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吳娜主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌科 門診經(jīng)常有家長(zhǎng)，希望孩子長(zhǎng)高，想給矮小的孩子打生長(zhǎng)激素，但又擔(dān)心有副作用。那么，生長(zhǎng)激素到底有沒(méi)有副作用？有什么副作用呢？北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科潘慧教授，2024年5月27日，在最新發(fā)表的論文《重組人生長(zhǎng)激素臨床應(yīng)用的安全性思考》中，對(duì)生長(zhǎng)激素的安全性及副作用，做了全面的梳理。現(xiàn)摘取學(xué)習(xí)并匯總患者非常關(guān)心的部分重點(diǎn)內(nèi)容如下：1、生長(zhǎng)激素（rGH）確實(shí)能讓孩子長(zhǎng)高嗎？重組人生長(zhǎng)激素（rGH）治療，最早是在1985年開始，目前臨床已應(yīng)用了將近40年，確實(shí)可以改善身高。但不是所有想長(zhǎng)高的孩子，都適合使用生長(zhǎng)激素。2、什么樣的孩子可以使用生長(zhǎng)激素？經(jīng)過(guò)多年的研究驗(yàn)證，陸續(xù)有慢性腎功能不全、Turner綜合征、Prader-Willi綜合征、小于胎齡兒、特發(fā)性身材矮?。↖SS）、矮小同源盒基因缺陷、Noonan綜合征等多種原因?qū)е碌纳聿陌≡趪?guó)內(nèi)外獲批為生長(zhǎng)激素適應(yīng)證。上述這些疾病的孩子是可以使用生長(zhǎng)激素的。3、我家孩子不是上述適應(yīng)癥的疾病，就是單純矮而已，可以打生長(zhǎng)激素嗎？?jī)?nèi)分泌科的實(shí)際臨床環(huán)境中，除了面對(duì)不同適應(yīng)證患者，還可能會(huì)遇到超適應(yīng)證應(yīng)用的情況，如未達(dá)到身材矮小標(biāo)準(zhǔn)，但基于對(duì)身高的要求而接受生長(zhǎng)激素治療的兒童。在廣泛的生長(zhǎng)激素應(yīng)用下，重新思考其安全性問(wèn)題對(duì)于規(guī)范化生長(zhǎng)激素治療具有重要意義。該文基于指南/共識(shí)中的安全性警示和現(xiàn)有研究證據(jù)梳理不良事件的發(fā)生概況和風(fēng)險(xiǎn)控制措施，同時(shí)，期望該文能夠幫助臨床規(guī)范化生長(zhǎng)激素治療。4、生長(zhǎng)激素有沒(méi)有副作用？有什么副作用？國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)中明確指出在生長(zhǎng)激素治療期間，可能出現(xiàn)的安全性事件包括顱內(nèi)高壓、股骨頭骨骺滑脫癥、脊柱側(cè)彎、糖代謝異常和糖尿病惡化、腫瘤再生和/或復(fù)發(fā)等。5、打生長(zhǎng)激素期間，可能的副作用,可以詳細(xì)講講嗎？5.1過(guò)敏1）皮疹或過(guò)敏可發(fā)生在生長(zhǎng)激素注射后10~30min內(nèi)或數(shù)周。2）若過(guò)敏反應(yīng)輕微，通常無(wú)需特殊處理；3）若出現(xiàn)瘙癢性皮疹、口唇發(fā)紺等嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，需及時(shí)就醫(yī)接受抗過(guò)敏治療，一般5~7d左右可治愈，此期間酌情考慮是否暫停生長(zhǎng)激素治療。4）存在潛在皮膚病如特應(yīng)性皮炎、扁平苔蘚或銀屑病等患者，皮膚病加重或過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)可能增加。5.2顱內(nèi)高壓1）顱內(nèi)高壓通常發(fā)生在治療的最初幾個(gè)月，約60％的顱內(nèi)高壓發(fā)生在治療后的前6個(gè)月內(nèi)（通常在0.1年和1.3年之間，少數(shù)患者在治療2年后才出現(xiàn)）。2）即使未接受生長(zhǎng)激素治療的患者，在GH分泌恢復(fù)的加速生長(zhǎng)期也可能會(huì)發(fā)生顱內(nèi)高壓。3）良性顱內(nèi)高壓通常是可逆性的，間斷停藥或減少劑量后癥狀會(huì)消失。4）癥狀重的必要時(shí)可采取降顱壓措施，如給予小劑量的脫水劑或利尿劑等。5）大多數(shù)情況在停止生長(zhǎng)激素治療后得到解決，并且在重新開始生長(zhǎng)激素治療后沒(méi)有出現(xiàn)復(fù)發(fā)。6）國(guó)外兒童和青少年GH與胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1）治療指南（以下簡(jiǎn)稱“國(guó)外指南”）建議可以較低劑量重新開始生長(zhǎng)激素治療，通常不會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)。