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長不大等問題，特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）在作怪?一．[定義]特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退(idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH)是一種發(fā)生在下丘腦的疾病，由于下丘腦先天性缺乏分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)的功能，或者因為下丘腦下部不能脈沖式釋放GnRH，從而使垂體不能分泌促性腺激素(FSH、LH)，導致青春期不能啟動，性腺功能低下，最終引起不孕不育。如果患者同時伴有嗅覺消失或減低，又稱為卡爾曼氏綜合征(kallmann，KS)。IHH總體發(fā)病率為1/2000~1/10000；男女比例：5:1。??二．發(fā)病機制1.青春期的啟動是以睡眠期下丘腦脈沖釋放促性腺激素釋放激素（GnRH）為標志，周期約60-90min，隨著年齡增長頻率逐漸增加，直至晝夜均有規(guī)律的脈沖峰出現。2.GnRH的脈沖分泌刺激垂體以同樣的節(jié)律分泌促黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），睪丸或卵巢在LH的刺激下開始分泌性激素，生殖細胞在FSH的刺激下也開始分化產生精子或成熟卵泡。3.下丘腦或垂體病變導致GnRH或FSH/LH生成和分泌減少，導致青春期無法啟動，生殖系統(tǒng)始終停留在青春期前的狀態(tài)。男性IHH患者的LH脈沖分泌異常有下列幾種方式：無脈沖分泌、脈沖幅度低、脈沖頻率不足，24小時不足7個脈沖、夜間出現脈沖分泌。?三．[臨床表現]1.第二性征不發(fā)育和配子生成障礙：男性表現為童聲、小陰莖、無陰毛生長、小睪丸或隱睪、無精子生成；女性表現為乳腺不發(fā)育、幼稚外陰和原發(fā)閉經。2.骨骺閉合延遲，上部量/下部量<1，指尖距>身高，易患骨質疏松癥。3.嗅覺障礙：因嗅球和嗅束發(fā)育異常，約40%-60%IHH患者合并嗅覺喪失，不能識別氣味。4.其他表現：面中線缺陷，如唇腭裂；孤立腎；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齒發(fā)育不良；超重和肥胖；鏡像運動等。??四．[診斷]1.男性：骨齡>12歲或生物年齡≥18歲尚無第二性征出現和睪丸體積增大，睪酮水平低[≤3.47nmol/L（100ng/dl）]且促性腺激素FSH和LH水平低或“正常”。2.女性：生物年齡14歲尚無第二性征發(fā)育和月經來潮，雌二醇（E2）水平低且促性腺激素水平低或“正?！?。3.且找不到明確病因者，擬診斷本病。?因青春發(fā)育是一個連續(xù)變化的動態(tài)過程，因此IHH的診斷需綜合考慮年齡、第二性征、性腺體積、激素水平和骨齡等諸多因素。14歲尚無青春發(fā)育的男性，應進行青春發(fā)育相關檢查。對暫時難以確診者，應隨訪觀察到18歲以后，以明確最終診斷。??4．病史??關注以下臨床表現：出生史、有無青春期身高增長加速和18歲后仍有身高持續(xù)增加（提示骨骺閉合延遲）、有無陰毛生長、能否識別氣味、有無青春發(fā)育延遲或生育障礙或嗅覺障礙家族史、有無唇腭裂手術史。男性患者需詢問勃起和遺精情況，以及有無隱睪手術史；女性患者需詢問有無乳腺發(fā)育和月經來潮。5．查體??對男性患者，應測定身高、上下部量、指間距、體重和BMI，陰毛Tanner分期、非勃起狀態(tài)陰莖長度和睪丸體積（用Prader睪丸計進行對比）；應重視睪丸體積在診斷IHH中的重要意義：隱睪或體積1-3ml，提示診斷IHH；體積≥4ml，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH；對女性患者，應測定身高、乳腺和陰毛Tanner分期和外陰發(fā)育成熟度。