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疾?。? 噬血細胞綜合征
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警惕噬血細胞綜合征本文內(nèi)容主要參考“中國噬血細胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)”噬血細胞綜合征，即噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，是一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞異常激活、增殖和分泌大量炎性細胞因子引起的過度炎癥反應(yīng)綜合征。以發(fā)熱、血細胞減少、肝脾腫大及肝、脾、淋巴結(jié)和骨髓組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要的臨床特征。HLH的發(fā)生與基因背景密切相關(guān)。按照是否存在明確的HLH相關(guān)的基因異常，HLH通?？煞譃椤霸l(fā)性”和“繼發(fā)性”兩類。隨著基因突變鑒定及認識的不斷進步，繼發(fā)性和原發(fā)性之間的界限逐漸變得模糊。目前認為很多繼發(fā)性HLH也存在一定的基因背景。對于未檢測出目前已知的HLH致病基因，且無法確定繼發(fā)病因的患者，暫時歸類于原因不明HLH，在后續(xù)的治療和隨診過程中仍需不斷尋找原發(fā)病因。1.原發(fā)性HLH：由遺傳性淋巴細胞毒功能受損或炎癥活性相關(guān)基因缺陷導(dǎo)致。遺傳方式主要為性染色體和(或)常染色體隱性遺傳。目前比較確定的缺陷基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3β1、SH2D1A、XIAP、NLRC4、CDC42、MAGT1、ITK、CD27、CD70、CTPS1、RASGRP1等。2.繼發(fā)性HLH：由腫瘤、風濕免疫性疾病、感染等多種誘因所致的嚴重炎癥反應(yīng)綜合征，通常沒有已知的HLH致病基因缺陷及家族史。（1）惡性腫瘤相關(guān)HLH，常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相關(guān)HLH最常見，尤以自然殺傷(NK)細胞和T細胞淋巴瘤多見。HLH也可繼發(fā)于少數(shù)實體腫瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎細胞腫瘤等。（2）風濕免疫性疾病相關(guān)HLH，又稱巨噬細胞活化綜合征(MAS)：常見于全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人Still病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和壞死性淋巴結(jié)炎等。（3）感染相關(guān)HLH，繼發(fā)性HLH的最常見誘因，包括細菌、真菌、病毒及原蟲感染等，可以為感染觸發(fā)和(或)宿主免疫功能受損時的機會性致病。病毒是感染相關(guān)HLH最常見的誘因，尤以EB病毒感染最常見。（4）其他：器官和造血干細胞移植、嵌合抗原受體T細胞(CAR‐T)免疫治療、妊娠和藥物、遺傳代謝性疾病在誘發(fā)因素的作用下可能發(fā)生HLH。診斷思路（一）發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)征當患者出現(xiàn)臨床上無法解釋的持續(xù)發(fā)熱，血細胞減少，伴脾腫大或肝功能異常時應(yīng)當懷疑HLH的可能。（二）推進診斷的第一步——血清鐵蛋白≥500μg/L成為HLH的診斷標準之一建議對疑似HLH病例首先檢測血清鐵蛋白水平，如其顯著升高對HLH診斷具有強烈的提示意義，應(yīng)即刻開展HLH確診相關(guān)的檢測。