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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述生長激素缺乏癥是由于腺垂體合成和分泌生長激素(GH)部分或完全缺乏，或由于GH分子結(jié)構(gòu)異常等所致的生長發(fā)育障礙性疾病，或由于其他原因?qū)е碌纳L激素缺乏?；颊呱砀咛幱谕挲g、同性別正常健康兒童生長曲線，呈勻稱性身材矮小，智力發(fā)育正常。根據(jù)生長激素缺乏的發(fā)生原因不同，分為不同的類型。（一）按照生物大分子異常類型分類?分為4類。1.GH1基因缺陷引起單純性生長激素缺乏癥(IGHD)；2.垂體Pit-l轉(zhuǎn)錄因子缺陷導致多種垂體激素缺乏癥(MPHD)，臨床上表現(xiàn)為多種垂體激素缺乏。3.分子結(jié)構(gòu)異常?GH分子結(jié)構(gòu)異常、GH受體缺陷(Laron綜合征)或IGF受體缺陷所致，臨床癥狀與生長激素缺乏癥相似，但呈現(xiàn)GH抵抗或胰島素樣生長因子-1抵抗，血清GH水平不降或增高，是較罕見的遺傳性疾病。4.按遺傳方式分為I(AR)、Ⅱ(AD)及Ⅲ型(X連鎖)。（二）按照生長激素缺乏原因分類?主要分3類。1.原發(fā)性生長激素缺乏癥是由于生長激素神經(jīng)分泌功能障礙，或者遺傳性生長激素缺陷引起的，包括生長激素基因缺陷引起的生長激素缺乏，下丘腦-垂體發(fā)育異常。2.獲得性生長激素缺乏癥系由于產(chǎn)傷、新生兒窒息、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染、放射性損傷、創(chuàng)傷、浸潤病變等引起。3.暫時性生長激素缺乏癥包括體質(zhì)性青春期生長延遲，社會心理性生長抑制。（三）按病因分類下丘腦垂體功能障礙或靶細胞對GH無應(yīng)答反應(yīng)等均會造成生長落后，根據(jù)病因可分為以下幾類。1.原發(fā)性生長激素缺乏主要分兩類。（1）下丘腦垂體功能障礙：垂體不發(fā)育、發(fā)育不良或空蝶鞍均可引起生長激素合成和分泌障礙，有些伴有視中隔發(fā)育不全、唇裂、腭裂等畸形。由下丘腦功能缺陷所造成的生長激素缺乏癥的發(fā)病例比垂體功能不足導致發(fā)病者要多。因神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)激素功能途徑缺陷，導致GHRH分泌不足引起的身材矮小者，稱生長激素神經(jīng)分泌功能障礙(GHND)，這類患兒在GH藥物刺激試驗中GH峰值>10μg/L。（2）遺傳性生長激素缺乏(HGHD)：因GH1基因缺陷引起單純性生長激素缺乏癥；因垂體Pit-l轉(zhuǎn)錄因子缺陷導致多種垂體激素缺乏癥(MPHD)，臨床上表現(xiàn)為多種垂體激素缺乏。還有少數(shù)矮身材兒童是由于GH分子結(jié)構(gòu)異常、GH受體缺陷(Laron綜合征)或IGF受體缺陷所致，臨床癥狀與生長激素缺乏癥相似，是較罕見的遺傳性疾病。2.繼發(fā)性?多為器質(zhì)性，常繼發(fā)于下丘腦垂體或其他顱內(nèi)腫瘤、感染、細胞浸潤、放射性損傷和頭顱創(chuàng)傷等。3.暫時性?體質(zhì)性生長及青春期延遲、社會心理性生長抑制、原發(fā)性甲狀腺功能減退等，均可造成暫時性GH分泌功能低下。當外界不良因素消除或原發(fā)疾病治療后，即可恢復正常。???本文簡介的是單純性生長激素缺乏癥，即遺傳性生長激素缺乏癥(HGHD)--由于生長激素基因GH或生長激素釋放激素受體基因GHRHR突變，導致生長激素缺乏癥。主要臨床表現(xiàn)為身材矮小、生長障礙、青春發(fā)育期延遲、代謝紊亂，神經(jīng)、精神功能紊亂和心、腎功能異常，骨成熟發(fā)育延遲和骨代謝異常及凝血機制異常等。二、臨床表特征根據(jù)發(fā)病時間早晚不同的臨床表現(xiàn)，可分為以下幾期。1.胎兒期?