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疾?。? 遺傳代謝病
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努南綜合征努南綜合征（NoonanSyndrome，NS）是一種多系統(tǒng)受累的常染色體顯性遺傳疾病，主要表現(xiàn)為面部特征異常、心臟缺陷、身材矮小、骨骼畸形和智力發(fā)育遲緩。該病的發(fā)病率約為1/1000至1/2500。屬于Rasopathies家族的一員。這一綜合征是由多種基因突變引起的，涉及多個(gè)系統(tǒng)，表現(xiàn)多樣，具有高度的臨床異質(zhì)性。一、致病基因：1.PTPN11基因：該基因突變是最常見的致病原因，占所有努南綜合征病例的50%以上。PTPN11基因編碼的蛋白質(zhì)是一個(gè)胞質(zhì)蛋白酪氨酸磷酸酶，參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。2.SOS1基因：約占努南綜合征病例的10%-15%。該基因編碼的蛋白質(zhì)在Ras/MAPK信號(hào)通路中起調(diào)節(jié)作用。3.RAF1和KRAS基因：這兩種基因的突變各占努南綜合征病例的5%左右。RAF1基因編碼的蛋白質(zhì)也是Ras/MAPK信號(hào)通路的一部分，而KRAS基因編碼的是小GTP酶。4.其他基因如NRAS、BRAF、SHOC2和CBL等的突變也與努南綜合征有關(guān)，但較為少見。二、致病機(jī)制：努南綜合征的致病機(jī)制主要涉及Ras/MAPK信號(hào)通路的異常。這一通路在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和代謝中起關(guān)鍵作用?；蛲蛔儗?dǎo)致信號(hào)通路的異常激活或調(diào)控失調(diào)，進(jìn)而影響細(xì)胞功能，導(dǎo)致多系統(tǒng)異常表現(xiàn)。三、臨床表現(xiàn)：努南綜合征的臨床表現(xiàn)因個(gè)體而異，常見特征包括：1.面部特征異常：典型的面部特征包括寬額、下垂的眼瞼、藍(lán)色或綠色的虹膜、低位耳、寬鼻梁和小下頜。2.心臟缺陷：最常見的心臟問題是肺動(dòng)脈狹窄和肥厚型心肌病。3.身材矮?。捍蠖鄶?shù)患者的身高低于正常同齡人。4.骨骼畸形：如胸骨突起或凹陷、脊柱側(cè)彎。5.智力發(fā)育遲緩：約30%的患者有輕度智力發(fā)育遲緩。6.其他：還可能包括淋巴系統(tǒng)異常、眼部和耳部問題、出血傾向和生殖系統(tǒng)異常。四、診斷：努南綜合征的診斷主要基于臨床特征，同時(shí)可以通過基因檢測(cè)確定相關(guān)基因突變。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括面部特征、心臟缺陷、骨骼異常和家族史?；驒z測(cè)可以明確具體的基因突變，輔助確診。五、治療：目前，努南綜合征尚無根治方法，治療主要是針對(duì)癥狀和并發(fā)癥的管理：1.心臟治療：包括藥物治療和必要時(shí)的手術(shù)治療。2.生長(zhǎng)激素治療：對(duì)于身材矮小的患者，生長(zhǎng)激素治療可能有助于促進(jìn)生長(zhǎng)。3.早期干預(yù)和教育支持：針對(duì)智力發(fā)育遲緩的兒童，早期干預(yù)和特殊教育支持可以改善預(yù)后。4.多學(xué)科管理：根據(jù)具體癥狀，可能需要心臟科、內(nèi)分泌科、耳鼻喉科、眼科等多個(gè)?？频膮f(xié)同管理。六、預(yù)后：努南綜合征的預(yù)后因個(gè)體差異較大。大多數(shù)患者可以活到成年，并具有相對(duì)正常的生活質(zhì)量。然而，嚴(yán)重的心臟缺陷和其他系統(tǒng)并發(fā)癥可能影響預(yù)后。因此，早期診斷和全面的醫(yī)療管理對(duì)改善患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要?？傊暇C合征是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)遺傳疾病，涉及多種基因和信號(hào)通路。盡管目前尚無根治方法，但通過綜合的醫(yī)療管理和針對(duì)性的治療，可以顯著改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。進(jìn)一步的基因研究和臨床試驗(yàn)將有助于揭示該病的病因和開發(fā)新的治療策略。（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）
