綜述：生姜抗衰老的機制大全

最新研究揭示生姜抗衰老的12種神奇機制!

近日,《生物分子》(Biomolecules)發(fā)表了一篇重磅綜述文章,系統(tǒng)總結了生姜及其活性成分在抗衰老方面的最新研究進展。該文由波蘭科學院遺傳學與動物生物技術研究所等機構的科研人員聯(lián)合撰寫,發(fā)表于2024年8月2日。

重點提示:

1. 該綜述首次從12個衰老標志物的角度,全面闡述了生姜的抗衰老作用機制。
2. 大量臨床前研究表明,生姜對營養(yǎng)感知失調、線粒體功能障礙、慢性炎癥和腸道菌群失衡等衰老標志物具有顯著改善作用。
3. 人體臨床試驗也初步證實了生姜在改善營養(yǎng)感知、慢性炎癥和腸道菌群失衡方面的潛力。
4. 生姜中的多種活性成分如6-姜辣素、6-姜酚等通過多重作用機制發(fā)揮抗衰老效果。
5. 該綜述為未來開發(fā)生姜相關的抗衰老保健品和藥物提供了理論依據。

下面是這篇重要綜述的主要內容:

一、研究背景

生姜(Zingiber officinale Roscoe)作為一種傳統(tǒng)藥用和食用植物,在許多國家的民間醫(yī)學中廣泛應用。近年來,大量臨床前和臨床研究都證實了生姜在多種與年齡相關的疾病中具有潛在的治療作用。更重要的是,一些研究還發(fā)現生姜具有延長壽命的效果。例如,在秀麗隱桿線蟲模型中,生姜提取物和6-姜辣素都顯示出延長壽命的作用。果蠅模型研究也得出類似結論。

基于這些有趣的發(fā)現,本綜述旨在全面回顧生姜及其生物活性成分對12個公認的衰老標志物的影響,深入探討其背后的分子機制和細胞信號通路,以期為生姜在抗衰老領域的應用提供理論基礎。

二、生姜對基因組不穩(wěn)定性的影響

基因組不穩(wěn)定性是衰老的重要特征之一,表現為各種遺傳損傷如點突變、DNA單鏈和雙鏈斷裂、DNA片段缺失或易位、端?？s短以及染色體和核結構的改變。這些損傷可能由外源性因素(化學、物理或生物)或內源性過程(如氧化代謝過程或DNA復制錯誤)引起。隨著年齡增長,DNA修復和維護機制的效率下降,導致基因組不穩(wěn)定性增加。

多項研究表明,生姜及其活性成分具有顯著的抗氧化和清除自由基的作用,可以有效對抗氧化應激導致的DNA損傷。例如:

1. 一項體外研究比較了生姜主要活性成分6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚和6-姜辣素的抗氧化能力,結果顯示6-姜辣素在清除DPPH自由基、超氧陰離子和羥基自由基方面最為有效。
2. 在大鼠模型中,口服生姜乙醇提取物(每天100、200、300 mg/kg體重,持續(xù)21天)顯著增強了抗氧化防御機制,提高了肝臟谷胱甘肽水平以及谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽S-轉移酶、谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性。
3. 在人體臨床試驗中,接受中高致吐性化療的實體瘤患者服用標準化6-姜酚膠囊(每天20 mg)后,血液中抗氧化酶水平和非酶抗氧化劑谷胱甘肽水平顯著升高,氧化標志物水平降低。

此外,生姜的抗炎作用也可能有助于保護基因組穩(wěn)定性,因為慢性炎癥可導致DNA損傷,最終引發(fā)癌癥。多項研究證實了生姜對促炎酶如脂氧合酶和環(huán)氧合酶-2(COX-2)以及NF-κB通路的抑制作用。

總的來說,現有研究強烈支持生姜通過抗氧化和抗炎作用保護基因組穩(wěn)定性,從而發(fā)揮抗衰老效果。

三、生姜對端粒長度的影響

端粒是位于染色體末端的核蛋白結構,由重復的DNA序列組成,對維持基因組穩(wěn)定性至關重要。每次細胞分裂時,端粒都會縮短一小段。隨著時間推移,端粒逐漸縮短,最終導致染色體損傷,細胞失去分裂能力進入衰老狀態(tài)。端粒長度縮短與許多年齡相關疾病和非傳染性疾病有關。

氧化應激是導致端粒縮短的重要因素之一。一項研究表明,富含抗氧化omega-3脂肪酸的飲食可以減緩端?？s短速度,而缺乏這些抗氧化劑會加速端?？s短。另一項研究發(fā)現,缺乏抗氧化劑的女性端粒更短,患乳腺癌的風險更高。

