斑禿的病理機(jī)制以及難治性斑禿的治療選擇

斑禿是一種較為常見(jiàn)的慢性炎癥性免疫性疾病，免疫機(jī)制復(fù)雜，存在顯著異質(zhì)性。斑禿的病情輕重不一，輕者可自愈，重者往往難以治愈。約半數(shù)斑禿患者病情反復(fù)發(fā)作。

一、斑禿的病理機(jī)制

斑禿的病理機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全闡明。涉及遺傳、環(huán)境、免疫等因素共同作用。與斑禿相關(guān)的重要基因有HLA-II類(lèi)等位基因；ULBP基因，編碼與自然殺傷細(xì)胞活化性受體(NKG2D)活化有關(guān)的配體；GWAS研究已發(fā)現(xiàn)139個(gè)與斑禿患者具有顯著相關(guān)性的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)；全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)KRT82變異與斑禿顯著相關(guān)。

斑禿的免疫機(jī)制涉及T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，多種免疫細(xì)胞及免疫分子失衡。研究表明毛囊免疫赦免破壞是斑禿發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。斑禿的炎癥啟動(dòng)與多種內(nèi)外環(huán)境因素刺激有關(guān)，如微小創(chuàng)傷、感染、精神心理因素、微生態(tài)改變、神經(jīng)炎癥等刺激，均可引起IFN-γ和TNF-α等釋放，上調(diào)毛球部MHC-I、II類(lèi)分子。毛囊上皮的IFN-γ、MHC-I、MHC-II、趨化因子的表達(dá)增加及免疫抑制因子減少都會(huì)增加毛囊相關(guān)自身抗原的暴露。IFNγ和IL-15是毛囊免疫赦免崩潰的關(guān)鍵因子。MHC-I類(lèi)分子的上調(diào)誘導(dǎo)CD8+NKG2D+T細(xì)胞(細(xì)胞毒性T細(xì)胞)的積聚?；罨腘KG2D+CD8+T細(xì)胞分泌大量IFN-γ，后者通過(guò)JAK1/2信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)毛囊上皮細(xì)胞中IL-15的產(chǎn)生。IL-15又通過(guò)JAK1/3信號(hào)傳導(dǎo)刺激CD8+T細(xì)胞中IFN-γ的產(chǎn)生，形成正反饋， 與CXCL9和CXCL10等協(xié)同作用引起T細(xì)胞進(jìn)一步募集，破壞毛囊免疫豁免并使大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)于毛囊周?chē)HC-II類(lèi)分子的上調(diào)誘導(dǎo)CD4細(xì)胞。另外，NK細(xì)胞亞群和“非常規(guī)”T細(xì)胞(iNK T細(xì)胞、γδT細(xì)胞、經(jīng)典N(xiāo)K細(xì)胞和1型固有淋巴細(xì)胞)，均可產(chǎn)生大量IFN-γ，誘導(dǎo)斑禿發(fā)病。而調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞亞群，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、γδ Treg 細(xì)胞、NKT10細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、γδ Treg 細(xì)胞、NKT10細(xì)胞和毛囊周?chē)蚀蠹?xì)胞等則維持毛囊免疫豁免。斑禿患者由于這些調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能異常使毛囊免疫豁免受破壞。同時(shí)斑禿患者可合并多種T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫性疾病如特應(yīng)性皮炎(AD)、白癜風(fēng)、銀屑病、扁平苔蘚、自身免疫性疾病等。

最新研究還發(fā)現(xiàn)，除Th1型炎癥反應(yīng)在斑禿發(fā)病中起主導(dǎo)作用外，Th2型炎癥反應(yīng)對(duì)于斑禿發(fā)病，尤其病程遷延不愈反復(fù)發(fā)作也發(fā)揮重要作用。大規(guī)模隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)部分斑禿患者可合并以Th2為主的過(guò)敏性疾病，如AD、鼻竇炎、哮喘、鼻炎等，其風(fēng)險(xiǎn)與斑禿的發(fā)病年齡和嚴(yán)重程度相關(guān)。