6．輔助檢查：（1）一般檢查：肝腎功能、血尿常規(guī)，以除外慢性系統(tǒng)性疾病或營養(yǎng)不良導致青春發(fā)育延遲。（2）性激素：FSH，LH，睪酮，雌二醇，孕酮（女性）；重視基礎狀態(tài)LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。（3）其他相關激素：GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮質醇（8am）/24h尿游離皮質醇，FT4/TSH。（4）影像學檢查：鞍區(qū)MR，以除外各種垂體和下丘腦病變；骨密度、雙腎超聲和骨齡。骨齡是衡量生長發(fā)育的重要標尺，對疾病鑒別判斷有重要價值。正常男性骨齡達到12歲時，青春發(fā)育自然啟動。IHH患者或暫時性青春發(fā)育延遲者，骨齡一般落后生物學年齡2-3年。暫時性青春發(fā)育延遲者，骨齡達到12歲時就會開始青春發(fā)育；如骨齡>12歲甚至骨骺閉合時仍無青春發(fā)育跡象，且LH、FSH和睪酮水平低下，可確診IHH而非暫時性青春發(fā)育延遲。（5）戈那瑞林興奮試驗：禁食過夜后在30s內靜脈注射戈那瑞林100ug，分別于-15、0、25、45、90和180min采血測定FSH、LH。在男性，60minLH≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動或青春發(fā)育延遲；結果：正常反應：靜脈注射GnRH后，LH比基值升高2~3倍，高峰值出現在15~30分鐘過度反應：高峰值比基值升高5倍以上延遲反應：高峰出現時間遲于正常反應出現時間無反應或低弱反應：LH值無明確變化，一直處于低水平或稍有上升（不足2倍），FSH變化更小垂體激素輸液泵治療入組條件：LH大于基礎值3倍以上，且＞1mIU/mlFSH大于基礎值2倍，且＞1mIU/ml（6）曲普瑞林興奮試驗：肌注曲普瑞林100μg，測定0和60分鐘LH水平。對男性，LH60min≥12IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸完全啟動或青春發(fā)育延遲；LH60min≤4IU/L提示性腺軸未啟動，可診斷IHH。LH60min在4～12IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪其變化；對女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺軸功能完全啟動；LH60min≤6IU/L提示性腺軸未啟動，可診斷IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺軸功能部分受損。（7）HCG興奮試驗（可選）：用來評價睪丸間質細胞（Leydig細胞）功能，主要有兩種方法：單次肌內注射絨毛膜促性腺激素（HCG）2000~5000IU，測定0、24h、48h和72h血睪酮水平?；蚣茸⑸銱CG2000IU，每周2次，連續(xù)2周，測定注射前、注射后第4、第7、第10、第14天睪酮水平。睪酮≥3.47nmol/L（100ng/dl）提示存在睪丸間質細胞，睪酮≥10.41nmol/L（300ng/dl）提示間質細胞功能良好。該試驗可能存在假陰性，應慎重評估試驗結果，必要時重復試驗或試驗性促性腺激素治療3個月，觀察睪酮水平變化。(8)嗅覺測試：若不能鑒別酒精、白醋、水和香波等的氣味，可擬診卡爾曼綜合征。嗅覺誘發(fā)電位和嗅球嗅束薄層MRI（可選）,可客觀評價嗅覺損傷程度和嗅球嗅束的發(fā)育狀態(tài)。?五．