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疾?。? 藥物性皮炎
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認識藥物超敏反應(yīng)綜合征一、什么是藥物超敏反應(yīng)綜合征？??藥物超敏反應(yīng)綜合征又稱伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)，是一種少見且可危及生命的藥品不良反應(yīng)，其特征是潛伏期較長，伴皮疹、血液系統(tǒng)異常和內(nèi)臟損害。發(fā)病率不詳，致死率較高。二、可能引起藥物超敏反應(yīng)綜合征常見藥物有哪些？??可引起藥物超敏反應(yīng)綜合征的常見致敏藥物包括抗癲癇藥物（卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪）、抗生素（β內(nèi)酰胺類、磺胺類、抗結(jié)核病藥、四環(huán)素、氨苯砜、米諾環(huán)素）、阿巴卡韋、奈韋拉平、解熱鎮(zhèn)痛藥（布洛芬）、別嘌醇和柳氮磺吡啶等。三、發(fā)生藥物超敏反應(yīng)綜合征藥物，常見表現(xiàn)有哪些？??潛伏期長是藥物超敏反應(yīng)綜合征特征之一，皮膚癥狀一般于服用致敏藥物后2～6周出現(xiàn)。早期皮損多為泛發(fā)的麻疹樣斑疹或斑丘疹，也可為濕疹樣或蕁麻疹樣，少數(shù)可出現(xiàn)無菌性膿皰和紫癜等損害，嚴重者可出現(xiàn)類似剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等皮損。約25%的患者可出現(xiàn)面部、眼瞼和/或手部水腫。還可能出現(xiàn)發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等。四、懷疑發(fā)生藥物超敏反應(yīng)綜合征，怎么辦？??患者遇到服藥后出現(xiàn)發(fā)熱、面頸部或手足部特征性水腫性紅斑、淋巴結(jié)腫大、內(nèi)臟器官受累和嗜酸性粒細胞升高時，應(yīng)高度懷疑藥物超敏反應(yīng)綜合征。??及時就醫(yī)，早期診斷和停用致敏藥物對改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。特別注意的是避免經(jīng)驗性使用抗生素或非甾體抗炎藥，因為藥物間交叉反應(yīng)可能加重臨床癥狀或使其復(fù)雜化。?
7.8世界過敏性疾病日｜一文解析重癥藥疹——SJS/TEN與DRESS的異同每年的7月8日是世界過敏性疾病日，由世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）聯(lián)合各國變態(tài)反應(yīng)機構(gòu)共同發(fā)起，旨在提高公眾對過敏性疾病的認識，并促進預(yù)防措施的實施。過敏性疾病在全球范圍內(nèi)影響著大量人口，據(jù)WAO的流行病學(xué)調(diào)查顯示，30個國家的總?cè)丝谥杏?2%的人患有過敏性疾病，包括過敏性鼻炎、哮喘、結(jié)膜炎、濕疹、食物過敏、藥物過敏等。重癥藥疹是一種特別嚴重的藥物反應(yīng)，其特點是病情發(fā)展迅速、皮損廣泛，并伴有全身中毒癥狀及內(nèi)臟受累。重癥藥疹包括Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥（SJS/TEN）、藥物超敏反應(yīng)綜合征（DIHS或DRESS）和急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）等亞型。在世界過敏性疾病日之際，得碼學(xué)苑特別介紹SJS/TEN和DRESS這兩種重癥藥疹的異同點，以增進公眾對這些嚴重藥物反應(yīng)的理解和認識。