遺傳性代謝性肝病遺傳代謝性肝病種類繁多，臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，臨床上誤診、漏診問題較為突出，是臨床醫(yī)師面臨的棘手問題。其診斷依賴于對(duì)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、肝活檢以及基因檢測(cè)的綜合分析。現(xiàn)將遺傳代謝性肝病的診斷思路進(jìn)行總結(jié)。遺傳代謝性肝病(inheritedmetabolicliverdisease，IMLD)是因基因缺陷導(dǎo)致代謝異常的一大類疾病[1]。目前，確診的IMLD至少有600余種[2]，雖然單一疾病的發(fā)病率較低，屬于罕見病范疇，但I(xiàn)MLD作為整體，其患病率并不低。分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院從1996年至2020年住院患者的資料，結(jié)果顯示IMLD患者（絕大多數(shù)為成人）占總肝病患者人數(shù)的3.6‰[3]。隨著基因測(cè)序等檢測(cè)手段逐步被廣泛應(yīng)用，診斷為IMLD的患者逐年上升。由于該類疾病種類多，臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，這為臨床診斷帶來了一定困難，常常需要整合患者家族史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理學(xué)及基因分析結(jié)果等才能確定診斷?，F(xiàn)將常見成人IMLD的診斷思路總結(jié)如下。一、臨床表現(xiàn)是重要線索IMLD常起病隱匿。臨床實(shí)踐中，任何不明原因的肝損傷，排除常見病因后，例如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、藥物性肝損傷以及自身免疫性肝病等，均應(yīng)考慮存在IMLD可能。將IMLD按肝損傷類型分為肝細(xì)胞損傷為主型、高膽紅素血癥為主型、膽汁淤積為主型和門靜脈高壓為主型，有利于通過臨床表現(xiàn)提供診斷線索，有針對(duì)性地進(jìn)行下一步檢查。1.轉(zhuǎn)氨酶升高：轉(zhuǎn)氨酶升高是肝臟疾病最常見的臨床表現(xiàn)。以肝細(xì)胞損傷為主型的成人IMLD，多見于肝豆?fàn)詈俗冃浴⑻窃鄯e病、遺傳性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等。轉(zhuǎn)氨酶升高同時(shí)，若患者合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如肌張力障礙、震顫、肢體僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩，或者有精神行為異常，或者經(jīng)眼科檢查發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)陽性[4]，應(yīng)考慮肝豆?fàn)詈俗冃缘目赡埽蝗绻颊甙橛忻黠@肝腫大，空腹低血糖、甘油三脂升高，應(yīng)考慮糖原累積病[5]；如患者合并有皮膚色素沉著、糖尿病、甚至肝硬化[6]，應(yīng)考慮遺傳性血色??；若患者同時(shí)患有呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病，應(yīng)考慮α1-抗胰蛋白酶缺乏癥。