7）國(guó)內(nèi)生長(zhǎng)激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用建議和國(guó)外指南均指出器質(zhì)性生長(zhǎng)激素缺乏癥、TS和慢性腎功能不全患者的顱內(nèi)高壓發(fā)生率較高，以及KIGS數(shù)據(jù)狀腺功能庫(kù)中還顯示PWS患者的發(fā)生率也較高；同時(shí)，超重、肥胖也是發(fā)生良性顱內(nèi)高壓的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，這些高風(fēng)險(xiǎn)患者臨床需重點(diǎn)關(guān)注。5.3甲功異常1）甲減通常發(fā)生在生長(zhǎng)激素治療初數(shù)月內(nèi)甚至治療1年后。2）其發(fā)病機(jī)制可能歸因于生長(zhǎng)激素治療導(dǎo)致的甲狀腺激素代謝改變。3）臨床中為減少甲減的發(fā)生，在開始生長(zhǎng)激素治療前需全面評(píng)估甲狀腺功能，若存在甲狀腺功能低下，應(yīng)先調(diào)整甲狀腺功能至正常，再起始生長(zhǎng)激素治療。同時(shí)治療過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)，每3個(gè)月復(fù)查。若出現(xiàn)FT3、FT4水平低于正常，考慮左甲狀腺素治療，并根據(jù)血清FT3、FT4、促甲狀腺激素水平進(jìn)行生長(zhǎng)激素劑量調(diào)整［2］。4）此外，PWS患者需被特別關(guān)注，甲減是此類患者的常見特征，與是否接受生長(zhǎng)激素治療無(wú)關(guān)，建議所有PWS患者在診斷時(shí)和每年隨訪期間均應(yīng)定期檢查甲狀腺功能。5）需要注意的是，筆者在臨床中曾遇到一例生長(zhǎng)激素治療后出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)的病例，盡管尚無(wú)法明確甲狀腺功能亢進(jìn)是否與生長(zhǎng)激素治療有關(guān)，但臨床治療中仍需關(guān)注這一潛在的不良事件。5.4 股骨頭骨骺滑脫癥1）股骨頭骨骺滑脫癥的平均發(fā)生時(shí)間為2.7年，國(guó)外指南指出SCFE的中位發(fā)生時(shí)間為生長(zhǎng)激素治療后0.4~2.5年。2）股骨頭骨骺滑脫癥的發(fā)病機(jī)制可能與以下兩種情況有關(guān)：其一，可能歸因于生長(zhǎng)激素使用劑量較高。研究顯示，與接受生長(zhǎng)激素治療的所有患者相比，發(fā)生SCFE的患者生長(zhǎng)激素平均使用劑量較高［30.9~38.6μg/（kg·d）vs43.7?μg/（kg·d）］，從而可能導(dǎo)致與SCFE相關(guān)的生長(zhǎng)速度加快或急性關(guān)節(jié)變化。其二，可能與生長(zhǎng)激素治療導(dǎo)致的生長(zhǎng)速度加快有關(guān)。理論層面推測(cè)，生長(zhǎng)激素治療后生長(zhǎng)速度加快降低了骨骺板對(duì)剪切應(yīng)力的抵抗力，增加SCFE罹患風(fēng)險(xiǎn)。但現(xiàn)有證據(jù)顯示生長(zhǎng)激素治療似乎未顯著增加SCFE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，在接受生長(zhǎng)激素治療的總體人群中，SCFE發(fā)病率為73.4/10萬(wàn)治療年。3）與其他適應(yīng)證相比，Turner、慢性腎功能不全和器質(zhì)性生長(zhǎng)激素缺乏患者的發(fā)病率較高。因此，這三類患者在治療前和治療期間需進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。4）但TS本身是SCFE的風(fēng)險(xiǎn)因素，與生長(zhǎng)激素治療無(wú)關(guān)。5）此外，多種風(fēng)險(xiǎn)因素也會(huì)增加基線SCFE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，例如肥胖、內(nèi)分泌疾病、既往接受過(guò)化療/放療治療等。臨床面對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者時(shí)，治療前應(yīng)先進(jìn)行髖關(guān)節(jié)X線檢查，檢查結(jié)果異常的患兒治療期間不鼓勵(lì)劇烈運(yùn)動(dòng)，并嚴(yán)密隨訪患兒有無(wú)出現(xiàn)跛行、髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)疼痛等，必要時(shí)需介入骨科?？茣?huì)診。5.5 糖代謝異常1）生長(zhǎng)激素治療會(huì)在一定程度上影響糖代謝，其可能原因是GH拮抗胰島素的抗脂解作用會(huì)促進(jìn)胰島素抵抗，通過(guò)增加糖原分解導(dǎo)致肝臟胰島素敏感性降低，進(jìn)而影響葡萄糖平衡。