胎兒期就出現(xiàn)生長激素缺乏，胎兒生長并不依賴于生長激素，患兒在宮內(nèi)生長狀態(tài)不受影響，其出生時身長和體重正常偏低。2.新生兒和嬰兒期?新生兒可出現(xiàn)小陰莖，也可能有低血糖或膽汁淤積性黃疸。出生后數(shù)月生長速度開始下降，到6個月時身長可低于同年齡。病情較輕癥患兒可能隨著年齡增長，臨床癥狀越來越顯著，骨骼生長速度為正常兒童的一半，乳牙發(fā)育遲緩。3.兒童期?體征明顯如下。（1）生長速度緩慢。（2）身材矮小。身高比同年齡、同性別正常兒童身高均值矮兩個標準差，身體各部比例正常，骨齡遲緩。（3）皮下脂肪相對較多。（4）面容幼稚，臉面骨生長落后于顱骨，前額膨出、塌鼻梁；面中部發(fā)育不全，小下巴，換牙延遲。4.青春期?第二性征發(fā)育常延遲，男孩達16歲、女孩14歲可仍無第二性征發(fā)育，喉結(jié)小，聲音尖細；有青春期發(fā)育者，身材增長速度低于正常兒童。5.成年期?脂肪組織明顯增多，尤其腹部及其內(nèi)器官脂肪過多，肌組織減少，肌輕度減退，骨密度減低，骨折風險增加，伴有心血管、腎疾病的風險增加。三、遺傳方式與致病基因遺傳性生長激素缺乏癥分為3種類型。1.??I型為常染色體隱性遺傳，分為IA和IB兩個亞型。（1）IA亞型系GHI缺失或突變所致，GHI定位于17q23.3區(qū)域。GHI缺失造成垂體不能合成和分泌生長激素，產(chǎn)生嚴重的IA型生長激素缺乏，臨床上表現(xiàn)為出生后生長嚴重落后，智力正常，不伴其他垂體功能缺陷，治療中易產(chǎn)生抗體。（2）IB亞型臨床表現(xiàn)類似IA型，可測到微量的生長激素，外源性rhGH治療不產(chǎn)生抗體。主要是GHI的剪切位點突變、復合雜合移碼突變或純合無義突變。2.Ⅱ型為常染色體顯性遺傳，系GHI突變所致，導致生長激素分泌小泡成熟缺陷及垂體前葉發(fā)育不全。GHI雜合錯義突變可導致GH分泌減少，表現(xiàn)出生長激素缺乏癥癥狀，血中生長激素水平可能為正常水平。3.Ⅲ型?為X-連鎖隱性遺傳生長激素缺乏癥，常出現(xiàn)血漿丙種球蛋白缺乏癥，可能與位于Xq27.1區(qū)域的SOX3及位于Xq22.1區(qū)域的BTK等基因相關(guān)。4.少數(shù)病例與GHRH基因或HESXI基因突變相關(guān)。四、遺傳咨詢1.確定患者咨詢者家系中本病患者的臨床診斷，建立遺傳咨詢檔案。2.繪制咨詢者的家系圖分析遺傳規(guī)律。3.明確先證者基因突變對本病患者相關(guān)基因復核，確證突變類型并，對其父母親進行驗證，明確突變基因的來源。4.獲得基因根據(jù)遺傳方式為常染色體隱性遺傳或常染色體顯性遺傳或X-連鎖遺傳進一步咨詢。五、產(chǎn)前診斷1.審核確認先證者?臨床表型及相關(guān)基因致病性變異的位點，判斷遺傳方式。對先證者父母做相關(guān)基因位點的驗證，評估再發(fā)風險。2.羊水穿刺檢查在攜帶者妊娠時進行胎兒細胞的與本病相關(guān)基因檢測，當確認胎兒有與先證者相關(guān)基因相同致病突變時，提示是患胎，告知患胎父母相關(guān)病情、需長期激素補充治療、花費高，有遠期并發(fā)癥風險?；純褐橇φ?，有生育能力，可正常進行社會生活。3.父母相關(guān)基因致病性突變攜帶者可選擇進行植入前遺傳學檢測，規(guī)避本病的遺傳。4.患兒出生后?監(jiān)測血清生長激素及隨后的生長發(fā)育水平，隨訪和記錄。2023年03月23日
