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張建奎主治醫(yī)師 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科 特發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥多見(jiàn)于男孩，男：女＝3：1，患兒出生時(shí)升高和體重均正常，1歲以后出現(xiàn)生長(zhǎng)速度減慢，生長(zhǎng)落后比體重低更為嚴(yán)重，升高低于同年齡、從性別正常健康兒童生長(zhǎng)曲線第三百分位數(shù)以下（或低于兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差），身高年增長(zhǎng)速度小于4cm，智能發(fā)育正常?；純侯^顱圓形，面容幼稚，臉圓胖、皮膚細(xì)膩，頭發(fā)纖細(xì)，下頜和頦部發(fā)育不良，牙齒萌出延遲且排列不整齊，患兒雖生長(zhǎng)落后，但身體各部比例勻稱，與其實(shí)際年齡相符。多數(shù)青春期發(fā)育延遲。 一部分生長(zhǎng)激素缺乏患兒同時(shí)伴有一種或多種其他垂體激素缺乏，這類患兒除生長(zhǎng)遲緩?fù)猓杏衅渌殡S癥狀：伴有促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）缺乏者容易發(fā)生低血糖，伴促甲狀腺激素（TSH）缺乏者可有食欲不振、不愛(ài)活動(dòng)等輕度甲狀腺功能不足的癥狀，伴有促性腺激素缺乏者性腺發(fā)育不全，出現(xiàn)小陰莖（即拉直的陰莖長(zhǎng)度小于2.5cm），到青春期仍無(wú)性器官和第二性征發(fā)育等。 器質(zhì)性生長(zhǎng)激素缺乏癥可發(fā)生于任何年齡，其中由圍生期異常情況導(dǎo)致者，常伴有尿崩癥狀。值得警惕的是顱內(nèi)腫瘤則多有頭痛、嘔吐、視野缺損等顱內(nèi)壓增高和視神經(jīng)受壓迫的癥狀和體征。2011年02月21日
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劉躍梅主任醫(yī)師 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 兒科 因垂體前葉分泌的生長(zhǎng)激素不足而導(dǎo)致兒童生長(zhǎng)發(fā)育障礙，身材矮小者稱為生長(zhǎng)激素缺乏癥。原發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥多見(jiàn)于男孩，患兒出生時(shí)身高體重正常，數(shù)周后出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，2-3歲后逐漸明顯，其外觀明顯小于實(shí)際年齡，但身體各部位比例尚勻稱，智能發(fā)育亦正常。身高低于同年齡正常兒童30%以上。隨年齡增長(zhǎng)可出現(xiàn)第二性征缺乏和性器官發(fā)育不良。繼發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥可發(fā)生于任何年齡，除有上述癥狀外，尚有原發(fā)病的種種癥狀和體征。本病一旦確診，開(kāi)始治療年齡愈小，效果愈好。目前已廣泛使用的有國(guó)產(chǎn)基因重組人生長(zhǎng)激素。 生長(zhǎng)激素缺乏癥疾病描述:生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）是由于垂體前葉合成和分泌生長(zhǎng)激素（GH）部分或完全缺乏，或由于結(jié)構(gòu)異常、受體缺陷等所致的生長(zhǎng)發(fā)育障礙性疾病，其身高處在同年齡、同性別正常健康兒童生長(zhǎng)曲線第三百分位數(shù)以下或低于兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，符合矮身材標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生率約為20/10萬(wàn)—25/10萬(wàn)。 