[男性IHH治療]目前治療方案主要有三種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。方案可根據患者下丘腦-垂體-性腺軸的功能狀態(tài)以及患者的需求進行選擇，并可互相切換。雄激素替代治療可促進男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產生精子；促性腺激素治療可促進睪丸產生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療，通過促進垂體分泌促性腺激素而促進睪丸發(fā)育。（一）睪酮替代治療男孩的睪酮替代治療一般在14歲開始。1.IHH確診后若患者暫無生育需求，睪酮替代治療可促進男性化表現。初始口服十一酸睪酮膠丸40mg1次/d～40mg3次/d，或十一酸睪酮注射劑125mg肌內注射每月1次。6個月后增加到成人劑量：十一酸睪酮膠丸，80mg2次/d～80mg3次/d或十一酸睪酮注射劑250mg肌內注射每月1次；此方案逐漸增加睪酮劑量，模擬正常青春發(fā)育過程，讓患者逐漸出現男性化表現，避免睪酮升高過快導致痛性勃起。2.<18歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療（十一酸睪酮膠丸，40mg1～2次/d，3個月），有助于陰莖增大接近同齡人，一般不影響骨齡和成年終身高。3.口服十一酸睪酮膠丸，以乳糜微粒形式通過腸道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。進食含有一定量脂肪的食物，有助于藥物吸收。4.十一酸睪酮注射制劑為油性制劑，深部肌內注射后，油滴內的十一酸睪酮被逐漸吸收入血，因此一次注射可維持較高睪酮水平達1個月。5.療效：用藥6個月后可有明顯男性化表現，2～3年后可接近正常成年男性水平。6.隨訪：起始2年內，2～3個月隨訪1次，監(jiān)測第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。此后可每年1次隨診，常規(guī)體檢，包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素、睪酮、前列腺超聲檢查和前列腺特異抗原（PSA）、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進行性增大，應停藥觀察，警惕下丘腦-垂體-性腺軸功能逆轉為正常的可能性。7.副作用：睪酮長期替代治療可以產生的不良反應包括痤瘡或原有的痤瘡加重、膀胱刺激癥狀(尿頻)、男子乳腺增生、乳腺痛性欲亢進、痛性勃起(與劑量過大有關)、非特異性附睪炎(陰囊或腹股溝部疼痛寒戰(zhàn))下肢水腫、體重增加、紅細胞增多(頭暈腹痛、腹瀉便秘)、過敏反應(皮疹、哮喘神經血管性水腫)、注射局部反應(瘙癢、發(fā)紅、疼痛)、肝功能異常、免疫力減退(繼發(fā)真菌感染或其他細菌感染)脂質代謝紊亂和精神障礙(欣快感注意力不集中、煩躁、情緒不穩(wěn)定、失眠和暴力傾向)。9.費用：此治療方案相當于代替睪丸的工作，治療費用平均300元／月。（二）HCG/HMG聯合生精治療（1）適用人群：有生育需求的IHH患者。（2）原理：人絨毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亞單位相同而β亞單位相似，可模擬LH對睪丸間質細胞產生刺激作用，促進睪酮產生。絕經后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，聯合HCG+HMG肌肉注射，可促進睪丸產生精子。（3）劑量和方案：先肌注HCG2000～3000IU，每周2次，共3個月，期間調整HCG劑量，盡量使血睪酮維持在300-500ng/dl；然后添加肌注HMG75-150IU，每周2-3次，聯合HCG進行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注，每周2次。