斑禿的發(fā)病還與腸道菌群失調(diào)有關(guān)，斑禿患者腸道菌群中纖維素類(lèi)桿菌、糞擬桿菌和挑剔真桿菌呈過(guò)度表達(dá)。重度斑禿患者頭皮微生物群中葡萄球菌顯著減少。

二、難治性斑禿的治療選擇

斑禿的治療包括局部治療、物理治療和系統(tǒng)治療。治療的目的是控制病情進(jìn)展、促使毛發(fā)再生、預(yù)防或減少?gòu)?fù)發(fā)，提高患者生活質(zhì)量。盡管斑禿治療方法眾多，但至今尚無(wú)特效藥物，缺乏對(duì)所有患者均有效的方法。傳統(tǒng)治療由于不良反應(yīng)較多且存在局限性。脫發(fā)面積較小的穩(wěn)定期患者，如輕中度的單發(fā)或多發(fā)脫發(fā)斑片，可選用外用或皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素。其不良反應(yīng)主要為局部皮膚萎縮、毛囊炎及色素改變等。外用米諾地爾適用于穩(wěn)定期及脫發(fā)面積較小的斑禿患者，可與其他治療聯(lián)合應(yīng)用，但避免單用于進(jìn)展期斑禿。對(duì)于急性進(jìn)展期和脫發(fā)面積較大的中、重度斑禿或全禿和普禿患者，可酌情系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑。但需預(yù)防藥物引起的垂體-腎上腺軸受抑制、骨髓抑制、肝腎功能受損等一系列不良反應(yīng)。部分患者短期有效，但停藥后復(fù)發(fā)率較高。對(duì)于脫發(fā)面積大、病程長(zhǎng)的斑禿，傳統(tǒng)治療往往療效差，難以根治。人們期待新的有效治療藥物的研發(fā)上市。

1.小分子靶向藥物：

JAK抑制劑特異性抑制毛囊上皮細(xì)胞中的JAK1/2以及T細(xì)胞中的 JAK1/3，不僅可以清除IFN-γ信號(hào)，減少I(mǎi)L-15和IFN-γ分泌，消除T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)對(duì)毛囊上皮細(xì)胞的影響，阻止斑禿進(jìn)展；還可維持毛囊于生長(zhǎng)期，促進(jìn)毛發(fā)再生。尤其對(duì)于重度斑禿或激素治療無(wú)效的頑固性斑禿有良好的應(yīng)用前景?？诜﨡AK抑制劑治療重度斑禿，目前已有較多病例報(bào)道及臨床試驗(yàn)證實(shí)，如口服托法替尼(抑制JAK1/3)、魯索替尼(抑制JAK1/2)和巴瑞替尼(抑制JAK1/2)，通過(guò)靶向特異性CD8/NKG2D起到治療重度斑禿的作用。

由于重度斑禿患者對(duì)現(xiàn)有的JAK抑制劑治療反應(yīng)差異較大，包括第一代的JAK1/3、JAK1/2抑制劑以及第二代的JAK抑制劑，對(duì)于難治性斑禿并非全部有效，提示斑禿的病理機(jī)制存在異質(zhì)性，個(gè)體差異較大，如何精準(zhǔn)擊中關(guān)鍵靶點(diǎn)仍需不斷努力。

2.生物制劑及其他治療方法:

基于部分斑禿患者可伴有Th2相關(guān)血清標(biāo)志物如IL-4、 IL-6和IgE水平升高。此外，大規(guī)模隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)部分斑禿患者可合并以Th2為主的過(guò)敏性疾病，如AD。度普利尤單抗通過(guò)阻斷IL-4和IL-13的信號(hào)通路而阻斷Th2型炎癥反應(yīng)。

章星琪教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)敏原脫敏可降低塵螨過(guò)敏患者的復(fù)發(fā)性斑禿的嚴(yán)重程度。另外，也有病例報(bào)道采用腸道菌群移植成功治療重度斑禿。

盡管斑禿的精準(zhǔn)治療仍然充滿(mǎn)挑戰(zhàn)性，但JAK抑制劑及生物制劑的問(wèn)世，標(biāo)志著斑禿的治療開(kāi)啟了精準(zhǔn)靶向的新時(shí)代。