鑒于生姜強大的抗氧化作用,研究人員推測它可能有助于保護端粒。一些初步研究結果支持這一假設:

1. 生姜乙酸乙酯提取物可以抑制人端粒逆轉錄酶(hTERT)和c-Myc在A549肺癌細胞中的表達。
2. 生姜中的6-姜辣素和6-帕拉多能抑制A549肺癌細胞中hTERT的表達和端粒酶活性。
3. 長期暴露于低細胞毒劑量的生姜提取物(5和10 μg/mL)可導致A549癌細胞端粒長度縮短,誘導細胞衰老,并降低克隆形成能力。

這些發(fā)現表明,生姜可能通過抑制端粒酶活性和誘導癌細胞衰老來發(fā)揮抗癌作用。然而,需要進一步研究來確定生姜對正常細胞端粒長度的影響。

四、生姜對表觀遺傳改變的影響

表觀遺傳學研究基因活性和表達調控的功能性和可遺傳性改變,這些改變不涉及DNA序列的改變,但可能受環(huán)境因素影響。表觀遺傳修飾主要通過DNA甲基化、miRNA表達和組蛋白修飾等機制實現,在維持基因組穩(wěn)定性方面發(fā)揮重要作用。

一些研究表明,生姜及其生物活性成分可能影響表觀遺傳調控:

1. 一項研究發(fā)現,6-姜辣素(0.3或1 μM預處理2小時)可阻斷苯腎上腺素和轉化生長因子-β(TGF-β)誘導的大鼠原代培養(yǎng)心肌細胞和心肌成纖維細胞中的組蛋白H3K9乙酰化。在小鼠口服實驗中,6-姜辣素(每天口服0.2 mg/kg或1 mg/kg,持續(xù)8周)也抑制了橫向主動脈縮窄誘導的左心室肥大和左心室收縮功能障礙進展。
2. 體外組蛋白乙酰轉移酶(HAT)實驗進一步證實,6-姜辣素可直接抑制p300-HAT活性,呈劑量依賴性。
3. 另一項研究發(fā)現,生姜水提取物(10-100 μg,作用24-72小時)可調節(jié)人乳腺癌細胞系MDA-MB-231中與乳腺癌干細胞相關的miRNA表達。具體表現為恢復了抑癌miRNA miR-200c、miR-30a和miR-128的表達,顯著降低miR-200C啟動子甲基化,同時增加LINE1序列的甲基化(與全基因組DNA甲基化相關)。

這些發(fā)現表明,生姜可能通過調節(jié)組蛋白修飾、miRNA表達和DNA甲基化等表觀遺傳機制發(fā)揮抗衰老和抗癌作用。然而,目前的研究主要集中在體外實驗和動物模型,還需要更多人體研究來驗證這些效果。

五、生姜對蛋白質穩(wěn)態(tài)失衡的影響

蛋白質穩(wěn)態(tài)(proteostasis)指細胞內蛋白質代謝的平衡調控。衰老本身以及一些與年齡相關的疾病(如阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化癥、帕金森病和白內障)都與蛋白質穩(wěn)態(tài)失衡有關,導致氧化、糖基化、錯誤折疊或泛素化的蛋白質積累,形成胞外斑塊或胞內包涵體。

多項研究表明,生姜及其活性成分可能有助于維持蛋白質穩(wěn)態(tài):

1. 在AlCl3誘導的大鼠阿爾茨海默病模型中,生姜水提取物(108和216 mg/kg體重/天,口服12周)顯著改善認知功能、心理狀態(tài)和運動活動,并減少了淀粉樣斑塊的形成。
2. 在MPTP誘導的小鼠帕金森病模型中,6-姜辣素(10 mg·kg?1·d?1,口服3天)可逆轉運動協(xié)調和運動遲緩的變化,并恢復黑質致密部和紋狀體中多巴胺能神經元的損失。
3. 另一項研究發(fā)現,生姜提取物和6-姜辣素(生姜提取物30、100、300 mg/kg,6-姜辣素10 mg/kg,灌胃15天)可保護MPTP破壞的小鼠結腸緊密連接蛋白,抑制巨噬細胞產生的一氧化氮合酶、環(huán)氧合酶-2、TNF-α和IL-1β,并抑制MPTP誘導的腸道多巴胺能神經元損傷。
4. 體外研究表明,生姜甲醇提取物可抑制糖基化和熱誘導的蛋白質變性,這可能是其抗炎作用的潛在機制之一。