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岳宜寰副主任醫(yī)師 廈門市兒童醫(yī)院 中醫(yī)科 關(guān)注兒童發(fā)育，成就孩子未來，大家好，我是岳醫(yī)生，今天呢，我跟大家一起來聊一下生長激素的一個發(fā)展史，那么第一代生長激素呢，這個生長激素用于治療兒童的生長激素缺乏癥，已經(jīng)大概有60余年的歷史，那么最初的生長激素呢，來源呢，是動物的垂體，在1956年呢，首次成功從人的垂體中呢提取到了這個生長激素，這就是第一代的生長激素，但是第一代的生長激素呢，由于可能因為污染而導致致命的這些并發(fā)癥，那么在1985年呢，被宣告停用，那么第一代生長激素的時代就結(jié)束了。 那么第二代生長激素呢，是20世紀80年代早期，美國基因公司呢，借助制這種基因重組激素，然后利用大腸大腸的這種埃細菌合成的生長激素，即基因重組人生長激素，那么第二代生長激素采用的是大腸埃細菌啊，包含體激素合成的這個產(chǎn)物與天然的生長激素的這個結(jié)構(gòu)是不同啊，易產(chǎn)生抗體，影響療效啊。那么第三代生長激素呢，就是在20世紀80年代中期，研究者呢，在原有的大腸埃細菌基因重組基礎(chǔ)的基礎(chǔ)上，去除多余的這種N端蛋白質(zhì)，蛋白酸啊，蛋氨酸，生產(chǎn)出了與天然生長激素結(jié)構(gòu)完全相同的生長激素，那么此為呢第三代生長激素。 那么第四代生長激素呢，就是在20世紀80年代末，首2023年01月10日86
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王強副主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 兒科 生長激素缺乏癥(GHD)是由于垂體合成和分泌的生長激素(GH)部分缺乏或完全缺乏，或由于生長激素分子結(jié)構(gòu)異常等所致的生長發(fā)育障礙性疾病。根據(jù)GHRH-GH-IGF-1(生長激素釋放激素--生長激素--胰島素樣生長因子-1)缺陷，可分為原發(fā)性或繼發(fā)性GHD，臨床表現(xiàn)為單純性GHD或多種垂體激素缺乏。生長激素缺乏癥患者一般會有以下表現(xiàn)：(1)身高落后于同年齡、同性別正常健康兒童身高的第3百分位數(shù)或-2SD以下；(2)3歲以下年生長速率＜7厘米/年，3歲-青春期前年生長速率<5厘米/年，青春期年生長速率<6厘米/年；(3)勻稱性矮小、面容幼稚；(4)智力發(fā)育正常；(5)骨齡落后于實際年齡；(6)兩項GH藥物激發(fā)試驗，GH峰值<10ng/ml；(7)血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平低于正常。2022年11月19日98
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劉超副主任醫(yī)師 西安市兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 生長激素缺乏癥（GHD）是指下丘腦-垂體前葉功能障礙造成生長激素（growthhormone,GH）分泌不足或缺乏引起的生長發(fā)育障礙；可分為原發(fā)性（亦稱為特發(fā)性，最常見）和繼發(fā)性。①矮身材：身高低于同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數(shù)以下，或低于平均數(shù)減2個標準差②生長遲緩：患兒出生5個月后生長減慢，1~2歲時明顯，隨年齡增長，生長發(fā)育緩慢程度也增加，身高落后比體重低下更為顯著：<7cm/年(3歲以下)；<5cm/年(3歲至青春期前)；<6cm/年(青春期)③面貌體征：患兒頭顱呈圓形，面容幼稚，臉圓胖，皮膚細膩，頭發(fā)纖細，下頜和頦部發(fā)育不良，牙齒萌出延遲且排列不整齊。④骨骼發(fā)育落后：骨齡落后于實際年齡2歲以上，但與其身高年齡相仿，骨骺融合較晚⑤青春期發(fā)育：多數(shù)患兒青春期發(fā)育延遲⑥代謝功能異常：代謝紊亂、神經(jīng)精神功能紊亂、心血管功能紊亂⑦發(fā)病人群：特發(fā)性GHD多見于男孩；①身材矮小，身高落后于同年齡、同性別正常兒童第三百分位數(shù)以下，?②年生長速率：<7cm/年(3歲以下)；<5cm/年(3歲至青春期前)；<6cm/年(青春期)③勻稱性矮小、面容幼稚? ④智力發(fā)育正常?