如果強烈懷疑但是血清鐵蛋白并未明顯升高的患者，應(yīng)注重復(fù)查。（三）確定診斷——遵循HLH‐2004診斷標準完善HLH確診相關(guān)的檢查:（1）空腹TG＞3.0mmol/L是HLH‐2004診斷標準的指標之一，但因其影響因素較多，缺乏較好的特異性和敏感性。纖維蛋白原＜1.5g/L時具有診斷意義。（2）噬血現(xiàn)象不是HLH診斷的充要條件。（3）NK細胞活性：降低是指NK細胞殺傷靶細胞的功能下降，不能以NK細胞的比例或數(shù)量減少來代替。（4）sCD25水平升高：國際組織細胞協(xié)會曾定義為sCD25水平≥2400U/ml。據(jù)國內(nèi)協(xié)作組和梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果推薦:sCD25水平≥6400pg/ml可以作為診斷指標之一。（5）細胞因子譜：HLH相關(guān)細胞因子譜檢測可以協(xié)助提高診斷HLH的敏感性和特異性。當符合HLH‐2004診斷標準8項指標中5項及以上時即可診斷HLH，并進一步完善HLH病因的相關(guān)檢查。當患者符合4項標準時，應(yīng)密切監(jiān)測病情變化，并重復(fù)評估HLH相關(guān)指標。當患者符合3項及以下標準時，應(yīng)監(jiān)測病情變化，必要時重復(fù)評估。（四）病因診斷——尋找引起HLH的病因1.詢問病史和查體：應(yīng)仔細詢問職業(yè)；婚育史(是否有近親婚配)；家族史(家族成員是否有先證者或類似疾病史)；過敏史；有無發(fā)熱、盜汗和體重下降；有無皮疹；或有無淋巴結(jié)腫大等。詳細了解特殊用藥史和旅行史。2.細胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達檢測（1）ΔCD107a：顆粒胞吐?lián)p害（FHL‐3~5，CHS和GS‐2）相關(guān)的基因缺陷導(dǎo)致NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞溶酶體相關(guān)膜糖蛋白CD107a轉(zhuǎn)移到細胞表面的功能受損。流式細胞術(shù)檢測NK細胞和CTL細胞表面ΔCD107a可以快速篩查與脫顆粒途徑有關(guān)的原發(fā)性HLH。（2）原發(fā)性HLH相關(guān)基因的蛋白表達：穿孔素、Munc13‐4、SAP、XIAP和顆粒酶B等HLH缺陷基因相對應(yīng)的蛋白表達量和功能的檢測可作為快速鑒別原發(fā)性HLH的可靠依據(jù)。3.基因測序——診斷原發(fā)性HLH的金標準?；驕y序的推薦指征：（1）細胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達檢測存在明確異常的患者；（2）陽性家族史或發(fā)病年齡＜12歲的患者；（3）未找到明確病因的HLH患者；（4）反復(fù)發(fā)作的HLH患者。4.病原學(xué)篩查：完善細菌、真菌、病毒以及原蟲感染等病原學(xué)檢測。EBV感染既可以作為HLH的直接病因，也可以作為誘發(fā)因素與其他類型的HLH合并存在，促進病情的發(fā)展。病原學(xué)NGS檢查可用于協(xié)助診斷感染病因。5.腫瘤性疾病篩查：據(jù)典型病史，結(jié)合PET‐CT等影像學(xué)檢查、病理活檢、骨髓免疫分型和染色體等檢查診斷和鑒別診斷腫瘤相關(guān)HLH。病初有淋巴結(jié)腫大患者盡量在化療前結(jié)合影像學(xué)結(jié)果行淋巴結(jié)活檢術(shù)。1歲以上的患者均應(yīng)行骨髓活檢。6.風濕免疫性疾病篩查：完善病史采集、典型癥狀及體征、免疫球蛋白、補體和自身抗體等檢查。風濕免疫性疾病相關(guān)HLH區(qū)別于其他類型HLH在于疾病早期多表現(xiàn)為非感染因素的白細胞及血小板升高，C‐反應(yīng)蛋白升高，血沉增快和纖維蛋白原升高。隨著疾病的進展，炎癥指標的異常和血細胞的進行性下降是協(xié)助診斷HLH的重要指標。