（4）隨訪：間隔2-3個月隨訪一次，需監(jiān)測血睪酮和?HCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；70-85%患者在聯合用藥0.5～2年內產生精子?；蛑亟M工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價格昂貴，療效和HCG+HMG聯合治療類似。（5）療效預測因素：初始睪丸體積和治療過程中睪丸體積增大的幅度，是預測精子生成最重要指標。睪丸初始體積大于4mL是生精治療成功的有利因素，而隱睪（史）卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效；（6）療效不佳的處理：如治療過程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無進行性增大且精液中不能檢測到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療；（7）其他：有文獻提示，在大量精子生成后，單用HCG可維持生精功能；當有大量精子生成時，如患者暫無生育需求，可行精子凍存；如長期治療僅少量精子生成，且長時間妻子不能自然妊娠者，需借助輔助生育技術提高妊娠機會；如精液中未檢測到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育后，如患者無再次生育計劃，可切換到睪酮替代治療方案；（三）脈沖式GnRH生精治療?1.適用人群：有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數量的功能完整的促性腺激素細胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者。2.原理：通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進垂體分泌促性腺激素，進而促進睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數量功能完好的促性腺激素細胞是治療成功的前提。??戈那瑞林，GnRH脈沖治療使用的GnRH藥物;靜脈注射2分鐘，血藥濃度即達峰值，半衰期為20分鐘，非常適合模擬GnRH脈沖。由于其他類型的?GnRH類似物（包括?GnRH激動劑和?GnRH拮抗劑）生物活性為內源性?GnRH的數十至數百倍，短期給藥雖然可以刺激ＬＨ和FSH升高反跳使促性腺激素短暫升高，但持續(xù)給藥會占據和消耗?GnRH受體，對垂體釋放促性腺激素起抑制作用，故不推薦應用于GnRH脈沖泵治療。3.起始劑量和隨訪：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細胞缺乏或功能嚴重受損，治療預后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個月隨訪一次，依據患者的具體情況調整藥物劑量。4.GnRH脈沖泵療效:◆治療3天后，LH和FSH水平迅速提高，并隨脈沖注射出現相應的脈沖波動。?◆治療12周后，青春期開始啟動(即LH／FSH＞0.7)，垂體規(guī)律釋放LH/FSH脈沖，性腺發(fā)育，性激素水平升高，性征變化。◆治療24周后，男性睪丸增大、陰莖增長增粗，晨勃次數、勃起頻率均明顯增加，性欲明顯改善有精液和精子產生；女性出現規(guī)律月經來潮，有排卵和黃體生成。5.GnRH脈沖治療前藥物洗脫期(1)GnRH脈沖治療前，應停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治療至少1個月。(2)GnRH脈沖治療期間，盡量避免使用干擾下丘腦-垂體-性腺軸的性激素相關藥物。?6.