生長(zhǎng)激素缺乏癥癥狀體征特發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥多見(jiàn)于男孩，男：女＝3：1，患兒出生時(shí)升高和體重均正常，1歲以后出現(xiàn)生長(zhǎng)速度減慢，生長(zhǎng)落后比體重低更為嚴(yán)重，升高低于同年齡、從性別正常健康兒童生長(zhǎng)曲線第三百分位數(shù)以下（或低于兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差），身高年增長(zhǎng)速度小于4cm，智能發(fā)育正常?；純侯^顱圓形，面容幼稚，臉圓胖、皮膚細(xì)膩，頭發(fā)纖細(xì)，下頜和頦部發(fā)育不良，牙齒萌出延遲且排列不整齊，患兒雖生長(zhǎng)落后，但身體各部比例勻稱，與其實(shí)際年齡相符。多數(shù)青春期發(fā)育延遲。 一部分生長(zhǎng)激素缺乏患兒同時(shí)伴有一種或多種其他垂體激素缺乏，這類患兒除生長(zhǎng)遲緩?fù)?，尚有其他伴隨癥狀：伴有促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）缺乏者容易發(fā)生低血糖，伴促甲狀腺激素（TSH）缺乏者可有食欲不振、不愛(ài)活動(dòng)等輕度甲狀腺功能不足的癥狀，伴有促性腺激素缺乏者性腺發(fā)育不全，出現(xiàn)小陰莖（即拉直的陰莖長(zhǎng)度小于2.5cm），到青春期仍無(wú)性器官和第二性征發(fā)育等。 器質(zhì)性生長(zhǎng)激素缺乏癥可發(fā)生于任何年齡，其中由圍生期異常情況導(dǎo)致者，常伴有尿崩癥狀。值得警惕的是顱內(nèi)腫瘤則多有頭痛、嘔吐、視野缺損等顱內(nèi)壓增高和視神經(jīng)受壓迫的癥狀和體征。 生長(zhǎng)激素缺乏癥疾病病因生長(zhǎng)激素缺乏癥是由于人生長(zhǎng)激素（hGH）分泌不足其原因如下： 1、特發(fā)性（原發(fā)性）這類患兒下丘腦、垂體無(wú)明顯病灶，但GH分泌功能不足其原因不明。其中因神經(jīng)遞質(zhì)—神經(jīng)激素功能途徑的缺陷，導(dǎo)致GHRG分泌不足而致的身材矮小者稱為生長(zhǎng)激素神經(jīng)分泌功能障礙（GHND）由于下丘腦功能缺陷所造成的GHD遠(yuǎn)較垂體功能不足導(dǎo)致者為多。 約有5％左右的GHD患兒由遺傳因素造成，稱為遺傳性生長(zhǎng)激素缺乏（HGHD），人生長(zhǎng)激素基因簇是由編碼基因GH1（GH—N）和CSHP1、CSH1、GH2、CSH2等基因組成的長(zhǎng)約55Kbp的DNA鏈，由于GH1基因缺乏的稱為單純性生長(zhǎng)激素缺乏癥（IGHD）而由垂體Pit—1轉(zhuǎn)錄因子缺陷所致者，臨床上表現(xiàn)為多種垂體激素缺乏，稱為聯(lián)合垂體激素缺乏癥（CPHD），IGHD按遺傳方式分為Ⅰ（AR）、Ⅱ（AD）、Ⅲ（X連鎖）三型，此外，還有少數(shù)矮身材兒童是由于GH分子結(jié)構(gòu)異常，GH受體缺陷（Laron綜合征）或IGF受體缺陷（非洲Pygmy人）所致，臨床癥狀與GHD相似，但呈現(xiàn)GH無(wú)抵抗或IGF—1抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是較罕見(jiàn)的遺傳性疾病。 2、器質(zhì)性（獲得性）繼發(fā)于下丘腦、垂體或其他顱內(nèi)腫瘤、感染、細(xì)胞浸潤(rùn)、放射性損傷和頭顱創(chuàng)傷等，其中產(chǎn)傷是國(guó)內(nèi)GHD的最主要的病因，此外，垂體的發(fā)育異常，如不發(fā)育、發(fā)育不良或空蝶鞍、其中有些伴游有關(guān)視中隔發(fā)育不全，唇裂，腭裂等畸形，均可引起生長(zhǎng)激素合成和分泌障礙。 3、暫時(shí)性體質(zhì)性青春期生長(zhǎng)延遲、社會(huì)心理性生長(zhǎng)抑制、原發(fā)性甲狀腺功能減退等均可造成暫時(shí)性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原發(fā)疾病治療后即可恢復(fù)正常。 