01?定義SJS/TEN是由藥物引起的皮膚黏膜反應(yīng)，表現(xiàn)為水皰、泛發(fā)性表皮松解，可伴有多系統(tǒng)受累，超過90％患者累及黏膜，且通常累及≥2處不同部位[1]。SJS/TEN代表一組疾病譜，SJS為輕型（表皮松解面積＜10％體表面積），TEN為重型（表皮松解面積＞30％體表面積），介于兩者間為重疊型SJS-TEN。藥物超敏反應(yīng)綜合征（DIHS/DRESS)是一種罕見致命的全身性藥物過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為廣泛皮疹伴內(nèi)臟器官受損、淋巴結(jié)腫大、嗜酸性粒細胞和異型淋巴細胞增多[2]。臨床表現(xiàn)多樣，病程遷延，停用致病藥物后病情仍可繼續(xù)加重。02?病因及發(fā)病機制SJS/TEN發(fā)病與藥物和機體遺傳背景相關(guān)，25％～33％病例不能明確歸因于某一藥物，常見藥物包括抗驚厥藥、抗抑郁藥、磺胺類藥、非甾體抗炎藥、抗感染藥物及靶向藥物，此外感染、疫苗接種、全身疾病、造影劑、植物和食物等因素與疾病發(fā)生發(fā)展也有一定的相關(guān)性[3]。SJS/TEN是由藥物特異性的細胞毒性T細胞介導(dǎo)的反應(yīng),目前認為主要組織相容性復(fù)合體(MHC)I類分子將藥物提呈給CD8+T淋巴細胞，皮膚內(nèi)T細胞被激活并大量增殖,最終導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞凋亡[4]。Fas配體(FasL)、穿孔素、顆粒酶、腫瘤壞死因子α(TNF-α)，干擾素γ(IFN-γ)及一氧化氮合酶等分子均與SJS/TEN的發(fā)生發(fā)展高度相關(guān)。圖1.SJS/TEN中T細胞活化模型[4]DRESS是由CD8+T細胞介導(dǎo)、針對藥物及其活性代謝物的遲發(fā)性超敏反應(yīng)。80％病例存在明確致病藥物，常見藥物包括抗癲癇藥、別嘌醇、磺胺類、抗生素、美西律等。發(fā)病機制涉及藥物代謝過程中相關(guān)酶缺陷、藥物理化特性、遺傳易感性、影響藥物代謝或排泄的基礎(chǔ)疾病、機體免疫狀態(tài)、潛伏感染病毒再激活等因素，其中核心環(huán)節(jié)是嗜酸性粒細胞浸潤皮膚并導(dǎo)致組織損傷[5]。與其他類型藥疹相比，DRESS急性期IL-5、嗜酸性粒細胞趨化因子-1和TARC水平明顯升高，IL-5與IL-5受體(IL-5R)結(jié)合激活下游的細胞內(nèi)信號通路，包括JAK/STAT、Ras/MAPK和PI3K，進而驅(qū)動激活嗜酸性粒細胞。03?臨床表現(xiàn)SJS/TEN通常在最初持續(xù)用藥后4天～4周發(fā)病，發(fā)病前期出現(xiàn)發(fā)熱和類似上呼吸道感染的前驅(qū)癥狀，臨床表現(xiàn)為面部和軀干部位疼痛性靶形紅斑，并蔓延至四肢及其他部位，頭皮通常不受累，手掌和足底也極少受累[6]。隨著疾病進展，可形成水皰和大皰，數(shù)日內(nèi)皮膚開始壞死脫落，尼氏征陽性。幾乎所有患者均出現(xiàn)眼、口和生殖器黏膜損害，病情嚴重者可累及系統(tǒng)多器官。DRESS癥狀通常發(fā)生在用藥后2～8周，前驅(qū)期常表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等非特異性癥狀。皮疹初始時為斑丘疹，逐漸進展融合成紅斑，還可表現(xiàn)為紫癜、浸潤性斑塊、膿皰、剝脫性皮炎和靶形皮損等，皮損常對稱分布于軀干和四肢，面部水腫明顯[7]。DRESS患者黏膜受損較少且通常為輕度，還可累及多器官，其中肝損傷最常見。疾病急性期緩解后常會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或急性加重，激素減量過快、再次致敏、皰疹病毒6激活是常見的可能原因。