終止治療①部分患者對GnRH脈沖泵治療反應較差，如部分攜帶ＫＡＬ１基因突變的ＣＨＨ／ＩＨＨ患者，可能由于該基因突變導致的GnRH缺乏相對更嚴重，或基因突變破壞了GnRH信號的轉導通路，對GnRH治療敏感性下降；②對于GnRH脈沖泵治療敏感的患者，理論上應長期堅持治療；③成功生育且無繼續(xù)生育意愿，主動要求替換為其他治療的患者，可考慮ｈＣＧ治療或雄激素替代治療；④射出精液內存在精子，成功地冷凍保存后，暫時無生育需求，可考慮替換為其他治療；⑤長期治療不敏感或療效不佳（無性腺發(fā)育和／或精子生成），可能存在GnRH抗體，建議更換為其他治療；⑥嚴重GnRH藥物相關不良反應（如皮疹），建議更換為其他治療或暫時中止，不良反應經治療逆轉恢復后，方可繼續(xù)使用GnRH脈沖泵。陳善聞醫(yī)生的科普號
長不大的問題，低促（IHH）在作怪：垂體激素輸液泵，無需手術有療效引子：小力（化名）是個16歲男孩，今年上高一，可是同班男同學都已經開始發(fā)育，他的身體卻一點變化都沒有，聲音還和小學時期一樣，也沒有喉結、胡須、腋毛、陰毛，雖然身高和其他同學差不多，但他的外生殖器卻一點都沒有長大。焦急的父母帶著他來就診，問醫(yī)生：小力是生病了嗎？該怎么辦？醫(yī)生通過一系列化驗、檢查，診斷小力得了特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）。青春發(fā)育受下丘腦和垂體調控，下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）作用于垂體，刺激垂體合成促性腺激素——黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），LH和FSH作用于性腺，促進睪丸分泌睪酮（T）或卵巢分泌雌二醇（E2）和孕酮（P），從而開始第二性征發(fā)育。當先天性下丘腦GnRH合成、分泌或作用缺陷時，垂體不能產生足夠的促性腺激素，因此睪丸和卵巢也不能產生相應的性激素，就會出現第二性征不發(fā)育或發(fā)育不良，也會導致不育，這一類疾病稱為IHH。IHH是一類罕見的遺傳病，病因在下丘腦或垂體，約50%的IHH患者合并嗅覺缺失或減退，部分IHH還可能合并其他發(fā)育異常，如唇裂、腭裂、單側腎缺如等。第二性征發(fā)育表現男孩大于14歲尚未出現第二性征發(fā)育（睪丸容積＜4mL），或女孩大于13歲尚未出現第二性征發(fā)育（乳房增大），建議至醫(yī)院內分泌科進行規(guī)范評估。如評估結果提示垂體促性腺激素（LH和FSH）低于正?；蛟谡⒖挤秶鷥?，同時，女性的雌二醇（E2）和孕酮（P）或男性的睪酮（T）低于正常，需排查IHH。IHH的治療方法需根據患者的年齡、治療目的及個人意愿來選擇，目前主要的治療方式有三種：（1）垂體激素輸液泵治療：垂體激素輸液泵可裝載戈那瑞林（人工合成的GnRH），并通過預設的脈沖分泌模式將GnRH輸注到皮下，可模擬下丘腦的GnRH釋放，促進垂體分泌促性腺激素，進而促進第二性征發(fā)育并恢復生育能力。（2）促性腺激素治療：常用藥物為絨促性素（HCG），也可以聯合尿促性素（HMG）同時治療，通常需要每周肌肉注射2-3次。促性腺激素治療既能促進第二性征發(fā)育，也可以恢復生育能力。性激素替代治療：男性口服或肌肉注射十一酸睪酮，可以促進男性化，恢復性功能，但不能促進睪丸生長，也不能產生精子，主要適用于睪丸大小接近正常且沒有生育要求的患者；女性口服雌二醇及孕酮，可以促進乳腺發(fā)育、子宮增大及月經來潮，但不能產生卵子，適用于沒有生育要求的患者。通過醫(yī)生的解釋和介紹，小力和他的父母商量后選擇了垂體激素輸液泵治療，經過數月的治療，小力終于出現了青春期該有的表現，聲音變粗了，臉上長了青春痘，唇上出現了胡須，陰毛和腋毛也開始生長了，堅持治療后他的睪丸體積和陰莖長度也明顯追趕到成人正常水平，有了晨勃和遺精的表現。