2）但多數(shù)糖代謝異常為暫時(shí)可逆的，極少發(fā)展為糖尿病。3）目前的證據(jù)尚不能表明生長(zhǎng)激素長(zhǎng)期治療會(huì)增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。即使在有2型糖尿病家族史的GHD患者中，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)也沒(méi)有增加。4）臨床中應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行分層管理。遺傳因素、糖尿病、高血脂、肥胖等代謝性疾病家族史，是糖代謝異常的高危因素；TS、PWS和SGA是發(fā)生2型糖尿病的高危人群。以上患者在治療過(guò)程中均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖，若血糖高于10mmol/L需介入胰島素治療，當(dāng)胰島素劑量達(dá)到150IU/d以上仍不能有效控制血糖時(shí)，可考慮停用生長(zhǎng)激素。5）此外，筆者認(rèn)為基線糖化血紅蛋白高于正常值時(shí)，在生長(zhǎng)激素治療的某個(gè)階段出現(xiàn)血糖升高的可能性較高，此類患者也需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。6）對(duì)于已經(jīng)罹患糖尿病的患者，國(guó)內(nèi)共識(shí)建議，如有必要可以在常規(guī)糖尿病治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行生長(zhǎng)激素治療，從0.1~0.2mg/d的小劑量開始，治療期間加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，若糖尿病惡化，考慮調(diào)整胰島素和/或降糖藥物劑量或停止生長(zhǎng)激素治療，并在重新恢復(fù)生長(zhǎng)激素治療前優(yōu)化降糖方案。5.6 脊柱側(cè)彎1）脊柱側(cè)彎的發(fā)病機(jī)制尚不明確，國(guó)外指南指出，生長(zhǎng)激素治療期間出現(xiàn)的脊柱側(cè)彎可能是由于快速生長(zhǎng)所致，而不是生長(zhǎng)激素本身的直接不良反應(yīng)。2）脊柱側(cè)彎的發(fā)病率似乎不是很高。3）脊柱側(cè)彎是TS和PWS患者的常見特征，與是否接受生長(zhǎng)激素治療無(wú)關(guān)。4）臨床中對(duì)于基線脊柱側(cè)彎風(fēng)險(xiǎn)較高的TS和PWS患者，應(yīng)在治療前先行常規(guī)檢查判斷是否存在脊柱側(cè)彎風(fēng)險(xiǎn)，使用過(guò)程中告知家長(zhǎng)監(jiān)督孩子的坐姿，保持坐姿端正。5）Cobb角是評(píng)估脊柱側(cè)彎嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，我國(guó)《兒童青少年脊柱彎曲異常防控技術(shù)指南》指出，Cobb角≥10°定義為脊柱側(cè)彎，此類患者需及時(shí)轉(zhuǎn)診至骨科或?qū)？崎T診，同時(shí)俯臥試驗(yàn)提示脊柱前凸異常、脊柱后凸異常的患者也需及時(shí)轉(zhuǎn)診。5.7 治療相關(guān)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)5.7.1腫瘤復(fù)發(fā)國(guó)內(nèi)共識(shí)表明，尚無(wú)明確數(shù)據(jù)說(shuō)明生長(zhǎng)激素治療可能誘發(fā)或加速腫瘤（垂體區(qū)/鞍區(qū)）復(fù)發(fā)。2）臨床中為規(guī)避腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)注重以下兩點(diǎn)。首先，所有患者均應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)既往史，有腫瘤既往史的患者需綜合考慮腫瘤惡性程度、進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，慎用生長(zhǎng)激素治療。尤其垂體腫瘤、顱咽管瘤等自身復(fù)發(fā)率較高的腫瘤。其次，把握生長(zhǎng)激素治療時(shí)間。國(guó)外指南表明，在腫瘤治療結(jié)束后，若沒(méi)有證據(jù)顯示存在腫瘤進(jìn)展，標(biāo)準(zhǔn)等待期為12個(gè)月，可開始生長(zhǎng)激素治療。3）國(guó)內(nèi)專家建議，絕大多數(shù)腫瘤復(fù)發(fā)在最初2年內(nèi)，因此不提倡顱部腫瘤患者在放療后2年內(nèi)進(jìn)行生長(zhǎng)激素治療。4）國(guó)內(nèi)建議的腫瘤患者起始生長(zhǎng)激素治療時(shí)間相對(duì)滯后，因?yàn)殡S時(shí)間延長(zhǎng)腫瘤復(fù)發(fā)的可能性逐漸變小，未來(lái)仍需開展更多研究探索腫瘤患者起始生長(zhǎng)激素治療的最佳時(shí)機(jī)。