生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷檢查▲實(shí)驗(yàn)室檢查 1、生長(zhǎng)激素刺激實(shí)驗(yàn) 生長(zhǎng)激素缺乏癥的診斷依靠GH測(cè)定，正常人血清GH值很低，且呈脈沖式分泌，受各種因素影響，故隨意取血測(cè)血GH對(duì)診斷沒(méi)有意義，但若任意血GH水平明顯高于正常（＞10μg/L），可排除GHD。因此，懷疑GHD兒童必須作出GH刺激試驗(yàn)，以判斷垂體分泌GH的功能。 生理試驗(yàn)系篩查試驗(yàn)、藥物試驗(yàn)為確診試驗(yàn)。一般認(rèn)為在試驗(yàn)過(guò)程中，GH的峰值＜10μg/L，即為分泌功能不正常。GH峰值＜5μg/L，為GH無(wú)完全缺乏。GH峰值5—10μg/L，為GH部分缺乏。由于各種GH刺激試驗(yàn)均存在一定局限性，必須兩種以上藥物刺激試驗(yàn)結(jié)果都不正常時(shí)，才可確診為GHD。一般多選擇胰島素加可樂(lè)定或左旋多巴試驗(yàn)。對(duì)于年齡較小的兒童，尤其空腹時(shí)有低血糖癥狀者給胰島素要特別小心，因其易引起低血糖驚厥等嚴(yán)重反應(yīng)。此外，若需區(qū)別病變部位是在下丘腦還是在垂體，須作GHRH刺激試驗(yàn)。 2、血GH的24H分泌譜測(cè)定 正常人生長(zhǎng)激素峰值與基值差別很大，24h的H分泌量才能比較正確反映體內(nèi)GH分泌情況，尤其是對(duì)GHND患兒，其GH分泌能藥物刺激試驗(yàn)可為正常，但其24h分泌量則不足，夜晚睡眠時(shí)的GH峰值亦低，但該方案煩瑣、抽血次數(shù)多，不意為病人接受。 3、胰核樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）的測(cè)定 IGF—1主要以蛋白結(jié)合的形式（IGF-BPs）存在于血循環(huán)中，其中以IGF-BP3為主（95％以上），IGF-BP3有運(yùn)送和調(diào)節(jié)IGF-1的共冷，其合成也受GH-IGF軸的調(diào)控，因此IGF-1和IGF-BP3都是檢測(cè)該軸功能的指標(biāo)，兩者分泌模式與GH不同，呈非脈沖式分泌，故甚為穩(wěn)定，其濃度在5歲以下小兒甚低，且隨年齡及發(fā)育表現(xiàn)較大，青春期達(dá)高峰，女童比男童早兩年達(dá)高峰，目前一般可作為5歲到青春發(fā)育期前兒童GHD篩查檢測(cè)，該指標(biāo)有一定的局限性，還受營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，性發(fā)育成都和甲狀腺功能狀況等因素的影響，判斷結(jié)果時(shí)應(yīng)注意。 4、其他輔助檢查 （1）X線檢查：常用右手腕掌指骨片評(píng)定骨齡。GHD患兒骨齡落后于實(shí)際年齡2歲或2歲以上。 （2）CT或MRI檢查：已確診為GHD的患兒童，根據(jù)需要選擇頭顱CT或MRI檢查，以了解下丘腦-垂體有器質(zhì)性病變，尤其對(duì)腫瘤有重要意義。 5、其它內(nèi)分泌檢查 GHD一旦確立，必須檢查下丘腦—垂體軸的其他功能，根據(jù)臨床表現(xiàn)可選擇測(cè)定TSH、T4或促甲狀腺素釋放激素（TRI）刺激試驗(yàn)和促黃體生成速釋放激素（LHRH）此外試驗(yàn)以判斷下丘腦—垂體、甲狀腺軸和性腺軸的功能。 ▲主要診斷依據(jù) ①身材矮小，身高落后于同年齡、同性別正常兒童第三百分位數(shù)以下， ②生長(zhǎng)緩慢，生長(zhǎng)速度＜4cm/年， ③骨齡落后于實(shí)際年齡2年以上， ④GH刺激試驗(yàn)示GH部分或完全缺乏， ⑤智能正常，與年齡相稱，⑥排除其他疾病影響。 生長(zhǎng)激素缺乏癥治療方案1、生長(zhǎng)激素 基因重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）替代治療已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，目前大都采用0.1U/kg，每日臨睡前皮下注射一次，每周6—7次的方案。治療應(yīng)持骨骺愈合為止。