Fanconi綜合征

這是我經(jīng)手治療的最難判斷和治療的男性骨質(zhì)疏松癥。病人是個(gè)老年男性，工程師，飲食很講究，肉、蛋、菜、奶樣樣不缺，運(yùn)動(dòng)、陽光一個(gè)不少，但偏偏先出現(xiàn)了膝關(guān)節(jié)疼痛，在門診做骨密度檢查，T=-2.5左右，當(dāng)時(shí)覺得男性這種骨密度有些不尋常。男性即使在70多歲也很少有骨質(zhì)疏松的。給了抗骨質(zhì)疏松的五聯(lián)用藥，膝疼痛緩解不明顯，于是行膝關(guān)節(jié)核磁檢查，結(jié)果顯示脛骨平臺應(yīng)力骨折，合并內(nèi)側(cè)半月板損傷，我當(dāng)時(shí)的分析認(rèn)為是行走過多引起的疲勞骨折，于是做了關(guān)節(jié)鏡手術(shù)，術(shù)后患者免負(fù)重8周，膝痛消失了。其后一年間不間斷抗骨質(zhì)疏松治療，但骨密度值仍然逐漸下降至-3.0左右，膝痛沒有發(fā)作。一年后患者逐漸出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)疼痛和腰痛，于是收入院治療，全面檢查后發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥，體重下降10kg，而每天的飲食正常，大量進(jìn)食各種食物，卻像是掉進(jìn)了無底洞，骨密度下降到-4.5，體重下降，一般醫(yī)生（包括我在內(nèi)）首先想到的是腫瘤和內(nèi)分泌疾病，但全部檢查沒有結(jié)果，于是考慮藥物原因，老人因慢性乙型肝炎口服兩種治療乙型肝炎的藥物，其中一種叫阿德福韋酯，我詳細(xì)查閱了說明書，沒有能引起骨質(zhì)疏松和體重下降的報(bào)道，又叫病人詢問了開具次藥的華信醫(yī)院消化科醫(yī)生，也沒有相關(guān)的報(bào)道。正在一愁莫展的時(shí)候，患者的兒子來探望父親，是做著輪椅來的，詳細(xì)一問，他是一個(gè)范可尼綜合癥的病人，股骨頸骨折已經(jīng)10年不愈合了，于是查資料，知道了這種疾病是腎小管疾病引起的血磷代謝紊亂的低血磷性骨質(zhì)疏松，且有家族遺傳性。對患者進(jìn)行了24小時(shí)尿磷、尿鈣等離子的檢查，24小時(shí)尿磷顯著升高，這時(shí)候才明白了血磷為什么幾次檢查都低（慚愧，學(xué)藝不精），骨折疏松的原因找到了，但體重為什么會下降？是遺傳病嗎？建議患者去協(xié)會醫(yī)院就診。這位患者是一位工程師，極其認(rèn)真，去協(xié)和醫(yī)院診斷清楚后立刻將信息反饋給我，不是遺傳性范可尼綜合癥，是乙肝治療藥物阿德福韋酯引起的低血磷性骨軟化癥，可以引起低蛋白血癥，進(jìn)而使體重下降。立刻停藥??！給予內(nèi)分泌治療（方案不詳），髖關(guān)節(jié)疼痛消失，體重三個(gè)月恢復(fù)正常。更為可貴的是，這位老先生將起病到治愈的全過程資料整理出來了，作為一份完整寶貴的醫(yī)案?。?！這個(gè)病例給我提示：1、正常飲食的男性骨質(zhì)疏松必有原因；2、要將鈣、磷的排出考慮在內(nèi)，不要只考慮攝入和合成；3、要和專業(yè)的內(nèi)分泌科醫(yī)生合作；4、疑難病協(xié)和醫(yī)院高人一籌。

范可尼綜合征（Fanconi綜合征，F(xiàn)anconi syndrome)是各種原因所致的近端腎小管多種重吸收功能障礙，臨床突出表現(xiàn)為氨基酸尿、腎性糖尿、磷酸鹽尿，三者均存在時(shí)稱之為完全型Fanconi綜合征，具備兩種表現(xiàn)時(shí)稱為不完全型Fanconi綜合征。常合并低分子蛋白、碳酸氫鹽和尿酸丟失過多，導(dǎo)致低磷血癥、低分子蛋白尿、高氯性代謝性酸中毒（近端腎小管酸中毒）、低尿酸血癥，長期鈣磷代謝紊亂可導(dǎo)致維生素D抵抗的代謝性骨病，包括兒童佝僂病和成人骨軟化癥。