⑤骨齡落后于實際年齡⑥兩項GH藥物激發(fā)試驗GH峰值均<10μg/L完全性GH缺乏（GH激發(fā)試驗示GH峰值＜5ug/L）部分性GH缺乏（GH激發(fā)試驗示GH峰值在5-10ug/L之間）⑦血清胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平低于正常GHD的治療藥物通常是生長激素，當人體內(nèi)的生長激素缺乏時，我們想到的一定是通過補充外源性的生長激素來治療。也就是說各種生長激素缺乏癥均需用生長激素治療劑量：兒童期的患者使用rhGH：0.025～0.05mg/(kg·d)即0.075～0.15U/(kg·d)青春期的患者使用rhGH：0.025～0.07mg/(kg·d)即0.075～0.2U/(kg·d)療程：不宜短于1-2年（治療時間越長，身高SDS的改善越顯著）停藥指征：身高促進可持續(xù)至身高滿意或骨骺融合，之后過渡到下一個階段15-18歲的過渡期的治療每日睡前皮下注射生長激素，一般用到骨骼閉合為止。開始治療年齡越小，效果越好。治療以第一年長勢最佳，孩子精神、食欲、生長速度明顯改善。治療過程中應(yīng)該注意甲狀腺功能，甲狀腺素不足的話，及時補充甲狀腺素。2022年03月15日563
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楊利主任醫(yī)師 江西省兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 高話題日益成為家長們關(guān)注的焦點，然而，隨著社會的發(fā)展和生活習慣的改變，兒童的疾病越來越多樣化，矮身材的孩子越來越多。那么，什么是矮身材呢？矮身材是指在相似的環(huán)境下，孩子身高低于同種族、同年齡、同性別的正常兒童平均身高第3百分位。（身高第3百分位：同年齡、同性別的100個中國小孩,按身高由高到低排隊,第3百分位是指倒數(shù)第3位,在醫(yī)學上，小于第3百分位,也就是身高比倒數(shù)第3個小孩低的,為矮小癥。）矮身材很有可能是由于疾病引起的，生長激素缺乏癥和特發(fā)性身材矮小就是其中兩種。接下來我們一起來看看什么是生長激素缺乏癥和特發(fā)性身材矮小，家長們可一定要注意啦?、迳L激素缺乏癥⒈什么是生長激素缺乏癥？是由于腺垂體合成和分泌的生長激素部分缺乏或者完全缺乏，或是由于生長激素分子結(jié)構(gòu)異常等所導致的生長發(fā)育疾病，表現(xiàn)為生長發(fā)育落后、身材矮小。⒉家長們?nèi)绾螌⒆舆M行初診斷？①孩子的身高低于同種族、同年齡、同性別的正常兒童平均身高第3百分位；②3歲以下的孩子每年身高增長幅度＜7cm ；3歲～青春期前的孩子每年身高增長幅度＜5cm ；青春期的孩子每年身高增長幅度＜6cm ；③孩子身材勻稱性矮小，面容比實際年齡幼稚；④孩子的智能發(fā)育正常。⒊生長激素缺乏癥有什么危害？①生長激素缺乏癥導致孩子身材矮小，生長發(fā)育遲緩，影響孩子的成年身高；②患兒容易因身材矮小產(chǎn)生自卑心理，缺乏自信，情緒易受內(nèi)外環(huán)境的影響而產(chǎn)生變化。㈡特發(fā)性身材矮小⒈什么是特發(fā)性身材矮??？孩子身高低于同種族、同年齡、同性別的正常兒童平均身高第3百分位，但孩子出生時的體重、身長及激素水平均為正常，目前特發(fā)性矮小就是臨床上未診斷病因的矮小癥。⒉家長們?nèi)绾螌⒆舆M行初診斷？①孩子的身高低于同種族、同年齡、同性別的正常兒童平均身高第3百分位；②孩子出生時的身長、體重正常，無窒息搶救史，且身材勻稱；③孩子無心理情感障礙，每年身高增長幅度＜5cm；④孩子無導致矮小的疾病。⒊特發(fā)性身材矮小有什么危害？①特發(fā)性身材矮小如果不進行治療，將會影響孩子的成年身高；②孩子容易因身材矮小而產(chǎn)生自卑心理，缺乏自信，易受外界因素的影響而發(fā)生心理和行為上的變化。各位家長朋友們，一旦察覺自己的孩子有以上情況，一定要及時到專業(yè)的兒科內(nèi)分泌遺傳代謝專業(yè)醫(yī)生處咨詢。注：指南解讀——什么是生長激素缺乏癥和特發(fā)性身材矮小(家長版)，部分專業(yè)知識有刪減；僅做醫(yī)學科普用。2021年08月10日1707