需指出的是，遺傳性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥在歐美白種人發(fā)病率高，在我國(guó)發(fā)病率卻極低。另外，在疾病早期，如果患者僅存在單純轉(zhuǎn)氨酶升高、而不伴有其他任何臨床表現(xiàn)時(shí)，常會(huì)造成診斷困難，需要進(jìn)一步結(jié)合患者家族史、完善各類輔助檢查，必要時(shí)及時(shí)行基因測(cè)序以確診。2.單純黃疸：長(zhǎng)期不明原因黃疸，生化檢查顯示為單純膽紅素升高，而轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)酶（γ-glutamyltranspeptidase，GGT）均正常的患者，應(yīng)明確膽紅素升高是以非結(jié)合性膽紅素升高為主、還是以結(jié)合性膽紅素升高為主。若以非結(jié)合性膽紅素升高為主，在排除溶血性黃疸后，診斷應(yīng)考慮尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1（uridinediphosphateglucuronyltransferase1A1，UGT1A1）基因?。喝缈偰懠t素不超過80～100μmol/L時(shí)，Gilbert綜合征可能性大；如總膽紅素＞103μmol/L，則需考慮Crigler-najjar綜合征。若以結(jié)合性膽紅素升高為主，考慮Rotor綜合征或Dubin-johnson綜合征。以上四種遺傳性高膽紅素血癥可進(jìn)一步完善基因檢測(cè)以確診。3.膽汁淤積：膽汁淤積定義為ALP＞正常值上限1.5倍，伴或不伴GGT升高[7]。當(dāng)患者出現(xiàn)膽汁淤積時(shí)，首先應(yīng)排除膽道機(jī)械梗阻，然后再考慮肝內(nèi)膽汁淤積為主型的IMLD。按照血清GGT水平，又分為GGT正?；虻椭敌?，以及GGT升高型。GGT正常或低值型膽汁淤積更多見于遺傳代謝性肝病，這包括良性再發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（benignrecurrentintrahepaticcholestasis，BRIC）1、2型，進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC）1、2、4、5、6型，膽汁酸合成障礙等。如患者出現(xiàn)自限性反復(fù)發(fā)作的黃疸伴瘙癢明顯，需警惕BRIC；PFIC則常在嬰幼兒期進(jìn)展為肝硬化；血中膽汁酸水平正常，應(yīng)考慮膽汁酸合成障礙。GGT升高的遺傳代謝性肝病，可見于PFIC3型、Alagille綜合征、囊性纖維化、Caroli病等。PFIC3可隱匿進(jìn)展，發(fā)病相對(duì)較晚，可在青少年或青年期以肝硬化起病[8]；患者合并先天性心臟病、特殊面容（前額突出、眼眶深陷、眼距增寬、鼻梁扁平、尖下巴）時(shí)，應(yīng)注意Alagille綜合征可能；而典型囊性纖維化和Caroli病患者，可有特征性的影像學(xué)改變（見后）。4.肝（脾）臟腫大：能導(dǎo)致肝臟、脾臟腫大的病因較多，要拓寬思維，需要多方面綜合考慮以確定診斷方向。首先應(yīng)注意排除肝外疾病。例如血液系統(tǒng)疾病也可以表現(xiàn)為肝脾腫大，需要結(jié)合病史、必要時(shí)完善骨髓穿刺等檢查以排除。對(duì)于肝病而言，患者年幼時(shí)即出現(xiàn)肝大，應(yīng)注意排除糖原累積癥；脾大則可見于門脈高壓和溶酶體蓄積病等。若患者肝脾腫大，尤其脾大比肝大更顯著時(shí)，應(yīng)警惕溶酶體蓄積病，例如戈謝病、尼曼匹克病等。另外，鑒別診斷方面應(yīng)注意，先天性肝纖維化、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥等所致的非肝硬化性門靜脈高壓癥，以及各種病因肝病發(fā)展至肝硬化階段也可以出現(xiàn)脾大。二、家族史是有力補(bǔ)充詳細(xì)詢問患者家族史可作為IMLD診斷的有力補(bǔ)充。IMLD大多為常染色體隱性遺傳病，少數(shù)為常染色體顯性遺傳或線粒體遺傳等疾病，具有相應(yīng)的遺傳規(guī)律[9]。