這些研究結果表明,生姜可能通過多種機制維持蛋白質穩(wěn)態(tài),包括抑制蛋白質氧化和糖基化、保護神經元、維持腸道屏障完整性等。這些作用可能有助于預防和改善與年齡相關的神經退行性疾病。

六、生姜對自噬功能障礙的影響

大自噬(macroautophagy)是細胞內一種重要的降解過程,通過將細胞質成分包裹在雙層膜囊泡(自噬體)中,并與溶酶體融合進行降解。這一過程對細胞穩(wěn)態(tài)和應對壓力條件(如能量或營養(yǎng)匱乏)至關重要。隨著年齡增長,自噬功能下降,這與多種年齡相關疾病的發(fā)生有關。而刺激自噬的干預措施已被證明可以延長壽命。

研究表明,生姜及其活性成分可能通過調節(jié)自噬發(fā)揮多種生物學效應:

1. 在糖尿病大鼠模型中,富含姜酚的生姜提取物(占總飲食的0.75%,持續(xù)8周)改善了葡萄糖耐受性并增加了胰腺胰島素含量。這部分歸因于改善腸道完整性和線粒體功能,包括增加腸道組織中緊密連接蛋白(Claudin-3)和抗氧化能力(SOD1)基因的表達,以及調節(jié)線粒體融合(MFN1)、分裂(FIS1)、生物發(fā)生(PGC-1α, TFAM)、自噬(LC3B, P62, PINK1)和炎癥(NF-κB)相關基因的表達。
2. 體外研究發(fā)現,6-姜酚(10-40 μM預處理24小時)可誘導人臍靜脈內皮細胞自噬,從而保護細胞免于過氧化氫誘導的凋亡。這提示6-姜酚可能有助于預防動脈粥樣硬化(內皮細胞凋亡促進的病理過程)。
3. 6-姜酚還通過抑制NLRP3炎癥小體和凋亡,并通過TRPV1/FAF1復合物解離介導的自噬,顯示出治療缺血再灌注損傷的潛力。
4. 多項研究表明,生姜的一些活性成分可通過誘導自噬發(fā)揮特異性抗癌作用。例如:

• 6-姜辣素通過抑制AKT/mTOR通路誘導人非小細胞肺癌A549細胞和宮頸癌HeLa和SiHa細胞的自噬。
• 6-姜辣素還可增強幾種化療藥物在缺氧/無糖條件下對結腸癌細胞的抗癌作用,通過增加凋亡和自噬。
• 6-姜酚可誘導HeLa癌細胞中依賴于caspase-3的凋亡和自噬。
• 姜黃素通過誘導自噬和抑制PI3K/AKT/mTOR通路及caspase-2,抑制人結腸癌HT-29細胞的生長。
• 姜烯酮可激活人激素難治性前列腺癌細胞的凋亡和自噬。

這些研究結果表明,生姜及其活性成分可通過多種機制調節(jié)自噬,包括改善代謝功能、保護內皮細胞、抗炎和特異性抗癌作用等。這種多靶點的自噬調節(jié)作用可能是生姜抗衰老效果的重要機制之一。

七、生姜對營養(yǎng)感知失調的影響

營養(yǎng)感知通路在衰老過程中發(fā)揮關鍵作用,它們可以通過藥物和飲食干預進行調節(jié)。隨著年齡增長,這些通路變得失調并失去效力。一些關鍵的營養(yǎng)感知通路包括胰島素樣生長因子1(IGF-1)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、AMP激活蛋白激酶(AMPK)和sirtuins。這些通路在調節(jié)蛋白質合成、細胞周期、DNA復制、自噬、應激反應和葡萄糖穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮重要作用。

多項研究表明,生姜及其活性成分可以有效調節(jié)這些營養(yǎng)感知通路:

1. IGF-1/胰島素信號通路:

• 在秀麗隱桿線蟲模型中,生姜提取物通過胰島素/IGF-1信號通路延長壽命23.16%。
• 人體研究發(fā)現,口服生姜可抑制肥胖乳腺癌患者的IGF-1水平。
• 多項研究證實生姜在糖尿病背景下對胰島素信號通路有益影響。例如,6-姜酚可改善小鼠砷誘導的胰島素信號受損。
• 人體臨床試驗一致表明,生姜補充可改善2型糖尿病患者的血糖水平。

1. mTOR通路:

• 蒸汽生姜提取物可抑制高脂飲食誘導的小鼠mTOR激活和脂肪積累。
• 6-姜辣素、姜烯酮和6-姜酚都被報道可抑制mTOR信號,誘導癌細胞死亡。

1. AMPK和sirtuins通路:

• 蒸汽生姜提取物通過激活AMPK-SIRT1減少肝臟脂肪變性和脂肪細胞代謝功能障礙。
• 姜烯酮通過激活AMPK和sirtuins (SIRT1)對抗高脂飲食誘導的小鼠肥胖。
• 6-姜酚促進3T3-L1脂肪細胞棕色化,上調SIRT1和p-AMPK/AMPK。
• 6-姜酚在高脂飲食大鼠中表現出降血糖作用,與增加磷酸化(激活)AMPK-α1和sirtuin-6相關。

這些研究結果表明,生姜及其活性成分可以通過多種機制調節(jié)關鍵的營養(yǎng)感知通路,包括抑制IGF-1/胰島素和mTOR信號,同時激活AMPK和sirtuins。這種多靶點的營養(yǎng)感知調節(jié)作用可能是生姜抗衰老和改善代謝功能的重要機制。

八、生姜對線粒體功能障礙的影響

線粒體功能障礙是衰老的重要標志之一。隨著年齡增長,線粒體膜電位下降,導致ATP產生減少,同時伴隨炎癥分子和活性氧簇(ROS)的激活,最終導致細胞死亡。mtDNA點突變和大片段缺失的增加是衰老線粒體的一個顯著特征,這些突變通常源于靠近ROS源的氧化損傷。

多項研究表明,生姜及其活性成分可以改善線粒體功能:

1. 在高脂飲食和鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠模型中,富含姜酚的生姜提取物(占飲食0.75% wt/wt,持續(xù)8周)可增強胰島素生產,改善腸道完整性,并對抗線粒體功能障礙。它通過增加Claudin-3表達增強腸道屏障功能,抑制線粒體氧化應激和炎癥。此外,它還影響線粒體融合和分裂的平衡,通過PINK1/Parkin通路觸發(fā)線粒體自噬,并調節(jié)PGC-1α和TFAM的表達。
2. 在高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠中,生姜水提取物補充(占飲食0.25%或0.5%,持續(xù)14周)減少體重增加,增加骨骼肌中線粒體大小和mtDNA含量,上調PGC1α、NRF1和Tfam mRNA表達。
3. 在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中,蒸汽生姜提取物(每天40 mg/kg或80 mg/kg,口服灌胃,持續(xù)8周)抑制了棕色脂肪組織的白色化,防止了線粒體功能障礙,恢復了減少的線粒體DNA、酶活性和產熱基因如UCP1的表達。
4. 在Balb/c小鼠中,生姜水提取物(在飲用水中2 g/kg,持續(xù)7天)增加了氧耗、肩胛間溫度和肌肉、肝臟中的線粒體DNA拷貝數,同時增加了與氧化磷酸化相關的蛋白表達和與AMPK/PGC1α信號通路相關的蛋白在肌肉、肝臟和棕色脂肪組織中的表達。
5. 在老年(22個月齡)大鼠中,6-姜酚處理(0.05或0.2 mg/kg,每天一次口服灌胃,持續(xù)7周)對抗了與年齡相關的肝臟脂肪變性,增加脂肪氧化,減少脂肪合成,并改善肝臟線粒體功能,上調線粒體標志酶如NOX、SDH和SIRT3。

這些研究結果表明,生姜及其活性成分可以通過多種機制改善線粒體功能,包括促進線粒體生物發(fā)生、增加mtDNA含量、提高ATP產生、調節(jié)線粒體動態(tài)平衡(融合與分裂)、激活AMPK-PGC1α信號通路等。這種全面的線粒體功能改善作用可能是生姜抗衰老和改善代謝功能的重要機制之一。

九、生姜對細胞衰老的影響

細胞衰老是一種永久性的細胞周期停滯狀態(tài),細胞不再能夠分裂和增殖。衰老細胞表現出獨特的特征,如外觀和代謝改變、染色質結構修飾和基因表達模式的變化。細胞衰老在組織再生潛力的年齡相關下降中起著關鍵作用。

研究表明,生姜及其活性成分可能通過多種機制影響細胞衰老:

1. 一項研究調查了兩種不同標準化生姜提取物(GE1和GE2)中6-姜酚和6-姜辣素對培養(yǎng)肌細胞的影響。結果顯示,用6-姜酚和6-姜辣素富集的提取物處理(100或300 μg/mL,24小時)導致衰老(群體倍增=21)的原代人肌細胞形態(tài)發(fā)生變化,類似于年輕肌細胞的形態(tài)。這些提取物通過降低復制性衰老標志物β-半乳糖苷酶的表達,表現出逆轉肌細胞衰老的效果。
2. 姜烯酮A被鑒定為一種清除衰老細胞的化合物。它可以有效且選擇性地降低衰老細胞(電離輻射誘導衰老的WI-38人成纖維細胞)的存活率,增強cleaved caspase-3的表達,降低抗凋亡蛋白Bcl-XL的水平。此外,姜烯酮A處理還導致促炎因子IL-6、CCL2 (MCP-1)和干擾素γ誘導蛋白10 (IP-10)分泌水平降低,同時增加抗炎細胞因子IL-10和IL-13。
3. 另一項研究表明,姜烯酮A對乳腺癌細胞的細胞毒性影響高于正常乳腺細胞。它還以劑量依賴性方式抑制各種乳腺癌細胞系(SKBR3、MCF7和MDA-MB-231)的細胞存活率。研究還揭示,姜烯酮A上調了與衰老相關的基因表達,氧化應激在該化合物對乳腺癌細胞的抗增殖作用中起關鍵作用。

這些研究結果表明,生姜及其活性成分可能通過多種機制影響細胞衰老,包括改變衰老細胞的形態(tài)和功能、選擇性清除衰老細胞、調節(jié)衰老相關基因表達等。這種多方面的細胞衰老調節(jié)作用可能是生姜抗衰老和抗癌效果的重要機制之一。

十、生姜對干細胞耗竭的影響

干細胞耗竭是衰老組織和器官的特征之一,被認為是整體衰老的驅動力之一。一些研究探索了生姜及其生物活性化合物對干細胞的影響:

1. 一項研究調查了包括生姜在內的四種可食用植物的類外泌體納米顆粒的作用。結果顯示,這些納米顆粒經口給藥后(每只小鼠通過灌胃給予1 mg,持續(xù)6小時)可被腸道巨噬細胞和干細胞攝取。重要的是,生姜納米顆?？杉せ頝rf2,增強抗氧化基因血紅素加氧酶-1和抗炎細胞因子IL-10的表達,并增強Wnt/TCF4通路的活性,該通路對干細胞維持至關重要。
2. 另一項研究調查了8-姜辣素對成纖維樣滑膜細胞(有時被稱為“滑膜來源的間充質干細胞“)的影響,這種細胞類型在類風濕性關節(jié)炎發(fā)展中起關鍵作用。研究發(fā)現,8-姜辣素顯著抑制了源自類風濕性關節(jié)炎患者的成纖維樣滑膜細胞中TNF-α、IL-1β和IL-17介導的炎癥和遷移(在5 μM和10 μM濃度下)。進一步研究相關作用機制發(fā)現,該化合物通過直接抑制轉化生長因子-β(TGF-β)激活激酶1(TAK1)來抑制IKK、Akt和MAPK信號通路,TAK1是炎癥反應和間充質干細胞增殖的關鍵信號蛋白。
3. 研究還證明,生姜提取物或10-姜酚處理(分別在5 μg/mL和2 μg/mL濃度下,從晚期原腸胚階段開始)可以挽救plcg1?/?突變斑馬魚胚胎中造血干/祖細胞在造血內皮和尾部造血組織中的形成缺陷。這項研究表明,生姜可能促進造血作用。

這些研究結果表明,生姜及其活性成分可能通過多種機制影響干細胞功能,包括激活重要的信號通路、調節(jié)炎癥反應、促進造血等。這種對干細胞功能的調節(jié)作用可能是生姜抗衰老和組織再生效果的重要機制之一。然而,需要更多研究來全面了解生姜對各種類型干細胞的影響及其潛在的臨床應用。

十一、生姜對細胞間通訊改變的影響

有效的細胞間通訊是維持健康有機體中細胞、組織和器官平衡功能的基本要求。當這種通訊出現故障時,會導致衰老過程和各種與年齡相關的疾病。衰老過程中細胞間通訊的改變主要表現在以下幾個方面:

1. “炎癥衰老“(Inflammaging):是老年人持續(xù)存在的低度炎癥狀態(tài),由免疫系統(tǒng)對各種信號的持續(xù)刺激引起,包括錯誤定向的分子和衰老細胞的存在。
2. 間隙連接功能下降:間隙連接是連接相鄰細胞的通道,允許離子、小分子和調節(jié)性RNA的交換。在衰老過程中,間隙連接蛋白如Connexin 43 (Cx43)的水平下降,導致多個器官的細胞間通訊受損。
3. 隧道納米管(TNTs)形成增加:TNTs是細胞之間傳遞細胞成分的薄膜結構。在衰老過程中,由于氧化應激和炎癥增加,TNTs的形成可能增加,從而促進衰老相關變化和疾病進展。
4. 細胞外囊泡(EVs)組成變化:如外泌體和微囊泡,是攜帶各種生物分子并影響鄰近細胞的小膜囊泡。衰老細胞產生的EVs是衰老相關分泌表型(SASP)的一部分,可影響炎癥、免疫反應和組織再生。