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張東光副主任醫(yī)師 江西省兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 在平時工作中，常常會遇到兩類家長：一是孩子的身高在醫(yī)學上屬于正常范圍，而家長來看醫(yī)生希望使用生長激素助長；另一類是孩子確是矮身材，聽到需要生長激素治療時“聞激素色變”、焦慮害怕，所以張醫(yī)生覺得有必要給朋友們做個簡單的科普。 人體生長激素是由腦內(nèi)腺垂體生長激素分泌細胞分泌的，是腺垂體中含量最多的激素。約在寶寶出生半歲以后，腺垂體分泌的生長激素開始呈現(xiàn)促生長作用。成人以后，生長激素分泌雖然少，但是一直維持到老年。生長激素會刺激全身性生長，但其對三大營養(yǎng)物質(zhì)蛋白質(zhì)、脂類和碳水化合物的作用并不同，生長激素可增加身體總蛋白質(zhì)含量，降低總脂肪含量。 50年代內(nèi)分泌專家Raben 從人垂體中分離和提純生長激素，在研究中發(fā)現(xiàn)該激素能有效增加侏儒癥兒童的身高。1985年體外成功合成重組人生長激素，美國FDA批準用于兒童生長激素缺乏癥。之后，生長激素被FDA批準用于其他的疾病，包括：慢性腎功能不全腎移植前生長不足、艾滋病毒感染相關(guān)性衰竭綜合征、成人生長激素缺乏癥、小胖威利綜合征、小于胎齡兒（寶寶出生體重或身長明顯低于正常，至4歲仍身材矮?。?、特納綜合征（一種染色體病）、特發(fā)性矮身材、短腸綜合征、SHOX基因缺失和努南綜合征。其他對于一些例如真性性早熟的孩子在開始治療前已經(jīng)身材矮小或是在使用亮丙瑞林或曲普瑞林治療中身高增長明顯減速的孩子，可能需要生長激素治療。但是生長激素畢竟是藥物，并非“營養(yǎng)品”。雖然制藥技術(shù)越來越成熟，安全性也隨之提高，治療中總體不良反應(yīng)的發(fā)生率低于3%，建議在用藥前專科醫(yī)生進行準確評估、規(guī)范用藥，定期復查。 同時，生活習慣也影響著孩子生長發(fā)育，是家長們不容忽視的。包括均衡飲食 堅持體育鍛煉增強體質(zhì)，保證充足睡眠（尤其是夜間），心情愉悅。只有多管齊下，才能讓孩子最大獲益。 （參考文獻略，圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）2021年06月08日2057
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馮雪連主治醫(yī)師 十堰市太和醫(yī)院 兒科 大家好，我是雪蓮姐姐，我們又見面了，今天呢，就跟大家聊一聊什么是生長激素缺乏癥呃，那么生長激素其實是。 讓我們長高的一種技術(shù)，如果說它在體內(nèi)分泌的不夠，或者說它的作用達不到那么就會導致生長激素缺乏癥，嗯，嘗嘗這部分孩子呢，在臨床上會表現(xiàn)為身材基督的矮小，同時有性發(fā)育的延遲，那么，還有就是表現(xiàn)為幼稚的面容啊，比如說五歲的孩子可能看起來只有三歲的孩子呃那么大，嗯，還有一個就是呃，如果說這個生長激素缺乏癥過渡到成年期還會出現(xiàn)我們體力的下降，嚴重影響到生活質(zhì)量呃，所以說，呃，大家要注意，如果說孩子在三歲以后就比同年齡的孩子身高矮了五到七公分，那么這個時候就需要警惕孩子有沒有生長激素缺乏癥的可能呢，這個時候可能我們會有需要進一步的做生長激素激發(fā)試驗來進一步的診斷關(guān)注我，了解更多的生長發(fā)育知識。2021年12月30日857
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