垂體激素輸液泵主要由四部分組成：人工智能控制系統(tǒng)、機械泵系統(tǒng)、儲藥器及與之相連的皮下輸注管路。使用步驟主要分為：①將戈那瑞林（人工合成的GnRH）藥液轉移到儲藥器；②安裝儲藥器，并與皮下輸液管路相連；③設定脈沖頻率及給藥量，脈沖頻率通常為90分鐘1次脈沖，起始GnRH劑量為每次10μg。垂體激素輸液泵垂體激素輸液泵體積小，操作簡便，創(chuàng)傷小，通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，能模擬生理狀態(tài)中下丘腦GnRH的分泌模式，重建下丘腦-垂體-性腺軸，促進第二性征發(fā)育及恢復生育能力的效果均優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法。馬增翼醫(yī)生的科普號
【GnRH脈沖泵(垂體激素泵)用戶必看】戈那瑞林藥物如何正確使用！?戈那瑞林，GnRH脈沖治療使用的GnRH藥物;靜脈注射2分鐘，血藥濃度即達峰值，半衰期為20分鐘，非常適合模擬GnRH脈沖。由于其他類型的GnRH類似物（包括GnRH激動劑和GnRH拮抗劑）生物活性為內源性GnRH的數十至數百倍，短期給藥雖然可以刺激ＬＨ和FSH?升高反跳使促性腺激素短暫升高，但持續(xù)給藥會占據和消耗GnRH受體，對垂體釋放促性腺激素起抑制作用，故不推薦應用于GnRH脈沖泵治療。??一.戈那瑞林藥液配置與安裝：注射用戈那瑞林，以200μg/ml（６支100μｇ規(guī)格的戈那瑞林溶于３mL生理鹽水）的濃度抽吸入一次性泵用儲藥器，并置于GnRH脈沖泵中，連接一次性泵用輸液器，將皮下輸注裝置植入皮下并固定。?二.初始劑量、頻率設定正常下丘腦以脈沖模式分泌GnRH12～16次／ｄ，研究顯示，使用GnRH脈沖泵治療CHH／IHH男性，９０min輸注一次脈沖對男性的促性腺激素及生殖激素升高、青春期啟動及第二性征發(fā)育是較其他頻率有效的，初始劑量設置為皮下注射劑量１０μｇ／脈沖。根據研究及臨床應用建議，初始設置GnRH脈沖泵輸注方式為：設置脈沖泵每90分鐘1次脈沖，每次10μg皮下輸注，24小時共16次脈沖。三.試戴期(3～7天)：◆根據2002年AACE診斷標準，初次診斷為lHH患者◆戈那瑞林興奮試驗后LH大于基礎值3倍以上，且>1mIU/ml；FSH大于基礎值2倍，且>1mlU/ml◆已診斷為IHH的患者，停用HCG、HMG、雄激素或雌、孕激素人工周期等藥物治療至少1個月GnRH脈沖泵療效:◆治療3天后，LH和FSH水平迅速提高，并隨脈沖注射出現相應的脈沖波動。◆治療12周后，青春期開始啟動(即LH／FSH>0.7)，垂體規(guī)律釋放LH/FSH脈沖，性腺發(fā)育，性激素水平升高，性征變化?！糁委?4周后，男性睪丸增大、陰莖增長增粗，晨勃次數、勃起頻率均明顯增加，性欲明顯改善有精液和精子產生；女性出現規(guī)律月經來潮，有排卵和黃體生成。四.GnRH脈沖輸注劑量調整：對于劑量的調整，有研究指出，若GnRH脈沖治療后復查LH和（或）FSH值≤５IU／Ｌ，劑量遞增５μｇ，最高為２５μｇ。劑量調整的原則是根據自我性體驗(陰莖晨勃、勃起頻率；手淫、遺精頻率、性欲、性生活質量，生活質量評分)、體格檢查(陰毛分布、睪丸、外生殖器發(fā)育、乳房發(fā)育Tanner評分)、性激素檢查(FSH、LH、E2、T、P、PRL)和性腺超聲的結果進行動態(tài)調整，每1～3個月應隨訪一次，男性患者治療6個月以上者還應參考精液常規(guī)檢查。必須在專業(yè)醫(yī)師指導下進行劑量調節(jié)，不輕易改變。五.GnRH脈沖輸入頻率調整對于男性患者，一般GnRH脈沖頻率為９０min可以有理想的治療效果，不需要調整。對于效果不佳的患者是否采用變頻模式，仍有待于進一步臨床研究。六.GnRH脈沖治療前藥物洗脫期(1)GnRH脈沖治療前，應停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治療至少1個月。