圖3.DRESS皮膚表現(xiàn)（圖源網(wǎng)絡(luò)）04?實驗室檢查和組織病理SJS/TEN患者常有貧血和淋巴細胞減少，嗜酸性粒細胞增多不常見，約1/3患者存在中性粒細胞減少，與預(yù)后不良有關(guān)，SJS/TEN患者可能出現(xiàn)低白蛋白血癥、電解質(zhì)失衡、轉(zhuǎn)氨酶升高和血糖增高等情況。血清尿素氮＞10mmol/L、血糖＞14mmol/L、血清碳酸氫鹽水平＜20mmol/L是重癥SJS/TEN的標志。完善組織病理對SJS/TEN診斷及鑒別診斷至關(guān)重要，組織病理表現(xiàn)為角質(zhì)形成細胞凋亡到大面積表皮壞死等不同程度的表皮損傷[8]。表皮改變與基底細胞空泡變性及表皮下大皰形成有關(guān)，較少累及皮膚附屬器，真皮可見部分血管周圍淋巴細胞、組織細胞及少量嗜酸性粒細胞浸潤。圖4.SJS/TEN組織病理表現(xiàn)（圖源網(wǎng)絡(luò)）多數(shù)DRESS患者可出現(xiàn)外周血白細胞增多、嗜酸性粒細胞計數(shù)和比例升高，但部分患者嗜酸性粒細胞改變在早期并不顯著，在發(fā)病后1～2周才出現(xiàn)，外周血非典型淋巴細胞比例增加對疾病診斷有一定價值。DRESS組織病理表現(xiàn)為真皮淺層血管周圍炎，可出現(xiàn)一定數(shù)目的嗜酸性粒細胞和非典型淋巴細胞，受累淋巴結(jié)組織病理表現(xiàn)為良性淋巴樣增生或假性淋巴瘤樣組織學(xué)模式[9]。圖5.DRESS組織病理表現(xiàn)（圖源網(wǎng)絡(luò)）05?疾病嚴重程度評分和診斷標準SCORTEN評分是Bastuji-Garin等在2000年制訂的SJS/TEN進展期評分體系，該評分通過7項與SJS/TEN死亡率相關(guān)因素來對患者死亡率進行評估，推薦所有SJS/TEN患者入院24小時內(nèi)進行SCORTEN評分[10]。表1.DRESS臨床診斷標準圖6.DRESS嚴重程度評估（圖源網(wǎng)絡(luò)）06?治療方案SJS/TEN致死率高，盡早識別并立即停用任何可能致敏藥物是治療中關(guān)鍵步驟，支持治療是主要治療手段，包括創(chuàng)面治療、液體和電解質(zhì)管理、營養(yǎng)支持、眼部治療、體溫管理、疼痛控制、監(jiān)測防治二重感染等。臨床上可系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，中重度SJS/TEN患者推薦使用1.5～2mg/kg/d起始量，療程一般為7～10天，控制病情后可逐漸減量；靜脈注射免疫球蛋白也被證實有效，推薦劑量為400mg/kg/d，連用3～5d；此外環(huán)孢素、TNF-α拮抗劑(英夫利昔單抗、依那西普)及血漿置換也被證實有效；大規(guī)模臨床試驗證實治療前檢測風(fēng)險HLA基因?qū)︻A(yù)防SJS/TEN至關(guān)重要[11,12]。早期診斷和停用致敏藥物對改善DRESS患者預(yù)后至關(guān)重要。由于藥物間交叉反應(yīng)可能加重臨床癥狀或使其復(fù)雜化，急性期應(yīng)避免經(jīng)驗性使用抗生素或非甾體抗炎藥；糖皮質(zhì)激素為首選治療，推薦成人劑量為1.0mg/kg/d，兒童1.5mg/kg/d，臨床病情和實驗室指標穩(wěn)定后逐漸減量，8～12周或更長時間緩慢逐漸減量至停藥；此外靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑和單克隆抗體(TNF-α拮抗劑)等系統(tǒng)治療也被應(yīng)用到DRESS患者臨床治療中；若證實有病毒再激活且有病毒導(dǎo)致器官損傷的證據(jù)，或懷疑病毒再激活是重癥并發(fā)癥的促進因素，則需要應(yīng)用更昔洛韋進行抗病毒治療[13,14]。圖7.IL-5靶向單抗的結(jié)構(gòu)和作用機制[15]SJS/TEN和DRESS均屬于重癥藥疹，皮疹嚴重且通常累及多系統(tǒng)，對生命健康造成巨大威脅。兩者在病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)和治療等各方面有一定相似之處，但也存在很大差異，厘清兩者間的異同點對臨床挽救患者生命至關(guān)重要。