5）關(guān)于治療劑量，生理劑量的生長(zhǎng)激素不會(huì)促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)，但過(guò)程中應(yīng)定期（3~6個(gè)月）復(fù)查鞍區(qū)MRI。6）對(duì)于骨骺未閉合的兒童，建議劑量為0.07~0.1IU/（kg·d）。7）臨床面對(duì)腫瘤患者，需綜合考慮個(gè)體情況如手術(shù)切除范圍和病理結(jié)果以及相關(guān)指南/共識(shí)推薦意見，做出最優(yōu)決策（包括是否需要生長(zhǎng)激素治療、具體治療方案等）。5.7.2 新發(fā)腫瘤、繼發(fā)腫瘤1）與生長(zhǎng)激素治療相關(guān)的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)可能與高IGF-1、高GH水平有關(guān)。2）GH或IGF-1在腫瘤的發(fā)生中可能起到促進(jìn)的作用，而非致病作用。3）對(duì)于新發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，多國(guó)長(zhǎng)期隨訪研究表明，生長(zhǎng)激素治療不會(huì)增加無(wú)風(fēng)險(xiǎn)因素患者的新發(fā)腫瘤或新發(fā)白血病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)外指南表示，在有腫瘤既往史的患者中，與未接受生長(zhǎng)激素治療的患者相比，接受生長(zhǎng)激素治療（尤其接受放療時(shí)）可能會(huì)略微加速繼發(fā)腫瘤的發(fā)生，但似乎不會(huì)增加繼發(fā)腫瘤的總體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。多國(guó)前瞻性研究結(jié)果證實(shí)，生長(zhǎng)激素治療未增加繼發(fā)腫瘤發(fā)生率，在有腫瘤既往史的患者中，接受與不接受生長(zhǎng)激素治療的繼發(fā)腫瘤發(fā)病率分別為5%、7.9%。4）臨床為盡可能減少腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，首先需排除禁忌證。國(guó)內(nèi)共識(shí)明確指出，活動(dòng)性惡性腫瘤患者不應(yīng)接受生長(zhǎng)激素治療。5）此外，以下患者需謹(jǐn)慎使用生長(zhǎng)激素治療，若接受治療應(yīng)密切隨訪并監(jiān)測(cè)：（1）有腫瘤既往史（繼發(fā)腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)人群），綜合考慮腫瘤惡性程度、進(jìn)展?fàn)顟B(tài)；（2）無(wú)腫瘤既往史但是有腫瘤家族史尤其具有遺傳傾向的腫瘤家族史（新發(fā)腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)人群）；（3）IGF-1或GH水平較高的患者（與腫瘤的發(fā)病率相關(guān)）；（4）NS患者尤其是攜帶PTPN11基因突變的患者，NS患者發(fā)生白血病和某些實(shí)體瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高，而PTPN11基因突變患者罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)較普通NS患者高3.5倍。臨床中建議在開始生長(zhǎng)激素治療前仔細(xì)詢問(wèn)患者相關(guān)信息，若滿足以上條件，建議完善各項(xiàng)檢查（頭顱MRI、腫瘤相關(guān)指標(biāo)等），謹(jǐn)慎考慮并與患者進(jìn)行充分溝通，同時(shí)治療期間進(jìn)行長(zhǎng)期的密切監(jiān)測(cè)。5.8 治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)1）結(jié)合多項(xiàng)研究，大多數(shù)患者的死亡原因與生長(zhǎng)激素?zé)o關(guān)，且與生長(zhǎng)激素的平均日劑量或累積劑量無(wú)關(guān)。但SAGhE研究在分析特定病因死亡率時(shí)發(fā)現(xiàn)，循環(huán)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，尤其腦血管疾病亞類?？紤]到GH過(guò)量和不足都與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，臨床治療時(shí)建議不要超劑量應(yīng)用生長(zhǎng)激素。2）同時(shí)長(zhǎng)期接受生長(zhǎng)激素治療期間，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血功能、心血管疾病等相關(guān)指標(biāo)。