研究表明,生姜及其活性成分可能通過多種機制影響細胞間通訊:

1. 抗炎作用:多項研究證實了生姜對促炎酶如脂氧合酶和環(huán)氧合酶-2(COX-2)以及NF-κB通路的抑制作用。例如,在高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠中,生姜標準化乙醇提取物(每天400 mg/kg,口服灌胃,持續(xù)6周)通過抑制NF-κB激活降低了肝臟中幾種關鍵促炎細胞因子的水平,包括IL-6和TNFα。
2. 調節(jié)間隙連接:雖然沒有直接研究生姜對間隙連接的影響,但一項研究發(fā)現,在高脂飲食喂養(yǎng)的肥胖大鼠中,生姜(每天口服500 mg/kg體重,持續(xù)40天)顯著降低了甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、MDA、膠原I和MMP-2水平,potentially mitigating tissue damage and the progression of cardiovascular complications。這些效果可能間接影響間隙連接功能。
3. 影響細胞外囊泡:一項研究發(fā)現,生姜衍生的類外泌體納米顆粒(EPDENs)對細胞行為有顯著影響。當將生姜EPDENs(1.0 μg/mL,作用24小時)引入RAW 264.7巨噬細胞時,它們明顯誘導了兩個重要元素的表達:抗氧化基因血紅素加氧酶-1和抗炎細胞因子IL-10。
4. 神經系統(tǒng)保護:多項研究表明生姜及其活性成分對神經系統(tǒng)有保護作用。例如,6-姜辣素顯示出抗炎和神經保護作用,可下調小膠質細胞激活,在缺血模型中表現出顯著的神經保護效果。另一項研究顯示,經發(fā)酵的生姜可能通過保護神經元細胞損失和突觸干擾來對抗Aβ1-42斑塊毒性。
5. 改善大腦功能:多項研究證實了生姜對大腦功能的益處。6-姜辣素和6-帕拉多都顯示出改善大腦功能和減少缺血性腦損傷的作用,部分通過影響氧化應激、神經炎癥和細胞信號通路實現。姜烯酮則通過對抗氧化應激和凋亡標志物來緩解與腦缺血相關的行為和組織學問題。

這些研究結果表明,生姜及其活性成分可能通過多種機制影響細胞間通訊,包括抗炎作用、調節(jié)細胞外囊泡、保護神經系統(tǒng)功能等。這種對細胞間通訊的全面調節(jié)作用可能是生姜抗衰老和改善多種生理功能的重要機制之一。然而,仍需更多研究來闡明生姜影響細胞間通訊的具體分子機制,尤其是在人體中的作用。

十二、生姜對慢性炎癥的影響

慢性炎癥被認為是多種重要疾病的根源,包括關節(jié)炎、自身免疫疾病、心血管疾病和神經退行性疾病。生姜的抗炎作用已被多項研究證實:

1. 機制研究:

• 生姜可抑制環(huán)氧合酶1和2,從而抑制前列腺素合成。
• 生姜還可抑制5-脂氧合酶,減少白三烯的合成。
• 8-帕拉多在所測試的幾種生姜衍生物中表現出最強的COX-1抑制活性,IC50值為4 μM。
• 10-姜辣素在所測試的幾種生姜衍生物中對COX-2的抑制最強,IC50值為7.5 μM。

1. 癌癥相關炎癥:

• 在乙硫氨酸誘導的大鼠肝癌模型中,生姜提取物(100 mg/kg體重)抑制了腫瘤壞死因子α(TNFα)和核因子kappa B (NFκB)的升高水平。

1. 炎癥性腸病:

• 生姜及其成分在治療潰瘍性結腸炎和克羅恩病等炎癥性腸病方面顯示出良好潛力。

1. 氣道炎癥:

• 生姜及其成分在改善卵清蛋白誘導的Th2反應和增強Th1反應方面有效,從而減少小鼠氣道炎癥。
• 生姜降低了白細胞介素(IL)4、IL5、免疫球蛋白E(IgE)和趨酸性粒細胞活化因子的水平,介導了氣道炎癥的減輕。
• 生姜還可調節(jié)鈣離子通道功能,從而放松氣道平滑肌,緩解哮喘患者癥狀。

1. 肝臟炎癥:

• 生姜可降低干擾素-γ(INFγ)和IL6水平,抑制炎癥,同時改善肝臟病理變化。

1. 糖尿病相關炎癥:

• 臨床研究表明,生姜可通過降低C反應蛋白(CRP)、TNFα和IL6等炎癥因子來改善糖尿病患者的狀況。

1. 關節(jié)炎和肌肉骨骼疾病:

• 生姜通過抗氧化和抗炎作用可能對關節(jié)炎、肌肉骨骼疾病和關節(jié)炎癥提供保護。
• 一項研究發(fā)現,生姜水提取物通過抑制血清中IL-17、IL-4和IFN-γ的產生,以及爪組織中MMP-1、MMP-13和MMP-3的表達,在膠原誘導的關節(jié)炎小鼠模型中發(fā)揮抗關節(jié)炎作用。

1. 胃部炎癥:

• 蒸汽生姜提取物可抑制幽門螺桿菌的生長,并降低胃細胞中幽門螺桿菌誘導的炎癥標志物,包括IL-8、TNF-α、IFN-γ、IL-6、iNOS和髓過氧化物酶。

1. 特定活性成分的作用:

• 6-姜辣素顯示出抑制血管生成和炎癥的作用,抑制NF-κB的激活,促炎性粘附分子(ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素)的表達,以及白細胞的附著。
• 6-姜辣素還可減少慢性炎癥反應,保護股骨軟骨免受損傷。
• 6-姜酚在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的結腸炎小鼠模型中顯示出有益作用,通過改善腸道損傷和減少體重減輕發(fā)生率,以及抑制血清和腸道中細胞因子如IL-6和IL-17的升高水平來發(fā)揮作用。

這些研究結果表明,生姜及其活性成分通過多種機制發(fā)揮強大的抗炎作用,包括抑制關鍵炎癥酶和信號通路、調節(jié)炎癥介質的產生、保護組織免受炎癥損傷等。這種全面的抗炎作用可能是生姜抗衰老和預防多種慢性疾病的重要機制之一。

十三、生姜對腸道菌群失衡的影響

腸道菌群失衡(dysbiosis)是指腸道微生物組成或平衡的改變,會影響人體健康。越來越多的研究表明,多種疾病與腸道菌群失衡有關。因此,能夠恢復腸道微生物適當平衡的新療法urgently needed,而天然產品可能是具有潛在療效和已證實安全性的良好候選者。

多項研究評估了生姜對腸道菌群失衡的影響:

1. 在健康和糖尿病大鼠模型中,橄欖葉和生姜根莖聯(lián)合水提取物(單獨或聯(lián)合給藥,劑量為500 mg/kg/天,有或無胰島素,持續(xù)7天)可顯著增強細菌多樣性,增加Firmicutes/Bacteroidetes比率。在胰島素治療的糖尿病大鼠中,聯(lián)合提取物降低了不利的Clostridium水平。在健康大鼠中,聯(lián)合提取物增加了有益的Lactobacillus和Prevotella的相對豐度,同時降低了不利的Clostridium和Bacteroides的相對豐度。
2. 在高脂飲食(HFD)喂養(yǎng)的小鼠中,干生姜根粉(DGRP,每天500 mg/kg體重,口服灌胃,持續(xù)16周)可減少低度炎癥、肝臟脂肪變性和體重。還觀察到胰島素抵抗的改善。生姜補充調節(jié)了腸道微生物組成,增加了屬于Bifidobacterium屬和產生短鏈脂肪酸(SCFAs)的細菌種類。糞便中SCFA濃度也有所增加。重要的是,通過糞便微生物移植(FMT),證明了生姜的抗肥胖和促進健康的作用是可轉移的。
3. 在健康人群(123名健康受試者,其中63名男性和60名女性)的交叉干預研究中,短期攝入新鮮生姜汁(每天20 mL,持續(xù)7天)可增加腸道微生物菌群的物種數量。觀察到Firmicutes-to-Bacteroidetes比率、抗炎Faecalibacterium水平和Proteobacteria水平的增加。同時,Prevotella-to-Bacteroides比率和促炎Ruminococcus_1和Ruminococcus_2的相對豐度水平降低。
4. 在葡聚糖硫酸鈉誘導的潰瘍性結腸炎小鼠模型中,生姜粉(每天口服500 mg/kg,持續(xù)7天)通過積極影響腸道微生物群對潰瘍性結腸炎產生了有益影響。結腸炎小鼠的物種多樣性和豐富度較低,病原菌Proteobacteria和firmicutes豐度較高,Lachnospiraceae_NK4A136_group增加,Lactobacillus_murinus、Lachnospiraceae_bacterium_615和Ruminiclostridium_sp._KB18的豐度增加。生姜攝入降低了這些增加的病原菌。同樣,DSS處理的小鼠顯示Muribaculaceae豐度較低,而生姜應用逆轉了這一趨勢。
5. 在通過管飼Gubra Amylin NASH(非酒精性脂肪性肝炎)飲食和L-肉堿誘導動脈粥樣硬化的ApoE小鼠中,生姜精油(50 mg/kg bw/天或100 mg/kg bw/天,口服灌胃,持續(xù)16周)和其生物活性化合物檸檬醛(20 mg/kg bw/天,口服灌胃,持續(xù)16周)可改善胰島素抵抗和血漿脂質譜;降低血糖和三甲胺-N-氧化物水平;抑制炎癥細胞因子如白細胞介素-1β的血漿水平,最重要的是,抑制了研究中使用的動物主動脈粥樣硬化病變的形成。檸檬醛和生姜精油處理還導致有益微生物豐度增加,參與心血管疾病發(fā)病機制的微生物豐度減少。