致命性藥疹——卡馬西平誘發(fā)的SJS/TEN前言：關(guān)于這個話題，想寫很久了，卻遲遲沒有完成。去年下半年，有好幾個患者服用卡馬西平后出現(xiàn)藥疹，有的輕，有的重，所幸發(fā)現(xiàn)得早，早早處理，患者很快就完全恢復(fù)了。昨天會診了一個病人，經(jīng)過仔細詢問病史，也是考慮止痛藥物所致重癥藥疹，病人很重，全身多器官功能受損，曾命懸一線，特地120救護車從福建送到上海來救治，這么嚴重的病情，如果能早發(fā)現(xiàn)，早處理，那患者也就不用吃這么多苦頭了，預(yù)后也會大有不同。因此，乘今天，也就是2024年新年第一天值班的機會，趕緊完成多年前一直拖欠的這件事情。皮膚受累的藥物不良反應(yīng)俗稱“藥疹”，亦稱“藥物性皮炎”，指藥物通過口服、注射、吸入等各種途徑進入人體后引起的皮膚黏膜炎癥性皮損。大多數(shù)藥疹是一個良性病程，然而有2%的藥疹卻是嚴重而致命的，可累及機體的其它系統(tǒng)，稱為“重癥藥疹”（severecutaneousadversereactions，SCARs）。SCARs主要包括以下3種類型：Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）、伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。╝cutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP）。Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）(簡稱SJS/TEN)是以表皮剝脫和黏膜損害為特征的可危及生命的嚴重皮膚不良反應(yīng)（Severecutaneousadversereactions，SCARs)。1922年，由Stevens和Johnson對本病進行了詳細描述。SJS和TEN是同一疾病譜的不同致病階段，根據(jù)其所累及皮膚粘膜面積分類：表皮剝脫面積<10%時被定義為SJS，表皮剝脫面積在10%-30%時定義為SJS/TEN并存，表皮剝脫面積≥30%時被定于為TEN。SJS和TEN通常發(fā)生在治療的早期，治療后幾天或幾周后都有可能出現(xiàn)，也可能延遲至治療數(shù)月后，通常發(fā)生在藥物暴露后的4-28天。SJS臨床表現(xiàn)為非特異性斑丘疹、水皰、表皮壞死剝脫，主要累及軀干，可出現(xiàn)黏膜和生殖器潰瘍。皮損的類型及受累情況差異較大，早期皮損多初發(fā)于軀干上部、四肢近端和面部，為靶型或紫癜樣表現(xiàn)，逐漸擴散至軀干和四肢遠端，嚴重者可出現(xiàn)水皰、大皰甚至大面積融合成片的表皮松解。大面積表皮松解可導(dǎo)致真皮外露形成大片糜爛、滲出，易導(dǎo)致出血和感染。眼、口、鼻及生殖器黏膜損傷是SJS/TEN的臨床特征之一，可出現(xiàn)黏膜侵蝕、糜爛和出血。可伴有發(fā)熱、咽痛、關(guān)節(jié)痛或腹痛。臨床上，SJS/TEN需與表現(xiàn)為皮膚或黏膜水皰、潰瘍的疾病相鑒別。有報道顯示SJS/TEN發(fā)病率較低（1.58-2.26例/百萬人），但其死亡率較高(SJS：4.8%；TEN：14.8%)。70%-90%的SJS/TEN由藥物導(dǎo)致，感染、自身免疫性疾病、放射線治療和惡性腫瘤等也可誘發(fā)。