(2)GnRH脈沖治療期間，盡量避免使用干擾下丘腦-垂體-性腺軸的性激素相關藥物?！∑?終止治療①部分患者對GnRH脈沖泵治療反應較差，如部分攜帶ＫＡＬ１基因突變的ＣＨＨ／ＩＨＨ患者，可能由于該基因突變導致的GnRH缺乏相對更嚴重，或基因突變破壞了GnRH信號的轉導通路，對GnRH治療敏感性下降；②對于GnRH脈沖泵治療敏感的患者，理論上應長期堅持治療；③成功生育且無繼續(xù)生育意愿，主動要求替換為其他治療的患者，可考慮ｈＣＧ治療或雄激素替代治療；④射出精液內存在精子，成功地冷凍保存后，暫時無生育需求，可考慮替換為其他治療；⑤長期治療不敏感或療效不佳（無性腺發(fā)育和／或精子生成），可能存在GnRH?抗體，建議更換為其他治療；⑥嚴重GnRH藥物相關不良反應（如皮疹），建議更換為其他治療或暫時中止，不良反應經治療逆轉恢復后，方可繼續(xù)使用GnRH脈沖泵。?八.?正確用法垂體激素泵的泵友們對于戈那瑞林這款藥物并不陌生，最近網上有一些所謂的“用藥、用泵經驗”在泵友中流傳，為了給大家提供規(guī)范、安全、正確的用泵建議，針對以下傳說中的“經驗”咨詢了藥企的專業(yè)人員，結合垂體激素泵的使用方法，為大家分享正確用法！?(一)經驗一：用3ml生理鹽水兌9瓶100μg規(guī)格的戈那瑞林，將泵的藥物濃度設置成1:300，可以用5天多，這樣能相應節(jié)省耗材。解答：這是錯誤的！?1、作為業(yè)內資深的垂體激素泵及泵用一次性耗材生產廠家，我們一直從安全的角度為用戶考慮，建議3-4天更換一次耗材及注射部位。長時間不更換耗材并且不更換注射部位，會導致皮下結節(jié)、皮膚過敏、管路堵塞等問題，影響正常的治療。?2、國內目前大家購買的戈那瑞林是(類)白色粉劑，本身是由甘露醇承載著戈那瑞林，目前經實驗室觀測，在生理鹽水兌液后，約在第5天左右會出現藥物穩(wěn)定性改變“失效”的情況。藥企建議為保障各位泵友的療效，建議配好的藥液使用時間不要超過3-4天。?(二)經驗二：經常配藥太麻煩，可以提前配好藥液，儲存在儲藥器中，放在冰箱里冷藏，即取即用，很方便。解答：這是錯誤的！?1、如上述，為了保障藥液效果和性質穩(wěn)定，建議配好的藥液使用時間不要超過3-4天。?2、冰箱內的細菌比較多，藥液儲存在儲藥器中并不能保證是無菌狀態(tài)，容易細菌污染。?3、低溫保存會導致甘露醇凝結，皮下不容易吸收，甚至會造成管路堵塞。?故因此建議大家不要提前配兌好藥液、放置于冰箱存儲使用！??(三)正確的用法?1.大多數患者的治療方案是10μg/90min，每天輸注的藥液總量是160μg，戈那瑞林和生理鹽水以1:200的濃度配比（即6瓶100μg規(guī)格戈那瑞林溶于3ml生理鹽水），約3天半需要再次配藥，也保證了配好的藥液在使用過程中的穩(wěn)定性。?2.管路耗材每3-4天更換一次，避免藥物結晶、管路通暢和耗材無菌。如果感到針刺非常疼痛或者肉眼可見針頭彎曲、變鈍，那就要馬上更換。?3.?注射部位每3-4天更換一次：?輸注和植入部位首選腹部，其次可依次選擇上臂、大腿外側、后腰、臀部等，需避開腹中線、瘢痕、注射硬結、腰帶位置、妊娠紋和臍周2～3cm以內。避免皮下硬結、吸收不佳、皮膚過敏等問題。但需要注意的是不同部位注射戈那瑞林，戈那瑞林的吸收率是不同的。記住“打一槍換一個地方”是避免注射部位出現硬結的最好方法。吸收效果依次為腹壁＞雙上臂外側＞臀部及大腿外側。??4.如治療方案的日總量不同，導致儲藥器的藥液不能在3~4天及時用完，需調整藥物濃度和藥液配置方法，請在專業(yè)人員的指導下進行。?5.注意消毒正確消毒和及時更換耗材都是為了避免感染。使用泵的病友，一般用75%的酒精消毒注射部位，對于有酒精過敏史的病友，可以用生理鹽水消毒，以注射點為中心，由內至外，環(huán)狀消毒3次，每擦一次，換一個新的酒精棉球，擦拭完成后等待自然干燥。陳善聞醫(yī)生的科普號