這些研究結果表明,生姜及其活性成分可以通過多種機制改善腸道菌群失衡,包括:

1. 增加有益菌群:如Bifidobacterium、Lactobacillus和Faecalibacterium等。
2. 減少有害菌群:如某些Clostridium、Bacteroides和Ruminococcus種類。
3. 調節(jié)關鍵菌群比例:如增加Firmicutes/Bacteroidetes比率,降低Prevotella/Bacteroides比率。
4. 促進短鏈脂肪酸(SCFAs)生成:增加產SCFAs細菌的豐度和糞便中SCFAs濃度。
5. 抑制炎癥反應:通過調節(jié)腸道菌群組成來降低低度炎癥水平。
6. 改善代謝功能:如減輕肥胖、改善胰島素敏感性和血脂譜。
7. 保護心血管系統(tǒng):通過調節(jié)腸道菌群來抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展。

這種全面的腸道菌群調節(jié)作用可能是生姜抗衰老和改善多種慢性疾病的重要機制之一。鑒于腸道菌群失衡被認為與多種疾病有關,生姜作為一種安全有效的天然補充劑,在未來可能在這些疾病的預防和治療中發(fā)揮重要作用。

總結與評論:

這篇綜述全面系統(tǒng)地總結了生姜及其活性成分對12個衰老標志物的影響,為我們理解生姜的抗衰老作用機制提供了寶貴的理論基礎。主要結論包括:

1. 生姜通過抗氧化和抗炎作用保護基因組穩(wěn)定性和端粒長度。
2. 生姜可能通過調節(jié)組蛋白修飾、miRNA表達和DNA甲基化等表觀遺傳機制發(fā)揮抗衰老作用。
3. 生姜有助于維持蛋白質穩(wěn)態(tài),可能對神經退行性疾病有潛在的預防和治療作用。
4. 生姜及其活性成分可通過多種機制調節(jié)自噬,包括改善代謝功能、保護內皮細胞、抗炎和特異性抗癌作用等。
5. 生姜可以有效調節(jié)關鍵的營養(yǎng)感知通路,包括IGF-1/胰島素、mTOR、AMPK和sirtuins通路。
6. 生姜可以通過多種機制改善線粒體功能,包括促進線粒體生物發(fā)生、增加mtDNA含量、提高ATP產生等。
7. 生姜及其活性成分可能通過多種機制影響細胞衰老,包括改變衰老細胞的形態(tài)和功能、選擇性清除衰老細胞等。
8. 生姜可能通過影響重要的信號通路、調節(jié)炎癥反應、促進造血等機制影響干細胞功能。
9. 生姜通過抗炎作用、調節(jié)細胞外囊泡、保護神經系統(tǒng)功能等機制影響細胞間通訊。
10. 生姜及其活性成分通過多種機制發(fā)揮強大的抗炎作用,包括抑制關鍵炎癥酶和信號通路、調節(jié)炎癥介質的產生等。
11. 生姜可以通過多種機制改善腸道菌群失衡,包括增加有益菌群、減少有害菌群、促進短鏈脂肪酸生成等。

評論: 這篇綜述為我們提供了生姜抗衰老作用的全面圖景,展示了生姜作為一種多靶點天然產物在健康衰老領域的巨大潛力。然而,我們也應該注意到,大多數研究仍停留在體外和動物實驗階段,人體臨床試驗相對有限。未來需要更多高質量的人體研究來驗證這些發(fā)現,并確定最佳的劑量和使用方式。此外,生姜的長期安全性和可能的副作用也需要進一步評估。盡管如此,這篇綜述無疑為未來開發(fā)基于生姜的抗衰老干預策略提供了寶貴的理論依據和研究方向。

原文鏈接:https://www.mdpi.com/2218-273X/14/8/940