對(duì)于死亡風(fēng)險(xiǎn)因素，腫瘤是主要的死亡原因之一，部分患者可能存在猝死風(fēng)險(xiǎn)，如TS患者（可能出現(xiàn)主動(dòng)脈夾層/破裂）、PWS患者（可能出現(xiàn)呼吸衰竭）、過(guò)度肥胖患者等。6、打生長(zhǎng)激素治療期間，安全嗎？1）生長(zhǎng)激素治療期間不良事件發(fā)生率相對(duì)穩(wěn)定，生長(zhǎng)激素治療的總體安全性良好。2）生長(zhǎng)激素治療后的2~3年需重點(diǎn)關(guān)注：強(qiáng)調(diào)在整個(gè)治療過(guò)程中持續(xù)監(jiān)測(cè)的重要性，除了生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)外，還需監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、不良反應(yīng)等，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括甲狀腺功能、血清IGF-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3）空腹血糖、胰島素、肝腎功能、腎上腺皮質(zhì)功能、糖化血紅蛋白、垂體MRI等，復(fù)查頻率各異，具體可參照《基因重組人生長(zhǎng)激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議》，包括不同適應(yīng)證患者的生長(zhǎng)激素治療劑量。?7、可以總結(jié)一下，生長(zhǎng)激素治療安全嗎？綜上，目前已發(fā)表的大量研究提供了生長(zhǎng)激素治療具有良好安全性的證據(jù)，不良事件的發(fā)生相對(duì)罕見。因此，生長(zhǎng)激素治療仍然是獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用中不應(yīng)放大其安全性問(wèn)題，熟悉在治療過(guò)程中有可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，做好臨床規(guī)范應(yīng)用、規(guī)范監(jiān)測(cè)，可保證治療的安全性。對(duì)于家長(zhǎng)自覺(jué)患兒生長(zhǎng)發(fā)育緩慢而要求接受生長(zhǎng)激素治療的情況，臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解患兒基本情況，考慮安全的前提下合理用藥，切忌盲目應(yīng)用。參考文獻(xiàn)：1、潘慧，杜紅偉.重組人生長(zhǎng)激素臨床應(yīng)用的安全性思考.中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2024，26（5）：444-449.2、基因重組人生長(zhǎng)激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議[J].中華兒科雜志,2013.06月01日
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吳娜主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌科 生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD)是由于垂體前葉分泌的生長(zhǎng)激素不足所導(dǎo)致的一種內(nèi)分泌代謝性疾病，主要以身材矮小為突出癥狀。該疾病主要由于先天性基因變異、垂體前葉的某些疾病、損傷或手術(shù)切除等因素導(dǎo)致生長(zhǎng)激素分泌不足而引起。早期識(shí)別及早期治療GHD是非常必要的。2024年1月，中華兒科學(xué)雜志發(fā)表了最新版《中國(guó)兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥診治指南》，現(xiàn)梳理部分重點(diǎn)內(nèi)容如下：一、精氨酸聯(lián)合可樂(lè)定或左旋多巴等一次性聯(lián)合激發(fā)試驗(yàn)是否可以常規(guī)應(yīng)用于疑似生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）患兒的診斷?1、推薦意見：建議將精氨酸聯(lián)合可樂(lè)定或左旋多巴等一次性聯(lián)合激發(fā)試驗(yàn)作為疑似GHD患兒診斷的常用方法。2、推薦說(shuō)明：當(dāng)前證據(jù)顯示，一次性聯(lián)合激發(fā)試驗(yàn)在整體時(shí)間、采血時(shí)間間隔、診斷閾值等方面具有臨床可行性。通過(guò)已有證據(jù)結(jié)合專家組臨床經(jīng)驗(yàn)，綜合考慮下建議將一次性聯(lián)合激發(fā)試驗(yàn)作為疑似GHD患兒的常用診斷方法。