7.其他類型的HLH：需結(jié)合病史和繼發(fā)性HLH分子組學(xué)病因篩查等相關(guān)特殊檢查明確。HLH的中西醫(yī)治療：HLH的西醫(yī)治療主要分為兩個階段：首先，誘導(dǎo)緩解治療——主要針對過度的炎癥狀態(tài)以控制HLH活化進展；然后，病因治療——主要糾正潛在的免疫缺陷、控制原發(fā)病，防止HLH復(fù)發(fā)。HLH的中醫(yī)治療根據(jù)其病機特點分析，HLH屬中醫(yī)學(xué)伏邪溫病范疇?；颊哒撚趦?nèi)，病邪乘虛而入，毒邪伏藏。運用衛(wèi)氣營血的理論進行辨證治療，分析溫、熱、濕邪的盛衰主次，以及患者正虛與邪實的消長關(guān)系，據(jù)此遣方用藥方能取得療效。中西醫(yī)在HLH的治療中各有所長，治療過程中注重協(xié)同中西醫(yī)的力量，取長補短，達到“邪去正安”的目的。
中醫(yī)藥治療噬血細胞綜合征1例病案：某男，57歲。初診：2021年7月17日11時。主訴∶反復(fù)低熱2年余，發(fā)現(xiàn)外周血細胞三系減少半月。現(xiàn)病史∶患者于2019年4月無明顯誘因下開始出現(xiàn)午后發(fā)熱，上午、夜間無發(fā)熱，體溫介于37.5-38℃，持續(xù)10余天，于湛江市中心醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院診治，未能明確病因。2019年發(fā)病兩次，2020年發(fā)病4次，仍未能確診。2021年于南方醫(yī)院確診馬尾綜合癥，因發(fā)熱未能行手術(shù)治療，經(jīng)PET/CT檢查懷疑結(jié)核病，后于廣州市胸科醫(yī)院排除了結(jié)核診斷。2021年7月于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科住院，查驗WBC10.31×109/L，HB74g/L,PLT96×109/L，白蛋白26g/L，LDH899u/L，凝血功能正常，乙肝表面抗原(+)，自身免疫抗體系列正常，Coombs試驗（-），血清鐵蛋白4938.72ng/ml，2021年7月6日骨髓細胞形態(tài)學(xué)∶多個分類不明細胞團，考慮腫瘤細胞侵犯。骨髓流式細胞免疫分型未檢測到明顯急性白血病、非霍奇金淋巴瘤和高危MDS免疫表型。骨髓染色體核型分析正常。增強CT：肝脾輕度彌漫增大，間質(zhì)性肺炎。2021年7月15日復(fù)查骨髓細胞形態(tài)學(xué)∶涂片可見較多噬血細胞，注意噬血細胞綜合征，可見幾個分類不明細胞團。骨髓活檢病理∶未見明確腫瘤細胞。刻下癥見：夜間發(fā)熱，體溫38-39℃，消瘦，面色萎黃，腰酸乏力，夜間腿痛，納可。舌質(zhì)淡白，苔白少，脈沉細。既往史∶馬尾綜合癥，乙肝小三陽。中醫(yī)診斷∶內(nèi)傷發(fā)熱—陰虛火旺證;虛勞—陰血虧虛西醫(yī)診斷∶噬血細胞綜合征。處理過程∶處方∶青蒿（后下）15g地骨皮30g醋鱉甲（先煎）40g秦艽15g知母30g牡丹皮30g生地黃30g冬凌草30g貓爪草30g關(guān)黃柏15g柴胡15g當歸15g烏梅30g虎杖15g熟地黃30g紫河車10g玄參（元參）30g炒麥芽20g白花蛇舌草307劑，隔日一劑，水煎內(nèi)服，日2次服用。二診，就診時間∶2021年7月31日09時現(xiàn)病史∶口服上述中藥后，夜間無發(fā)熱，消瘦，面色萎黃，腰酸乏力，腿部刺痛感，納可，舌質(zhì)淡，苔白，脈沉細。肝功∶ALT173U/L，白蛋白31g/L，現(xiàn)口服恩替卡韋片。處方∶1.中藥湯劑：青蒿（后下）10g地骨皮20g醋鱉甲（先煎）30g秦艽10g知母20g牡丹皮15g生地黃15g關(guān)黃柏10g柴胡15g當歸15g烏梅15g虎杖15g熟地黃30g紫河車10g玄參（元參）20g炒麥芽20g7劑，隔日一劑，水煎內(nèi)服，日2次服用。2.