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盤點能透過血腦屏障的抗生素一、血腦屏障的臨床意義血腦屏障（BBB）由腦毛細血管內皮細胞（BMECs）、基底膜和膠質細胞軸突構成。其中起主要作用的是BMECs，它的功能形態(tài)特征包括：胞漿厚度一致，少“窗”，幾乎沒有胞飲泡，細胞間緊密連接，具有抗電性，細胞內含有豐富的酶系統及大量線粒體，但缺乏收縮蛋白，從而構筑起B(yǎng)BB的機械性屏障和酶屏障。BBB的臨床意義：（1）BBB允許葡萄糖、必須氨基酸、H2O以及CO2等小分子物質自由通過，以適應腦代謝需要。（2）BBB可阻礙分子量大于200的水溶性、解離型物質通過，包括大多數化療藥和生物制劑，對維持腦內環(huán)境的穩(wěn)定起著極其重要的作用。（3）BBB尚存在外排系統，如ATP依賴性的藥物外排泵P-糖蛋白（P-gp）和多藥耐藥相關蛋白（MRP），可限制脂溶性藥物在腦內分布。（4）在顱內炎癥狀態(tài)下BBB通透性增加，某些藥物可通過BBB，如抗生素進入CNS治療顱內感染。（5）甘露醇不能透過完整BBB是臨床上使用甘露醇提高血漿滲透壓脫腦內水分，降低顱內壓的原理。當由于創(chuàng)傷、炎癥和缺血缺氧時，BBB遭到破壞，此時甘露醇進入腦間質內，增加了腦細胞外液的滲透壓，反而加重腦水腫。（6）BBB通透性具有可調節(jié)性，某些藥物或制劑可一過性開放BBB，如組胺、甘露醇、緩激肽、Ca2+通道拮抗劑等，在腦腫瘤化療中具有重要意義。二、能透過血腦屏障的抗生素細菌性腦膜炎是細菌侵入腦膜導致的嚴重急性感染性疾病，通常是最常見的中樞系統感染。在選用抗生素治療時，一定要知道抗生素對腦脊液的穿透性。該穿透性和藥物的脂溶性、離子化程度、分子量和蛋白結合率有關。以下是對不同種類抗生素對正常和炎性腦脊液透過性的總結以及治療要點。⒈青霉素類⑴青霉素類大部分對正常腦脊液的透過性差，炎性腦脊液的透過性提高，在治療中青霉素、氨芐西林可用于治療腦膜炎奈瑟菌。⑵氨芐西林可治療單核細胞增多性李斯特菌、流感嗜血桿菌。⑶苯唑西林可治療甲氧西林敏感的葡萄球菌。⒉頭孢菌素/頭霉素類頭孢菌素同青霉素一樣對正常血腦屏障透過性差，三代和四代頭孢能透過炎性腦脊液。頭孢曲松或頭孢噻肟用于治療肺炎鏈球菌、產酶流血嗜血桿菌、克雷伯菌、大腸埃希菌引起的細菌性腦膜炎。頭孢他啶與氨基糖苷類聯合可治療銅綠假單胞菌引起的中樞感染。TIPS：β內酰胺制劑對CNS的作用依賴于兩個主要方面：1.腦膜炎時彌散率會顯著增加（比如青霉素，從2%增加到20%）；2.某些β內酰胺制劑的耐受性很好，可以給予非常高的劑量（比如頭孢噻肟，FDA批準治療普通感染的劑量是2g/day，但是最大量可達24g/day）。但必須認識到存在重要的例外情況：2.β-內酰胺酶抑制劑（卡拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦）不適宜治療CNS感染，因為他們的CNS彌散低，即使腦膜炎患者，并且CSF濃度持續(xù)低于有效的閾值；3.數據顯示幾種主要抗葡萄球菌β-內酰胺制劑的CNS彌散很弱（比如cloxacillin和頭孢唑林）。⒊抗MRSA抗生素萬古霉素對炎性腦脊液的透過性好，可與頭孢曲松聯合治療青霉素耐藥的肺炎鏈球菌引起的中樞感染；與磷霉素聯合治療甲氧西林耐藥的葡萄球菌引起的中樞感染。