詳細(xì)詢問患者直系親屬有無類似癥狀，父母有無近親結(jié)婚等情況至關(guān)重要。應(yīng)注意的是，IMLD是否發(fā)病，除遺傳缺陷外，尚受宿主和環(huán)境等多方面因素影響?；颊呒词箾]有類似疾病的家族史，也不能完全排除IMLD。三、重視實(shí)驗(yàn)室生化檢查實(shí)驗(yàn)室生化檢查可反映體內(nèi)代謝異常，有時(shí)可提示診斷方向，應(yīng)注意解讀。許多IMLD在實(shí)驗(yàn)室檢查中都有一些特異性指標(biāo)。例如肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叱３霈F(xiàn)血清銅藍(lán)蛋白降低、非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅升高、24h尿銅升高。遺傳性血色病患者的血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白水平多會(huì)升高。一些常見生化檢查指標(biāo)異常的診斷思路為：患者意識(shí)障礙、血氨升高而用常見肝臟疾病很難解釋時(shí)，若同時(shí)血糖正常應(yīng)注意排除尿素循環(huán)障礙（例如瓜氨酸血癥）和線粒體疾病；若合并低血糖，應(yīng)注意排除脂肪酸氧化障礙等。若患者表現(xiàn)為急性肝衰竭，ALP（IU/L）/總膽紅素（mg/dl）＜4且丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞2.2，則診斷Wilson病的靈敏度和特異度高達(dá)100%。血乳酸升高可見于呼吸鏈缺陷、糖原累積癥I型（Glycogenstoragedisease，GSDI）、果糖1，6-二磷酸酶缺陷，或線粒體脂肪酸氧化障礙。膽固醇降低見于氧化物酶體病、Smith-Lemli-Opitz綜合征、低β蛋白血癥、先天性糖基化障礙Ia型。膽固醇增高見于糖原累積癥III、膽固醇酯蓄積病。甘油三酯升高見于GSDI、脂蛋白脂肪酶缺陷，偶見于肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺陷。膽固醇和甘油三酯均輕度升高，且伴隨肝大時(shí)可考慮磷酸化酶激酶缺陷。四、影像學(xué)檢查不容忽視熟知常見IMLD的特征性影像學(xué)改變，有助于快速診斷；而患者出現(xiàn)不明原因的多臟器影像學(xué)異常，尤其存在器官發(fā)育缺陷時(shí)，應(yīng)高度懷疑遺傳代謝性肝病。（1）若出現(xiàn)肝臟CT顯示密度彌漫均勻性增高，CT值可上升至75~130Hu（正常40～70Hu），而核磁共振成像（MRI）T1加權(quán)像、T2加權(quán)像信號(hào)均降低，尤其T2加權(quán)像更明顯，常表現(xiàn)為“黑肝”，需考慮遺傳性血色病。（2）肝豆?fàn)詈俗冃愿斡不颊?，肝臟典型影像學(xué)顯示為MRIT2加權(quán)像上多發(fā)低信號(hào)結(jié)節(jié)被高信號(hào)間隔包圍，形成一種獨(dú)特的“蜂窩狀模式”。（3）如果胸椎CT顯示有“蝴蝶狀椎骨”，需警惕Alagille綜合征。（4）肝脾腫大的同時(shí)，伴有肺部浸潤(rùn)性病變，需考慮尼曼-匹克病。（5）如果CT顯示肝內(nèi)存在大小不等膽管囊性擴(kuò)張，增強(qiáng)后囊性病灶內(nèi)可有“中心點(diǎn)征”；磁共振胰膽管成像顯示囊性擴(kuò)張與肝內(nèi)膽管相交通，要考慮Caroli病。（6）患者膽汁性肝硬化，同時(shí)肺部CT顯示有支氣管擴(kuò)張，氣道黏液栓以及小氣道病變——樹芽征，肝臟及胰腺表現(xiàn)為脂肪變性，應(yīng)考慮囊性纖維化。（7）其他。筆者團(tuán)隊(duì)近來確診1例“丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和GGT反復(fù)異常10余年、血糖升高2年”的腎囊腫-糖尿病綜合征患者。因發(fā)現(xiàn)其CT胰腺發(fā)育缺失，胰體、胰尾缺失，雙腎多發(fā)囊腫，從而懷疑該病，應(yīng)用多重連接依賴式探針擴(kuò)增檢測(cè)到HNF1B基因exon1-9雜合缺失而確診。