中成藥及西藥再造生血膠囊1.60gtid口服14天歸脾丸8.00丸tid口服14天葡醛內(nèi)酯片200mgtid口服14天多烯磷脂酰膽堿膠囊2粒tid口服14天2021年8月14日廉江市人民醫(yī)院查驗WBC3.49×109/L，HB110g/L,PLT242×109/L，白蛋白33.6g/L，ALT9.3U/L,LDH899U/L，2021年10月31日B超：肝脾大小正常。三診，就診時間∶2021年11月9日現(xiàn)病史∶8月15日停止中藥治療后一直無發(fā)熱。但近20天來再次出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，體溫最高39℃，胃脹反酸，口干口苦，消瘦，腿部刺痛感，納可，小便黃。肝功∶ALT∶173U/L，白蛋白31g/L，近期血象∶WBC2.2×109/LHb100g/LPLT346109/L，B超提示脾囊腫處理：收入住院病房治療，經(jīng)噬血國際治療方案，誘導(dǎo)化療和鞏固治療，目前病情穩(wěn)定，無復(fù)發(fā)。按：本案患者起病緩慢，反復(fù)、長期午后或夜間發(fā)熱，無明顯惡寒、寒戰(zhàn)，體溫最高39℃，無明顯外感證候和感染中毒癥狀，屬于中醫(yī)“內(nèi)傷發(fā)熱”范疇，且經(jīng)過前期現(xiàn)代醫(yī)學(xué)排查、治療，基本否定了感染性發(fā)熱。隨內(nèi)傷發(fā)熱疾病進展，繼發(fā)了全身性陰精氣血虧損之證，并發(fā)“虛勞”之疾。內(nèi)傷發(fā)熱的基本病因病機在于情志不舒、飲食失調(diào)、勞倦過度、久病傷正導(dǎo)致臟腑功能失衡，陰陽氣血失調(diào)?；静C可據(jù)虛實分為三端，一者實者也，為氣機阻滯、血瘀內(nèi)停、痰濕郁結(jié)、毒蘊內(nèi)伏，壅遏化熱；二者虛也，為精、氣、血、陰、陽虧虛，氣火陰陽失和所為；三者虛實夾雜，兼有前述虛實兩端見證是也。虛勞之病因病機在于先天不足、重病久病、誤治失治、煩勞過度、飲食不節(jié)，引起機體臟腑虧損、精氣血陰陽虛衰，久虛不復(fù)。根據(jù)患者病史、證候、舌、脈綜合推斷，本案例病因應(yīng)屬于久病失治傷正，熱毒內(nèi)伏，虛實夾雜。辯證方面，根據(jù)午后或夜間發(fā)熱，消瘦，面色萎黃，腰酸乏力，夜間腿痛，舌質(zhì)淡紅，苔白少，脈沉細，考慮為陰血虧虛，陰不配陽，水火失濟，陰火亢盛，熱毒內(nèi)伏而發(fā)熱；陰火熱毒內(nèi)伏，日久傷及精血，血氣不足，遂成虛勞；兩者互為因果，惡性循環(huán)，病勢日進?；谝陨险J識，治療上應(yīng)遵《內(nèi)徑》“諸寒之而熱者取之陰”和“甚者獨行，兼者并行”之旨意，滋補陰血治其本，清降火毒治其標，如是則重在治本，標本兼顧，切斷病勢之惡性循環(huán)。處方取雙鱉甲湯（秦艽鱉甲湯合青蒿鱉甲湯）加減，加玄參、黃柏、虎杖增強清熱涼血，滋陰降火之力，冬凌草、貓抓草、白花蛇舌草清熱解毒瀉火；熟地黃、紫河車補血益氣，滋陰填精；炒麥芽促進消導(dǎo)，加速藥物吸收。服藥后14天，患者陰火熱毒亢盛之證大減，未再發(fā)熱，遂去清熱解毒瀉火之品，減清降火熱之品之劑量，以免大劑苦寒劫陰損血，傷陽敗胃。維持原方補血益氣，滋陰填精之藥，酌加再造生血膠囊及歸脾丸，以求長圖久治，鞏固根本。確如所料，患者隨后虛勞之證得治，血象穩(wěn)定上升，趨于正常。但終因患者在服用一月湯劑后自行停藥，疾病再次復(fù)發(fā)發(fā)熱，隨后收治入院，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療結(jié)合上述中醫(yī)藥治療，目前病情穩(wěn)定未復(fù)發(fā)。由此可見，對于久病之中醫(yī)藥治療，醫(yī)患均不得貿(mào)然停藥，應(yīng)強調(diào)維持治療之必要性，如此才能長治久安。需要探究的是：雙鱉甲湯是否能抑制全身性細胞因子風暴？答案是肯定的（該患者短期內(nèi)疾病控制）。是否能長期或根本性抑制全身性細胞因子風暴？尚無法回答（患者未堅持較長期服藥，我等醫(yī)生亦未強調(diào)讓患者堅持較長期服藥）。是否能治愈某些噬血細胞綜合征？我期待！