兒童Fanconi綜合征患者多為遺傳所致，而成人患者多為后天獲得性疾病，后者常繼發(fā)于藥物過敏（青霉素等）或中毒（氨基糖甙類抗生素、關(guān)木通、順鉑等）、血液病（骨髓瘤、淀粉樣變性漿細(xì)胞疾?。?、干燥綜合征、重金屬(汞、鉛、鎘等)腎損害。西醫(yī)學(xué)名：范可尼綜合征英文名稱：Fanconi Syndrome其他名稱：范康尼氏綜合征，凡科尼綜合征所屬科室：腎臟內(nèi)科，兒科發(fā)病部位：腎臟主要癥狀：腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿主要病因：藥物或毒素、遺傳性疾病疾病分類：1） 特發(fā)性：發(fā)病原因不清，相對少見；2） 遺傳性：基因缺陷所致，少見；3） 繼發(fā)性：由于毒素、藥物、免疫因素等導(dǎo)致，最多見。發(fā)病原因遺傳性：胱氨酸病、酪氨酸血癥。線粒體病、Lowe綜合征、半乳糖血癥、遺傳性果糖不耐受、ARC(關(guān)節(jié)彎曲、小管異常、膽汁淤積)、Wilson病、繼發(fā)性：重金屬中毒：鉻、鉛藥物中毒：順鉑、氨基糖甙類抗生素、異磷酰胺、丙戊酸鈉、阿德福韋、西多福韋、替諾福韋、雷尼替丁、馬兜鈴酸(關(guān)木通、廣防己、青木香等)、舒拉明鈉、賴氨酸、延胡索酸異常蛋白血癥：多發(fā)性骨髓瘤、輕鏈蛋白、淀粉樣變性自身免疫?。焊稍锞C合征，局灶節(jié)段腎小球硬化、膜性腎病、間質(zhì)性腎炎病理生理 發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前認(rèn)為不同于單項(xiàng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)異常，即不是由于某種特異性的載體或受體缺陷所致。目前主要有四種假說：1）細(xì)胞膜缺陷假說：腎小管細(xì)胞膜有缺陷，不能使溶質(zhì)充分再吸收，2）能量代謝異常假說：近端小管上皮細(xì)胞能量代謝不足，難以支持正常轉(zhuǎn)運(yùn)。有些毒物或藥物中毒以及遺傳代謝疾病使某些代謝產(chǎn)物在腎小管內(nèi)儲積過多影響了細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化過程，ATP生成不足，沒有足夠的能量支持腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)。3）細(xì)胞旁反流假說，指腎小管重吸收的物質(zhì)從小管上皮細(xì)胞旁或管周毛細(xì)血管的反流，導(dǎo)致無法有效地重吸收；4)特異性亞細(xì)胞器異常假說。無論什么機(jī)制可最終導(dǎo)致近曲小管多種物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)異常，包括氨基酸、葡萄糖、鈉、鉀、鈣、磷、碳酸氫鈉、尿酸和蛋白質(zhì)。臨床表現(xiàn)1.腎性糖尿：在血糖正常的情況下，出現(xiàn)尿糖陽性，尿常規(guī)檢測GLU（glucose：葡萄糖）出現(xiàn)+-4+。但輕癥患者尿常規(guī)法可能檢測不出異常，需做更敏感的24小時(shí)尿糖測定，如尿糖＞500mg/24小時(shí)為陽性。2.腎性氨基酸尿：尿氨基酸定量測定大于正常，但很少導(dǎo)致氨基酸缺乏，一般不引起相應(yīng)癥狀。3.磷酸鹽尿：可導(dǎo)致低磷血癥，某些患者維生素D可降低，病程較長者可導(dǎo)致佝僂病、成人骨軟化癥。4.低分子蛋白尿：低分子蛋白（分子量小于7萬道爾頓）可從腎小球自由濾過，被近端小管重吸收。Fanconi綜合征時(shí)，低分子蛋白無法有效重吸收，導(dǎo)致低分子蛋白尿。通常尿蛋白小于2g/d，尿蛋白電泳提示以低分子蛋白為主。腎小管功能檢查可見RB蛋白、溶菌和beta2微球蛋白升高。由于腎小球功能正常，白蛋白并不丟失，因此一般不引起血白蛋白降低。5.高氯性代謝性酸中毒：近端小管對堿基（HCO3-)重吸收障礙，導(dǎo)致代謝性酸中毒，血生化提示二氧化碳結(jié)合力（T-CO2）降低，常合并低血鉀、高血氯。