⒋碳青霉烯類亞胺培南增加癇性發(fā)作的風險，不應用于CNS感染。美羅培南對炎性腦脊液的透過性好，可用于治療多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌、嚴重需氧和厭氧混合的中樞感染。⒌喹諾酮類莫西沙星可用于治療青霉素耐藥的肺炎鏈球菌中樞感染；環(huán)丙沙星加氨基糖苷類可治療銅綠假單胞菌引起的感染。大部分氟喹諾酮類藥物的耐受性限制了其高劑量，因此它們在治療CNS感染的適應癥是有限的（比如，氟喹諾酮敏感菌，其他藥物治療不滿意），可以采用可耐受的最大劑量（比如靜脈環(huán)丙沙星1200mg/day，左氧氟沙星1000mg/day，或莫西沙星800mg/day）。⒍大環(huán)內酯類和四環(huán)素類大環(huán)內酯類和四環(huán)素類對正常和炎性腦脊液的透過能力均差。⒎氨基糖苷類氨基糖苷類中的阿米卡星和慶大霉素能透過炎性腦脊液，可與其他藥聯合使用治療銅綠假單胞菌引起的中樞感染，也可通過鞘內注射的方式。⒏磺胺類磺胺甲惡唑（SMZ）/甲氧芐啶(TMP)、磺胺甲噁唑、復方磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶可透過血腦屏障，腦膜呈化膿性炎癥時腦脊液濃度可達血濃度的80%-90%。⒐其他甲硝唑、替硝唑正常腦膜有很好的穿透性，炎性腦膜時腦脊液濃度為血藥濃度的90%?？陕摵掀渌幱糜谀X膿腫的治療。磷霉素可透過血腦屏障，炎癥時可達到血藥濃度的50%以上。就中樞神經系統感染而言，兩性霉素B的作用是個迷；盡管在CSF或腦組織中檢測不到它的成分，甚至腦膜炎的患者給予高劑量兩性霉素B，臨床研究發(fā)現它是治療隱球菌腦膜炎最有效的藥物。在這種情況下，該抗真菌藥物的特殊代謝可能扮演著重要作用?？傊袠猩窠浵到y的感染的治療，首先在使用抗菌藥之前進行腦脊液的涂片、培養(yǎng)以及血培養(yǎng)，同時進行藥敏試驗。培養(yǎng)和藥敏結果出來前盡早進行經驗治療，選用易透過血腦屏障的殺菌藥。孫普增醫(yī)生：《胃病》專號
頭孢他啶/阿維巴坦治療耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)所致神經外科術后腦室炎和腦膜炎的經驗分享肺炎克雷伯菌是腸桿菌科的一員，可引起身體多個部位的感染，包括肺炎、菌血癥、尿路感染、手術傷口感染、肝膿腫、膽管炎、腹膜炎和中樞神經系統感染。高毒力肺炎克雷伯菌的菌株表現出很強的抗生素耐藥性，可選擇的敏感性抗生素種類有限，引起的顱內感染致死率很高。我們分享了8例由碳青霉烯耐藥性肺炎克雷伯菌引起的神經外科術后腦室炎和腦膜炎的治療經驗。根據腦脊液分析的敏感性報告，對分離的微生物進行靜脈和腦室內抗菌劑治療。結果根據臨床、影像學和實驗室參數進行評估?？股厮幟艚Y果顯示所有菌株對粘菌素和較新的抗菌藥物頭孢他啶-阿維巴坦敏感。根據我們之前的經驗，5例患者最初開始靜脈注射和腦室注射粘菌素。后來由于治療無反應，他們改用靜脈注射頭孢他啶和阿維巴坦。其余3例患者直接靜脈滴注頭孢他啶和阿維巴坦作為一線抗菌藥物。8例患者對抗菌藥物頭孢他啶和阿維巴坦表現出良好的治療反應。除3例患者自動放棄治療外，余下5例患者均被治愈。對于碳青霉烯類耐藥菌引起的神經外科術后腦室炎和腦膜炎，靜脈注射頭孢他啶和阿維巴坦可考慮作為一線或序貫治療。王柯醫(yī)生的科普號