消化腫瘤內(nèi)科

CART細(xì)胞免疫治療是近幾年除了PD-1/PD-L1單抗免疫治療之外另一個(gè)異常受大家關(guān)注的治療，CART治療血液淋巴系統(tǒng)腫瘤效果顯著，2021年CART治療國(guó)內(nèi)上市，單次治療費(fèi)用120萬(wàn)，也引起了網(wǎng)絡(luò)熱議。北腫消化腫瘤內(nèi)科近2年一直在致力于CART（針對(duì)claudin18.2陽(yáng)性人群）治療晚期實(shí)體瘤的臨床項(xiàng)目，目前已達(dá)到100例的里程碑，在胰腺癌和胃癌取得了比較好的治療效果，前期的臨床檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)在胰腺和胃來(lái)源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，也有相當(dāng)一部分組織表達(dá)claudin18.2，因此，項(xiàng)目同意入組部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人。入組篩選條件：病理染色片和1年內(nèi)的組織切片10張，規(guī)格3-5um，掛膠，自然風(fēng)干，防脫片，無(wú)需烤片；入組流程：門(mén)診掛號(hào)整理病歷資料——病理會(huì)診明確神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷——送組織切片檢測(cè)（內(nèi)科樓6樓消化內(nèi)科603李莉/李露露）——檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性進(jìn)一步評(píng)估入組的可行性；注：由于該治療處于前沿階段，入組要求嚴(yán)格，即使成功入組，正式回輸細(xì)胞前還有清髓采血和細(xì)胞培養(yǎng)的流程需要時(shí)間，有可能在此期間腫瘤進(jìn)展失去治療機(jī)會(huì)，需要慎重。

癌癥是現(xiàn)階段威脅國(guó)人健康的最主要疾病，發(fā)病率越來(lái)越高，而且絕大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是晚期，經(jīng)常門(mén)診有家屬會(huì)問(wèn)：“我們每年都有體檢，為什么沒(méi)發(fā)現(xiàn)呢？”，實(shí)際上這與國(guó)內(nèi)目前癌癥篩查無(wú)法普及是有關(guān)系的，常規(guī)的體檢很難在腫瘤早期發(fā)現(xiàn)，甚至一些即使到了晚期，靠普通的體檢都發(fā)現(xiàn)不了，那么，如何做癌癥早期篩查才靠譜呢？1、癌癥早期篩查主要針對(duì)哪些癌種？答：肺癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、甲狀腺癌等2、需要做哪些檢查可以排查？答：胸平掃+腹盆腔增強(qiáng)CT（靠譜的醫(yī)院可以腹盆B超替代），甲狀腺和淺表淋巴結(jié)B超，乳腺B超（女性），胃腸鏡，婦科檢查（女性），腫瘤標(biāo)志物；3、多大年齡開(kāi)始篩查合適？答：一般推薦的檢查時(shí)間是45歲開(kāi)始，但考慮到現(xiàn)在腫瘤的發(fā)病年齡越來(lái)越早，可以在40歲開(kāi)始（本人40歲生日過(guò)完即進(jìn)行了全面檢查）；直系親屬有腫瘤病史的，需要在其發(fā)病年齡前提前10年開(kāi)始檢查；4、多長(zhǎng)時(shí)間檢查一次？答：如果首次篩查無(wú)任何癌癥風(fēng)險(xiǎn)，可以5年再檢查一次，尤其是胃腸鏡；如果部分檢查有風(fēng)險(xiǎn)，一般1年后需要復(fù)查；5、癌癥篩查和正常的體檢如何取舍？答：正常體檢可以做為基礎(chǔ)，例如化驗(yàn)血和CT還是靠譜的，如需要篩查早癌，可以自行補(bǔ)檢缺少的項(xiàng)目；6、癌癥篩查在哪些醫(yī)院做合適？答：一般來(lái)說(shuō)能夠完成上述癌篩檢查的醫(yī)院均可，當(dāng)然，腫瘤?？漆t(yī)院有一定優(yōu)勢(shì)；上述內(nèi)容僅是個(gè)人的一些體會(huì)和建議，目的是能讓更多人重視癌癥篩查，避免發(fā)現(xiàn)即晚期，失去治愈的機(jī)會(huì)。