發(fā)病機制為細胞毒性T淋巴細胞、NK細胞、中性粒細胞和巨噬細胞活化參與的皮膚免疫反應(yīng)。SJS病理顯示為角質(zhì)形成細胞凋亡，真皮淋巴細胞浸潤和表皮分離。TEN病理表現(xiàn)為界面皮炎，真表皮交界處T淋巴細胞浸潤和角質(zhì)形成細胞凋亡以及表皮壞死伴少量T淋巴細胞浸潤。最常見的致敏藥物包括抗癲癇藥、抗生素、非甾體類抗炎藥和別嘌醇等，有報道PD-1也可能誘發(fā)本病。常見的致敏危險因素：抗癲癇藥：卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪；抗生素：復(fù)方新諾明大牛股磺胺類藥物、青霉素類、頭孢菌素類；非甾體抗炎藥：對乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛；其他藥物：別嘌呤醇、柳氮磺吡啶、PD-1、中藥、減肥藥；感染：支原體肺炎、單純皰疹病毒或腺病毒感染卡馬西平是神經(jīng)內(nèi)科常用于治療癲癇、三叉神經(jīng)痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變痛性痙攣等的藥物，是我們神經(jīng)內(nèi)科的“神”藥之一，但因其副作用而常不作為一線首選?？R西平引起的可能具有已知劑量或濃度依賴性的不良反應(yīng)包括頭暈、共濟失調(diào)和眼球震顫，其他不良反應(yīng)，如再生障礙性貧血、低鈉血癥、白細胞減少、骨質(zhì)疏松癥、肝損傷和超敏反應(yīng)（如MPE、DRESS、SJS/TEN）具有復(fù)雜的劑量反應(yīng)關(guān)系，難以描述明確的線性劑量反應(yīng)關(guān)系。奧卡西平是卡馬西平的衍生物，安全性、耐受性更佳，但卡馬西平價格便宜，更容易買到，且效果較奧卡西平更強，臨床應(yīng)用仍較廣泛?？R西平是亞洲人中引起藥物性SJS/TEN最常見的藥物，占病例的25%至33%，在白種人中占5%至6%。有研究顯示人白細胞抗原（HLA）基因與SJS/TEN等重癥藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)：HLA-B1502—卡馬西平；HLA-A3101—奧卡西平；HLA-B5801—別嘌呤醇；HLA-B1301—氨苯砜、柳氮磺吡啶和復(fù)方磺胺甲噁唑等。HLA-B1502等位基因存在于8%的漢族，在白種人只有1-2%。但將SJS/TEN與HLA-B1502等位基因聯(lián)系起來的證據(jù)非常有限，另在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，患者用藥的方法，尤其加量方法可能對SJS/TEN的發(fā)生有關(guān)系，因此在臨床中并沒有強行對使用卡馬西平的病人進行HLAB1502基因檢測，而是告知患者用藥過程中緩慢加量，并注意監(jiān)測藥物副作用，尤其是觀察有無皮疹、皮膚發(fā)癢等癥狀，如果出現(xiàn)，則立刻停藥，并及時到醫(yī)院就診，如皮損嚴重，需要到皮膚科?？凭驮\。我們在臨床也會遇到有的患者因停用卡馬西平后痛性痙攣無法忍受，自行加藥后皮疹再增加的。處理：SJS/TEN是由遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素參與的一種全身性的危重癥疾病，如何行之有效的治療目前仍存在著各種異議。初步確定誘發(fā)SJS/TEN的藥物并盡快停止服用是控制病情發(fā)展的重要因素。越早停用誘發(fā)藥物，預(yù)后越好。注意創(chuàng)面局部處理，重癥患者加強補液和營養(yǎng)、對癥、支持以及防治感染等綜合治療。參考文獻：Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥診療專家共識部分資料來源于網(wǎng)絡(luò)