與遠(yuǎn)端腎小管酸中毒不同，此類患者很少發(fā)生腎結(jié)石。6.低尿酸血癥；近端小管對尿酸重吸收障礙，導(dǎo)致血尿酸低于正常；或者在肌酐升高的情況下，血尿酸無明顯升高。7.腎功能衰竭；藥物或重金屬中毒所致Fanconi綜合征時(shí)，部分患者可合并急性或慢性腎功能衰竭。其他類型Fanconi綜合征患者如病情持續(xù)進(jìn)展，也可導(dǎo)致腎衰竭。8.其他：如低鉀、低鈉血癥，血容量不足；鈣磷代謝紊亂所致代謝性骨病、繼發(fā)性甲旁亢、兒童發(fā)育遲緩等。獲得性Fanconi綜合征 后天獲得性Fanconi綜合征并非少見，事實(shí)上，它遠(yuǎn)比遺傳性Fanconi綜合征為常見。北京協(xié)和醫(yī)院鄭法雷等觀察了42例Fanconi綜合征的患者，特發(fā)性或病因不明者21例，8例為慢性間質(zhì)性腎炎（藥物相關(guān)）、干燥綜合征5例。比較重要的病因?yàn)?）藥物中毒：馬兜鈴酸(關(guān)木通、廣防己、青木香等)、氨基糖甙類抗生素、順鉑、異磷酰胺、丙戊酸鈉、阿德福韋、西多福韋、雷尼替丁、舒拉明鈉、賴氨酸、延胡索酸；2）腫瘤性疾病所致異常蛋白血癥：多發(fā)性骨髓瘤、輕鏈蛋白、淀粉樣變性；3）重金屬中毒：鉻、鉛中毒；4）免疫因素：干燥綜合征或藥物過敏等。馬兜鈴酸腎病是我國Fanconi綜合征的重要病因之一。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院胡偉新等觀察了20例因服用關(guān)木通所致馬兜鈴酸腎病的患者，近半數(shù)以上患者存在不同程度的Fanconi綜合征，主要表現(xiàn)為腎性糖尿、氨基酸尿和腎功能衰竭，服藥劑量大者發(fā)生率更高，隨時(shí)間延長，多數(shù)患者糖尿和氨基酸尿可轉(zhuǎn)陰。除關(guān)木通外，其他中草藥如青木香、廣防己也含有馬兜鈴酸，部分中成藥含有上述中草藥(如分清五淋丸、冠心蘇合丸、排石沖劑、龍膽瀉肝丸等)，也可導(dǎo)致Fanconi綜合征。在廣大腎病學(xué)者的呼吁下，近年來國內(nèi)制藥廠已不再使用關(guān)木通等腎毒性中草藥制作成藥，但仍有因既往用藥致病者。遺傳性Fanconi綜合征：①胱氨酸儲積癥：一種常染色體隱性遺傳病，致病基因定位于17好染色體短臂，由于胱氨酸沉積于細(xì)胞溶酶體而致病。正常人細(xì)胞內(nèi)蛋白在溶酶體內(nèi)被降解，產(chǎn)生氨基酸通過溶酶體膜轉(zhuǎn)輸系統(tǒng)輸入胞質(zhì)而被再利用。該疾病因溶酶體內(nèi)胱氨酸運(yùn)載體有缺陷，使胱氨酸在溶酶體中儲積，從而破壞了溶酶體的完整性，并可使溶酶體酶漏至細(xì)胞漿，導(dǎo)致功能受損。根據(jù)病程和細(xì)胞內(nèi)胱氨酸的含量，可以講胱氨酸病分成3型:1)良性或成年胱氨酸病，胱氨酸晶體僅存在于角膜與骨髓，細(xì)胞內(nèi)胱氨酸輕度升高，腎臟不受累；2）嬰兒或腎病型胱氨酸病，為最常見的類型，細(xì)胞內(nèi)胱氨酸水平明顯升高，嬰兒期（通常在7-12月大小時(shí)）即出現(xiàn)腎臟受累，表現(xiàn)為Fanconi綜合征、佝僂病、生長遲緩等。腎鈣質(zhì)沉著常見，但很少發(fā)生腎結(jié)石。一般在青春期前進(jìn)展至尿毒癥。畏光是患兒常見癥狀，常逐漸加重，可發(fā)生視覺障礙和失明。裂隙燈下見角膜內(nèi)存在晶體強(qiáng)烈支持該診斷。活檢病理可見腎小管、腸道上皮細(xì)胞內(nèi)胱氨酸晶體，偏振光顯微鏡可見折光性晶體。電鏡下可見細(xì)胞內(nèi)胱氨酸結(jié)晶，導(dǎo)致本病獨(dú)有的“暗細(xì)胞”。②Lowe綜合征：亦稱眼-腦-腎綜合征，為X連鎖隱性遺傳病。