五、病理結(jié)果有重要提示作用IMLD按病理學(xué)表現(xiàn)可分為5種，熟悉IMLD的病理表現(xiàn)有助于縮小診斷范圍。（1）正常肝組織：許多的IMLD可以表現(xiàn)為基本正常肝組織，包括Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征2型、Rotor綜合征、苯丙酮尿癥、胱氨酸血癥等。（2）淤膽型：以累及膽管為主的IMLD病理上會(huì)出現(xiàn)肝細(xì)胞-毛細(xì)膽管淤膽、膽鹽淤積、淤膽性菊形團(tuán)、細(xì)膽管反應(yīng)增生、膽管消失等淤膽表現(xiàn)，常見于PFIC、BRIC等疾病。（3）貯積型：根據(jù)病理表現(xiàn)的不同，貯積型又可以分為以下4種類型。一是溶酶體貯積型，如戈謝病、尼曼匹克??；二是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯積型，如α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、低纖維蛋白原血癥等；三是胞質(zhì)內(nèi)包涵體表現(xiàn)，可見于糖原累積癥4型；四是胞質(zhì)肥大淡染表現(xiàn)，可見于糖原累積癥1型或3型、黏多糖累積癥。（4）沉積類：許多IMLD可以表現(xiàn)為異常物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)沉積，根據(jù)沉積物質(zhì)的不同分為以下幾種。一是色素沉積，如Dubin-Johnson綜合征、Wilson病、原發(fā)性血色?。欢墙Y(jié)晶沉積，如紅細(xì)胞生成性卟啉病。（5）脂肪變性型：糖類、脂類、氨基酸類代謝障礙疾病都可以引起脂肪變性，如半乳糖血癥、果糖血癥、尿素循環(huán)血癥等[10]。懷疑遺傳代謝性肝病，常規(guī)檢查不能確診，根據(jù)情況可行肝活檢，以指導(dǎo)下一步的診斷。六、基因檢測(cè)是有效手段基因檢測(cè)是明確IMLD診斷的有效手段。隨著測(cè)序成本的降低及基因檢測(cè)的廣泛普及，這為IMLD的診斷提供了強(qiáng)有力的支撐。1.基因檢測(cè)方法的選擇：合理選擇基因檢測(cè)的方法是臨床醫(yī)師面臨的首要問題?；驕y(cè)序方法主要包括以下四種。（1）Sanger測(cè)序：高度懷疑某種單基因遺傳病時(shí)可采用此方法，如肝豆?fàn)詈俗冃缘腁TP7B基因檢測(cè)或Gilbert綜合征的UGT1A1基因檢測(cè)等。（2）靶向區(qū)域測(cè)序：對(duì)于臨床表現(xiàn)相似的一組IMLD，可以選用靶向區(qū)域測(cè)序來確診，例如以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的PFIC、BRIC、先天性膽汁酸合成障礙、Alagille綜合征等。（3）全外顯子測(cè)序：對(duì)于高度懷疑IMLD，但臨床表現(xiàn)復(fù)雜且鑒別診斷范圍較廣時(shí)可以選用。（4）全基因組測(cè)序：目前主要用于科學(xué)研究。2.基因檢測(cè)結(jié)果的分析：臨床醫(yī)師應(yīng)能準(zhǔn)確解讀基因檢測(cè)結(jié)果。若能進(jìn)一步掌握生物信息學(xué)分析，以及基因變異致病性的軟件預(yù)測(cè)方法，結(jié)合臨床表現(xiàn)則有可能減少致病變異漏檢率，增加診斷成功率。以二代測(cè)序?yàn)槔?，測(cè)序結(jié)果的分析簡(jiǎn)要的分為以下幾個(gè)步驟：首先需要將檢測(cè)出的變異位點(diǎn)比對(duì)基因數(shù)據(jù)庫(kù)，例如人類基因數(shù)據(jù)庫(kù)（HGMD），來判斷基因變異的臨床意義。