可緩解疼痛等周圍神經(jīng)毒性癥狀。出現(xiàn)1度或2度感覺神經(jīng)毒性不需要調(diào)整用藥劑量，出現(xiàn)3度神經(jīng)毒性需要停止治療，直到恢復(fù)至2度或小于2度，并在后續(xù)治療中降低用藥劑量。

對于260mg/m2的標準劑量，降低劑量的方法為:

1，初次出現(xiàn)嚴重感覺神經(jīng)毒性，后續(xù)療程減量至220mg/m2；

2，再次出現(xiàn)嚴重感覺神經(jīng)毒性，后續(xù)療程減量至180mg/m2。

注：100mg/m2單周方案治療非小細胞肺癌和125mg/m2單周方案治療胰腺癌時。如患者出現(xiàn)重度周圍神經(jīng)病變，建議所有后續(xù)療程的劑量降低25mg/m2。

有機溶劑可能是紫杉類藥物發(fā)生周圍神經(jīng)病變的重要危險因素

• 紫杉醇的溶劑：聚氧乙基代蓖麻油可導(dǎo)致軸突腫脹、變性和脫髓鞘；
• 多西他賽的溶劑：聚山梨酯80(或吐溫80)，可導(dǎo)致神經(jīng)元囊泡變性，誘發(fā)神經(jīng)病變；
• 紫杉醇脂質(zhì)體不使用聚氧乙基代蓖麻油作為溶劑，可在一定程度上避免部分溶劑所致神經(jīng)病變；
• 白蛋白紫杉醇利用人源白蛋白作為載體，白蛋白濃度與人體濃度相似，增加了紫杉醇的吸收利用度減少助溶劑引起的毒性，這可能與其降低神經(jīng)毒性不良反應(yīng)相關(guān)。

此外，單次給藥劑量和給藥時間，治療持續(xù)時間和累積劑量水平等亦與周圍神經(jīng)病變的發(fā)生相關(guān)。

二、骨髓抑制

這是一種劑量限制毒性，主要是白細胞及中性粒細胞減少。通常發(fā)生在用藥后8~10天。一般很快可恢復(fù)正常。

• 在260mg/m2每3周用藥組，中性粒細胞最低值常出現(xiàn)在第1周，恢復(fù)至基線的時間常為第3周；
• 在150mg/m2每周用藥組，中性粒細胞最低值常出現(xiàn)在第2周，恢復(fù)至基線的時間常為第4周；
• 在患者中性粒細胞數(shù)恢復(fù)至＞1500/mm2且血小板＞100,000/mm2時，可繼續(xù)給藥；
• 治療期間如出現(xiàn)重度的中性粒細胞減少（低于500/mm2達7日或更長時間），應(yīng)在后續(xù)治療時將劑量減到220mg/m2；
• 如再次出現(xiàn)上述重度中性粒細胞減少則應(yīng)再將隨后的劑量進一步減到180mg/m2；
• 患者治療前如患者外周血中性粒細胞數(shù)低于1500/mm2，不應(yīng)給予本藥治療，可考慮運用升白藥緩解。

三、皮膚反應(yīng)

常見皮膚瘙癢和皮疹，多在開始的幾個療程用藥后2-3天出現(xiàn)，通常在數(shù)天后能自行緩解或僅需對癥處理。

輕度皮疹：可局部使用復(fù)方醋酸地塞米松軟膏、氫化可的松軟膏；對皮膚干燥伴瘙癢者，可予薄酚甘油洗劑或苯海拉明軟膏涂抹瘙癢局部；2周后再次評估，若情況惡化或無明顯改善則按中度毒性處理。

中度皮疹：有瘙癢或其他伴隨癥狀，局部皮損＜50%體表面積，但主觀癥狀輕，對日常生活影響不大；局部使用氫化可的松軟膏、紅霉素軟膏等，并口服氯雷他定；皮膚干燥伴瘙癢者，可予苯海拉明軟膏；有自覺癥狀者應(yīng)盡早口服米諾環(huán)素；2周后再行評估，若情況惡化或無明顯改善則按重度毒性處理。

重度皮疹：嚴重而廣泛的皮損，伴有疼痛、疤痕性毀容≥50%體表面積，或發(fā)生廣泛性表皮剝脫、潰瘍性或大皰性皮炎，或主觀癥狀嚴重，較大程度影響日常生活。干預(yù)措施基本同中度皮疹，但藥物劑量可適當(dāng)增加；必要時可予沖擊劑量的甲潑尼龍；可暫時停藥，待皮疹改善后繼續(xù)用藥，也可按說明書減量；若合并感染，則選擇合適的抗生素進行治療；若2-4周后不良反應(yīng)仍未充分緩解，則考慮暫停用藥或終止治療。

四、疼痛

紫杉類藥物相關(guān)的疼痛稱為紫杉烷急性疼痛綜合征(taxane acute pain syndrome，TAPS)，也稱紫杉醇相關(guān)的急性疼痛綜合征(paclitaxel-associated acute pain svndrome P-APS)。

TAPS通常在使用紫杉醇之后的1至3天內(nèi)出現(xiàn)，一周內(nèi)癥狀基本消除。通常表現(xiàn)為肌肉、關(guān)節(jié)痛，呈全身彌漫性疼痛。數(shù)據(jù)顯示，紫杉類藥物相關(guān)疼痛發(fā)生率約為2.8%-72%之間。

發(fā)生3級TAPS的ROC曲線分析結(jié)果提示：白蛋白紫杉醇劑量的閾值為410.2mg或更高，敏感性為84.2%，特異性為43.1%。因此需要提醒臨床醫(yī)生，接受高劑量nab-PTX的患者，特別是劑量超過410.2mg的患者，可能發(fā)生TAPS。

地塞米松連續(xù)給藥3天能預(yù)防TAPS，白蛋白紫杉醇高劑量患者，尤其是劑量≥410mg時，臨床醫(yī)生可考慮同時給予地塞米松連續(xù)3天或更久。

經(jīng)驗用藥參考：使用白蛋白紫杉醇前預(yù)防性使用塞來昔布，直至用白蛋白紫杉醇后第4天；使用白蛋白紫杉醇時處方上吲哚美辛栓，疼痛時自主用藥，療效可 。

五、胃腸道反應(yīng)

表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉和粘膜炎，一般為輕度和中度。癥狀較輕者可不予處理，停藥后自行緩解。癥狀較重者可視情況選擇服用5-HT3受體拮抗劑。

六、脫發(fā)

化療后會出現(xiàn)一過性的脫發(fā)，以頭部最為常見，是接受化療時常見的副作用。最早見于化療后1~2周，2個月后達到高峰，在停止化療后約一個半月會重新生長。

七、注射部位反應(yīng)

靜脈注射藥物和藥物外滲引起的局部炎癥。反應(yīng)較輕微，且不常見。考慮到可能出現(xiàn)藥液外滲，建議在給藥過程中密切觀察注射部位的反應(yīng)。

結(jié)語

從紫杉樹到紫杉醇，再到白蛋白紫杉醇，科技的發(fā)展、藥物的研發(fā)為腫瘤患者帶來新的治療選擇和治療機會。也許將來，白蛋白紫杉醇會被更好的藥物替代，但目前大家所期待的，是讓這個納米藥物更充分地完成它的歷史使命。