治療時(shí)年齡越小，效果越好，以第一年效果最好，年增長(zhǎng)可達(dá)10cm以上，以后生長(zhǎng)速度逐漸下降，在用rhGH治療過(guò)程中可出現(xiàn)甲狀腺速缺乏，故須監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，若有缺乏適當(dāng)加用甲狀腺素同時(shí)治療。 應(yīng)用rhGH治療副作用較少，主要有：①注射局部紅腫、與rhGH物質(zhì)基純度不夠以及個(gè)體反應(yīng)有關(guān)，停藥后可消失，②少數(shù)注射后數(shù)月會(huì)產(chǎn)生抗體，但對(duì)促生長(zhǎng)療效無(wú)顯著影響，③較少見(jiàn)的副作用有暫時(shí)性視乳頭水腫、顱內(nèi)高壓等，④此外研究發(fā)現(xiàn)有增加股骨頭骺部滑出和壞死的發(fā)生率，但危險(xiǎn)性相當(dāng)?shù)汀?惡性腫瘤或有潛在腫瘤惡變者，嚴(yán)重糖尿病患者禁用rhGH。 2、促生長(zhǎng)激素釋放激素（GHRH） 目前已知很多GH缺乏屬下丘腦性，故應(yīng)用GHRH可奏效對(duì)GHND有較好療效，但對(duì)垂體性GH缺乏者無(wú)效。一般每天用量8~30μg/kg，每天分早晚1次皮下注射或24h皮下微泵連續(xù)注射。 3、口服性激素 蛋白同化類固醇激素有：①氟羥甲睪酮，每天2.5mg/m2；②氧甲氫龍，每天01—0.25mg/kg，③吡唑甲氫龍，每日0.05mg/mg，均為雄激素的衍生物，其合成代謝作用強(qiáng)，雄激素的作用弱，有加速骨骼成熟和發(fā)生男性化的副作用，故應(yīng)嚴(yán)密觀察骨骼的發(fā)育，苯丙酸諾龍目前已較少應(yīng)用。 同時(shí)伴有性腺軸功能障礙的GHD患兒骨齡達(dá)12歲時(shí)可開(kāi)始用性激素治療，男性可注射長(zhǎng)效庚酸睪酮25mg，每月一次，每3月增加25mg，直至每月100mg；女性可用炔雌醇1~2μg/日，或妊馬雌酮自每日0.3mg起?酌情逐漸增加，同時(shí)需監(jiān)測(cè)骨齡。 生長(zhǎng)激素缺乏癥建議提示體育鍛煉可加強(qiáng)機(jī)體新陳代謝過(guò)程，加速血液循環(huán)，促進(jìn)生長(zhǎng)激素分泌，加快骨組織生長(zhǎng)，從而有益于人體長(zhǎng)高。鼓勵(lì)孩子蹦蹦跳跳是促進(jìn)長(zhǎng)身體的積極因素，能使身高的生理效應(yīng)得到最大限度發(fā)揮。 晚飯吃得過(guò)多，吃的食物不易消化，孩子胃里不舒服，睡眠就會(huì)受到影響。如果晚飯吃得過(guò)少，孩子就可能因饑餓而不能入睡，也可能渴了想喝水。 原發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥的特征原發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥中有少部分具有遺傳性，可為常染色體隱性、顯性遺傳或性聯(lián)隱性遺傳，家族成員中數(shù)人患病。 臨床表現(xiàn) （1）出生時(shí)身高體重正常，3-6個(gè)月后出現(xiàn)生長(zhǎng)速率減慢，每年小于4厘米，2-3歲時(shí)身高明顯低于同齡兒童。 （2）勻稱性矮小 （3）面容幼稚、皮下脂肪豐滿，聲音尖細(xì)。 （4）骨齡延遲2歲以上。 （5）青春發(fā)育遲緩 （6）智力正常 （7）生長(zhǎng)激素激發(fā)實(shí)驗(yàn)：生長(zhǎng)激素峰值〈5ng/ml為完全性生長(zhǎng)激素缺乏，5-10ng/ml為不完全性生長(zhǎng)激素缺乏。 （8）生長(zhǎng)介質(zhì)IGFBP3低于正常。 （9）頭顱蝶鞍X線光片可發(fā)現(xiàn)蝶鞍容積小，頭顱MRI可顯示垂體縮小，垂體后葉移位、消失及垂體柄消失等。 （10）如伴有甲狀腺激素分泌不足或腎上腺皮脂激素分泌不足，可出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)2011年12月26日6586
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