如果是基因數(shù)據(jù)庫(kù)中未收錄的變異，需要應(yīng)用基因分析軟件如PolyPhen-2（http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/index.shtml）、SIFT（http://sift.jcvi.org/）、PROVEAN（http://provean.jcvi.org/index.php）、MutationTaster（http://mutationtaster.org/）、FATHMM（http://fathmm.biocompute.org.uk/）和InterVar(http://wintervar.wglab.org/)，來預(yù)測(cè)基因變異對(duì)蛋白質(zhì)功能的影響。最后按照美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)院（theAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics，ACMG）制定的測(cè)序變異的解讀指南[11]，得出基因變異的致病性判斷。如果既往未經(jīng)報(bào)道的變異且致病性不明確，則需要結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合判斷是否可能為新發(fā)現(xiàn)的致病基因或變異位點(diǎn)。3.基因檢測(cè)的診斷價(jià)值：基因檢測(cè)在臨床診斷過程中有重要價(jià)值，但不能將基因檢測(cè)作為診斷的唯一標(biāo)準(zhǔn)。一方面基因變異與臨床表型的相關(guān)性還受到宿主本身、外界環(huán)境、甚至藥物的影響，單純依靠基因檢測(cè)可能導(dǎo)致診斷的“假陽性”。另一方面由于基因檢測(cè)固有的局限性，例如檢測(cè)方法及數(shù)據(jù)質(zhì)量存在缺陷等情況，可能導(dǎo)致本來存在的致病變異沒有被檢測(cè)出。在臨床表現(xiàn)高度懷疑IMLD時(shí)，應(yīng)與測(cè)序技術(shù)提供方進(jìn)行溝通，看是否存在生物信息學(xué)分析或檢測(cè)方法等原因而導(dǎo)致假陰性結(jié)果。七、總結(jié)綜上所述，當(dāng)患者以肝臟相關(guān)臨床表現(xiàn)就診時(shí)，在排除常見肝臟疾病后，均需警惕IMLD的可能。IMLD的診斷需要?jiǎng)兘z抽繭，綜合分析。需要注意的是：（1）患者的臨床表現(xiàn)雖多無特異性，但某些臨床表現(xiàn)可能對(duì)診斷有初步的指向作用。（2）即使沒有類似疾病的家族史，也不能完全排除IMLD。（3）任何單一的、包括基因檢測(cè)在內(nèi)的輔助檢查出現(xiàn)陽性結(jié)果，判斷時(shí)需謹(jǐn)慎，只有在各方面的證據(jù)都支持某種IMLD時(shí)才可以確診。總之，IMLD的診斷過程對(duì)臨床醫(yī)師提出了更高的要求，強(qiáng)調(diào)以臨床思維為主導(dǎo)，應(yīng)熟知各種疾病的臨床表現(xiàn)，掌握生化指標(biāo)、病理學(xué)、影像學(xué)、基因分子診斷等多學(xué)科知識(shí)并綜合應(yīng)用，必要時(shí)開展多學(xué)科會(huì)診，最終做出正確診斷。參考文獻(xiàn)[1]白潔,鄭素軍.重視和推進(jìn)對(duì)遺傳代謝性肝病的認(rèn)識(shí)和研究[J].實(shí)用肝臟病雜志,2021,24(2):153-155.DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.02.001.[2]張亞南,許影,蔣暢,等.遺傳代謝性肝病的診治[J].臨床肝膽病雜志,2019,35(4):921-924.DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2019.04.048.[3]白潔,任艷,梁晨,等.1996～2020年北京佑安醫(yī)院遺傳代謝性肝病住院患者流行病學(xué)特征分析[J].實(shí)用肝臟病雜志,2021,24(2):164-167.DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.02.004.[4]GuindiM.Wilsondisease[J].SeminDiagnPathol,2019,36(6):415-422.DOI:10.1053/j.semdp.2019.07.008.