胃癌具有很強(qiáng)的個(gè)體間以及個(gè)體內(nèi)異質(zhì)性，這是胃癌本身預(yù)后較差而且治療難度大的原因之一。既往多個(gè)靶向臨床研究的失敗，也提示著全人群的臨床研究或者治療已經(jīng)難以滿足臨床精準(zhǔn)治療的需求。近年來(lái)，伴隨分子檢測(cè)的應(yīng)用、基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究的挖掘、新藥研發(fā)和臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，越來(lái)越多的新靶點(diǎn)呈現(xiàn)在人們眼前。胃癌的治療或?qū)⒂瓉?lái)真正的精準(zhǔn)治療時(shí)代。1、 分子分型從理論走向應(yīng)用胃癌的分型可以追溯到1965年病理的Lauren分型，然后到2014年TCGA將胃癌分成四種亞型：EBV感染型、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（microsatellite instability, MSI）、染色體不穩(wěn)定型和基因組穩(wěn)定型。但是在2014年，臨床醫(yī)生很難將TCGA的分型應(yīng)用于臨床實(shí)踐。但隨后，研究者們開(kāi)始圍繞這四大類型對(duì)胃癌進(jìn)行了深入分子特征、免疫微環(huán)境特點(diǎn)的探索。且隨著基礎(chǔ)理論和藥物的不斷發(fā)展，在分子水平上，EBV感染型和MSI-H型胃癌具有免疫相關(guān)通路的激活以及大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的特點(diǎn)；而正是基于這樣的特殊特征，在臨床實(shí)踐中，以PD-1/PD-L1為基礎(chǔ)的免疫治療在這兩種類型的胃癌中快速推進(jìn)。FDA也獲批了MSI-H胃癌的二線治療適應(yīng)癥。分子檢測(cè)一方面幫助臨床醫(yī)生判斷是否存在潛在治療靶點(diǎn)，同時(shí)也指導(dǎo)著患者的預(yù)后。CDH1和RHOA的突變常存在于基因組穩(wěn)定型患者中，并與Lauren分型彌漫型相重疊，指征患者預(yù)后較差、對(duì)化療反應(yīng)不佳。而針對(duì)這類患者，需要更加積極地完善Claudin 18.2的檢測(cè)以及尋求ROS1、FAK抑制劑的治療機(jī)會(huì)。分子分型在胃癌的異質(zhì)性中尋求共同點(diǎn)，讓人們更加了解某類患者腫瘤的分子特征和生物學(xué)行為，進(jìn)而指引臨床的判斷。隨著不同的分子分型的分類，這種分類再提出新的問(wèn)題、靶點(diǎn)和藥物開(kāi)發(fā)的方向，分子分型真正地從基礎(chǔ)理論走向臨床應(yīng)用。2、 臨床研究設(shè)計(jì)的變遷胃癌的臨床研究失敗多、成功少，ToGA研究的出現(xiàn)開(kāi)啟了胃癌靶向治療的時(shí)代。對(duì)比近年來(lái)成功與失敗的臨床試驗(yàn)，或許面對(duì)胃癌如此強(qiáng)大的異質(zhì)性，基于分子標(biāo)志物的探索必不可少。尤其是早期臨床研究對(duì)人群選擇的探索，將為III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供有力的信息支持。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)在未來(lái)也勢(shì)必走向精準(zhǔn)。以靶向FGFR的藥物為例，面對(duì)FGFR的高表達(dá)、融合、突變、擴(kuò)增等不同形式的分子改變，選擇什么樣的人群作為合適的靶人群應(yīng)成為精準(zhǔn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考量和早期臨床研究探索的重要方向。目前臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)不太可能重復(fù)以往“大把抓”的模式，精準(zhǔn)地針對(duì)某類人群進(jìn)行研究探索則是未來(lái)的方向?；@子研究和傘式研究這種臨床研究設(shè)計(jì)的革新也為基于分子標(biāo)志物的臨床研究變成現(xiàn)實(shí)。數(shù)個(gè)基于分子檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行治療的胃癌臨床研究，例如VIKTORY, PANGEA 和GI-SCREEN/ GOZILA均為胃癌精準(zhǔn)治療提供了依據(jù)和方向。也正是因?yàn)橛辛伺R床研究設(shè)計(jì)的改變，也為基于分子標(biāo)志物的臨床研究，為如何個(gè)體化精準(zhǔn)治療患者提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。3、 從不確定性走向確定性疾病的治療都是從不確定性走向更高的確定性。對(duì)于分子分型和靶點(diǎn)認(rèn)識(shí)的不斷深入，才能更好地在臨床實(shí)踐中選擇合適的患者進(jìn)行治療，最大程度地提高有效率。例如HER2 表達(dá)（一線曲妥珠單抗聯(lián)合化療）、NTRK融合的靶向治療；PD-L1 CPS的表達(dá)、MSI-H、高TMB、EB病毒感染的狀態(tài)提示著PD-1/PD-L1抑制劑的療效可能更好。但是所有的分子標(biāo)志物仍有其不確定性，因?yàn)椴⒎撬械姆肿訕?biāo)志物預(yù)示的藥物都有效，因此對(duì)于該類分子標(biāo)志物深入的再分型也是未來(lái)重要的研究方向。另外一些II期的結(jié)果提示了該靶點(diǎn)可能有良好的前景，例如抗HER2新藥、Claudin 18.2表達(dá)，c-Met擴(kuò)增，F(xiàn)GFR高表達(dá)、FGFR融合、EGFR擴(kuò)增、DKK1抑制劑等。另外一些新的藥物組合，例如靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)一直等也帶了新的希望。這些新的不斷涌現(xiàn)的靶點(diǎn)、新的藥物、新的組合則需要更多的臨床研究帶給我們“確定性”，；新藥臨床試驗(yàn)的結(jié)果值得我們共同期待。從病理分型到臨床分型到分子分型，但腫瘤的個(gè)體化治療遠(yuǎn)不止單純的分型那么簡(jiǎn)單，面對(duì)腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性、原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶異質(zhì)性等問(wèn)題則需要更多的檢測(cè)手段，例如顯微分割、ctDNA、CTC檢測(cè)等協(xié)助臨床進(jìn)行分析判斷。胃癌精準(zhǔn)化治療的帷幕剛剛拉起，更新的治療理念、更精確的檢測(cè)手段、更好的藥物及其組合將引領(lǐng)走向精準(zhǔn)治療的胃癌。