特點(diǎn)為：先天性白內(nèi)障(雙側(cè))伴有先天性青光眼、視力嚴(yán)重障礙、眼球震顫及畏光；智力發(fā)育遲緩，肌張力低、腱反射減弱或消失；腎小管功能障礙：氨基酸尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿、腎小管酸中毒，尿中排出賴氨酸、酪氨酸為多。晚期可導(dǎo)致腎功能衰竭。③肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病)：系少見的常染色體隱性遺傳性代謝性疾病，致病基因位于13q14-21，以血漿銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin)缺陷為主要特征。銅藍(lán)蛋白具有亞鐵氧化酶活性，在銅解毒和貯存以及鐵代謝中起重要作用，該蛋白缺陷導(dǎo)致大量銅沉積于肝、腦、角膜、腎小管引起相應(yīng)的癥狀：銅沉積于腦及肝引起錐體外系神經(jīng)癥狀及肝硬化，銅沉積于角膜引起Kayser-Fleischer環(huán)。銅沉積于近端腎小管及遠(yuǎn)端腎小管而發(fā)病，可伴有重碳酸鹽丟失和腎鈣質(zhì)沉著伴高鈣尿癥，腎小管性酸中毒，腎鈣化，腎結(jié)石。④遺傳性果糖不耐受：為常染色體隱性遺傳病。因肝、腎組織中缺乏1-磷酸果糖醛縮酶或者1，6-二磷酸果糖醛縮酶的活性下降，從而使1-磷酸果糖不能裂解而儲積于細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生病變。持續(xù)低劑量服用果糖可導(dǎo)致發(fā)育異常、肝大、黃疸、肝硬化和腎鈣化。大量攝入果糖可產(chǎn)生Fanconi綜合征，停用果糖后數(shù)天或數(shù)周后可完全緩解。⑤酪氨酸血癥(tyrosinemia)：是由于患者缺少對羥苯丙酮酸氧化酶(hydroxylphenyl puruvic acid oxidase)而導(dǎo)致酪氨酸代謝異常。其特征是血中酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、丙氨酸顯著增加，其他氨基酸很少增加。在尿中排出酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和對羥苯丙酮酸，對羥苯乙酸的酚酸代謝產(chǎn)物也增加。臨床分兩型：Ⅰ型酪氨酸血癥即為暫時(shí)性高酪氨酸血癥。Ⅱ型的特征為持續(xù)性高酪氨酸血癥，病情持續(xù)發(fā)展，有嚴(yán)重智力障礙，皮膚異常、白內(nèi)障、生長緩慢，而無明顯的肝腎損害，其對羥苯丙酮酸氧化酶活性正常。⑥細(xì)胞色素C氧化酶缺乏癥：可引起Fanconi綜合征，這是因?yàn)槟I小管上皮細(xì)胞線粒體中缺乏該酶而使電子傳遞鏈中ATP合成及氧化磷酸化過程障礙?；颊叨嘣诔錾?1～13周發(fā)病，主要表現(xiàn)為線粒體肌病，乳酸性酸中毒及腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿等腎小管功能障礙。⑦漿細(xì)胞病（多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變性等）：漿細(xì)胞病時(shí)，異常增多的輕鏈蛋白(κ或λ鏈蛋白)導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷而致Fanconi綜合征?？捎心I性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿、腎性尿崩癥、腎小管性酸中毒等腎小管功能不全的表現(xiàn)。特征為血、尿中出現(xiàn)單克隆蛋白，其中多發(fā)性骨髓瘤可有骨痛、疲乏、貧血、病理性骨折等表現(xiàn)。⑧藥物或其他毒性物質(zhì)引起的Fanconi綜合征：氨基糖甙類抗生素可損傷腎小管導(dǎo)致本病，嚴(yán)重時(shí)可致急性腎衰竭。過期的四環(huán)素由于其降解產(chǎn)物具有腎毒性，可導(dǎo)致Fanconi綜合征。特征為肌病、眩暈、酸中毒、多尿、低鉀血癥。