[5]KanungoS,WellsK,TribettT,etal.Glycogenmetabolismandglycogenstoragedisorders[J].AnnTranslMed,2018,6(24):474.DOI:10.21037/atm.2018.10.59.[6]KowdleyKV,BrownKE,AhnJ,etal.ACGclinicalguideline:hereditaryhemochromatosis[J].AmJGastroenterol,2019,114(8):1202-1218.DOI:10.14309/ajg.0000000000000315.[7]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2018,69(1):182-236.DOI:10.1016/j.jhep.2018.03.019.[8]BaiJ,LiL,LiuH,etal.AnovelcompoundheterozygousmutationinABCB4geneinapedigreewithprogressivefamilialintrahepaticcholestasis3:acasereport[J].AnnTranslMed,2021,9(5):426.DOI:10.21037/atm-20-3747.[9]BrysonTE,AnglinM,BridgesPH,etal.Nuclease-mediatedgenetherapiesforinheritedmetabolicdiseasesoftheliver[J].YaleJBiolMed,2017,90(4):553-566.[10]熊清芳,楊永峰.遺傳代謝性肝病的組織病理學(xué)特征和診斷思路[J].中華肝臟病雜志,2018,26(12):885-888.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2018.12.002.[11]BeanLJH,FunkeB,CarlstonCM,etal.Diagnosticgenesequencingpanels:fromdesigntoreport-atechnicalstandardoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics(ACMG)[J].GenetMed,2020,22(3):453-461.DOI:10.1038/s41436-019-0666-z.
線粒體短鏈enoyl-CoA水合酶缺乏癥Enoyl-CoA水合酶短鏈1(ECHS1)是參與纈氨酸分解代謝和脂肪酸β氧化的關(guān)鍵線粒體酶。ECHS1基因的突變導(dǎo)致酶的缺乏，導(dǎo)致纈氨酸分解代謝途徑中某些中間產(chǎn)物的積累。這會(huì)破壞丙酮酸脫氫酶復(fù)合體和線粒體呼吸鏈，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。臨床表現(xiàn)以精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、乳酸酸中毒和類似Leigh綜合征的基底節(jié)病變?yōu)樘卣?。短鏈enoyl-CoA水合酶1(ECHS1)缺乏癥具有廣泛的表型譜，從新生兒死亡到存活到成年。表現(xiàn)為顯著的全面發(fā)育延遲/倒退，運(yùn)動(dòng)障礙，眼睛異常，聽力損失，癲癇，和心肌病。早期診斷、適當(dāng)?shù)娘嬍澈蚔aline限制以及避免觸發(fā)是至關(guān)重要的?；颊呔哂胁煌陌l(fā)病年齡和廣泛的臨床特征。在基因診斷后，限制纈氨酸和限制總脂肪的飲食是一種治療選擇。使用限制支鏈氨基酸，特別是限制纈氨酸，還限制了動(dòng)物蛋白的攝入，并提供了低脂飲食，尤其是乳脂含量較低的飲食。這種限制蛋白質(zhì)和脂肪的飲食開始時(shí)具有足夠的耐受性和依從性。三年后，患者注意到肌張力障礙有了改善，特別是在行走方面。走路或站立只需要最小的支撐。早期診斷和限制纈氨酸和脂肪飲食，特別是乳制品脂肪限制飲食，限制了ECHS1缺乏癥患者的疾病進(jìn)展。