雖然停藥后可能恢復(fù)，但有的病程可持續(xù)2年以上。⑨其他：干燥綜合征，局灶節(jié)段腎小球硬化、膜性腎病、間質(zhì)性腎炎等。特發(fā)性Fanconi綜合征部分患者無明確病因，稱為特發(fā)性（即病因不明）。多為散發(fā)，也可有家族遺傳現(xiàn)象，但并非上述特定疾病。診斷 具備以下典型表現(xiàn)即可診斷：腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿，三者均有者為完全型Fanconi綜合征，僅有兩者稱為不完全型Fanconi綜合征。必須注意進(jìn)一步尋找繼發(fā)原因及有無家族遺傳病史。鑒別診斷 1.嬰兒型Fanconi綜合征：應(yīng)注意與其他原因所致的近端小管酸中毒、佝僂病或先天性代謝病相鑒別； 2.成人Fanconi綜合征應(yīng)注意尋找有無藥物、重金屬中毒、腫瘤、免疫等特殊病因。治療原則 1.病因治療：繼發(fā)性Fanconi綜合征應(yīng)治療基礎(chǔ)疾病。停止使用有毒有害物質(zhì)或藥物，Wilson病或重金屬中毒可給予對癥處理。遺傳代謝病通過控制飲食減少代謝毒素沉積，減輕對腎小管的損害。胱氨酸儲積癥，應(yīng)給予低胱氨酸飲食及對癥治療。骨病可用維生素D 25萬～50萬U或維生素D3 2000～1000U。 2.對癥治療 ⑴糾正酸中毒：根據(jù)碳酸氫根丟失情況補(bǔ)充堿劑，2～10mmol/(kgd)，可用重碳酸氫鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽等，每日4～5次，分次給服，以血中碳酸氫鹽水平恢復(fù)正常為標(biāo)準(zhǔn)。補(bǔ)鈉可使低血鉀加重，應(yīng)注意檢測；對已有低血鉀者宜同時(shí)補(bǔ)鉀2～4mmol/(kgd)。若堿劑用量過大患者不能耐受時(shí)，可加用氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)2～3mg/(kgd)，它可使細(xì)胞外液縮減而促進(jìn)碳酸氫根的再吸收，但應(yīng)謹(jǐn)慎防止腎小球?yàn)V過率下降。 ⑵糾正低血容量：Fanconi綜合征常因多尿而致脫水，除了針對病因治療外，應(yīng)補(bǔ)足含鹽的液體(包括鈉、鉀、鈣等)，可采用定時(shí)口服，必要時(shí)臨時(shí)追加。 ⑶糾正低磷血癥：應(yīng)用中性磷酸鹽每日1～3g，分5次服用。如有腹瀉或腹部不適可減量。注意補(bǔ)磷可加重低血鈣與骨病，故應(yīng)合用維生素D每日5000U或1，25(OH)2D3每日0.25～0.5μg ，應(yīng)從少量開始，逐漸加至足量。為防止腎鈣化應(yīng)監(jiān)測尿鈣排量，以不超過每日0.6g為標(biāo)準(zhǔn)。 ⑷低尿酸血癥、氨基酸尿及蛋白尿一般不需治療。 ⑸腎功能衰竭宜進(jìn)行透析或腎移植。預(yù)后繼發(fā)于藥物、中毒等因素者，早期去除病因后病情可不同程度改善。但先天性疾病者往往病情持續(xù)進(jìn)展，部分患者進(jìn)入尿毒癥。預(yù)防 避免濫用藥物和接觸毒素，對于遺傳性Fanconi綜合征，應(yīng)盡可能產(chǎn)前診斷，優(yōu)生優(yōu)育。參考文獻(xiàn)：鄭法雷，趙素梅，李雪梅等.范可尼綜合征的臨床特點(diǎn)與生化異常.中華內(nèi)科雜志，2000,39:735-738胡偉新，劉志紅，程震等.中藥木通腎臟損害的臨床和病理特征, 《腎臟病與透析腎移植雜志》2003,6,504-511中國腎臟病學(xué)/黎磊石，劉志紅主編—北京；人民軍醫(yī)出版社，2008.8.Izzedine H, Launay-Vacher V, Isnard-Bagnis C, et al.Drug-induced Fanconi's syndrome.Am J Kidney Dis. 2003,41:292-309.