不能應(yīng)用一次性聯(lián)合激發(fā)試驗(yàn)時(shí)，可選擇其他藥物進(jìn)行序貫激發(fā)試驗(yàn)。根據(jù)GHD診斷的臨床經(jīng)驗(yàn)，世界范圍內(nèi)尚未就GHD的確診性診斷達(dá)成一致，我國(guó)通過(guò)激發(fā)試驗(yàn)診斷GHD的生長(zhǎng)激素激發(fā)峰值仍然定義為＜10μg/L,完全性GHD的峰值為＜5μg/L,嚴(yán)重GHD通常定義為＜3μg/L。但是在實(shí)際臨床試驗(yàn)及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中，精氨酸聯(lián)合可樂(lè)定一次性聯(lián)合激發(fā)試驗(yàn)的激發(fā)峰值要低于精氨酸聯(lián)合左旋多巴一次性聯(lián)合激發(fā)試驗(yàn)，澳大利亞、新西蘭、加拿大、大多數(shù)歐洲國(guó)家和日本等國(guó)已有建議GHD診斷閾值修改為＜7μg/L。所以在精氨酸聯(lián)合可樂(lè)定一次性聯(lián)合激發(fā)試驗(yàn)中，對(duì)于激發(fā)峰值在6~10μg/L的患兒，要根據(jù)患兒身高水平及生長(zhǎng)速率等臨床情況審慎診斷。3、實(shí)施建議：不同聯(lián)合激發(fā)試驗(yàn)生長(zhǎng)激素峰值及出現(xiàn)時(shí)間存在差異。(1)精氨酸聯(lián)合可樂(lè)定一次性聯(lián)合激發(fā)試驗(yàn)：GHD患兒激發(fā)后峰值多波動(dòng)于2.67~4.70μg/L,非GHD的矮小患兒生長(zhǎng)激素多波動(dòng)于6.70~15.20μg/L。(2)精氨酸聯(lián)合左旋多巴一次性聯(lián)合激發(fā)試驗(yàn)：GHD患兒激發(fā)后峰值多波動(dòng)于2.96~8.14μg/L,非GHD的矮小患兒則多波動(dòng)于12.61~17.23μg/L。(3)胰島素低血糖興奮試驗(yàn)聯(lián)合其他藥物的序貫激發(fā)試驗(yàn)：GHD患兒激發(fā)后峰值多波動(dòng)于2.25~5.88μg/L,非GHD的矮小患兒多波動(dòng)于8.80~16.20μg/L。二、針對(duì)確診為生長(zhǎng)激素缺乏癥且接受生長(zhǎng)激素治療的患兒，是否推薦在治療過(guò)程中依據(jù)IGF-1值調(diào)整劑量方案?1、推薦意見：基于證據(jù)現(xiàn)狀，建議確診為GHD且接受生長(zhǎng)激素治療的患兒，在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)IGF-1值并結(jié)合以下情況進(jìn)行劑量調(diào)整(低質(zhì)量證據(jù)，弱推薦)。1）若發(fā)現(xiàn)患兒的IGF-1水平異常降低，則需結(jié)合生長(zhǎng)速率、生長(zhǎng)激素使用劑量、生長(zhǎng)激素注射方法及部位等指標(biāo)評(píng)估后再制訂劑量調(diào)整方案；2）若發(fā)現(xiàn)患兒的IGF-1水平持續(xù)異常增高(超過(guò)同年齡同性別IGF-1水平+2.5SDS),則需調(diào)整生長(zhǎng)激素劑量及方案以降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)施建議：1)在治療前，需對(duì)患兒進(jìn)行IGF-1基線水平的測(cè)定，作為后續(xù)治療過(guò)程的參照。2)治療過(guò)程中建議每3~6個(gè)月對(duì)患兒進(jìn)行一次IGF-1水平監(jiān)測(cè)，并綜合考量年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況、身高及生長(zhǎng)速率等臨床特征，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)速度、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(IGFBP3)、血糖、肝功能、甲功等生化指標(biāo)，從而全面了解患兒生長(zhǎng)狀態(tài)以及潛在的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，更好地評(píng)估治療效果。3)IGF-1監(jiān)測(cè)結(jié)果解讀應(yīng)謹(jǐn)慎，需要考慮到青春期、營(yíng)養(yǎng)水平和肝臟狀況等干擾因素等。具體以醫(yī)生意見為準(zhǔn)。三、針對(duì)確診為GHD的患兒，相對(duì)于短效生長(zhǎng)激素，是否推薦長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素治療?1、推薦意見：基于證據(jù)現(xiàn)狀與綜合考量，臨床專家組認(rèn)為長(zhǎng)效和短效生長(zhǎng)激素的療效和安全性相當(dāng)，兩者都GHD患兒臨床可選擇的治療方案(有條件推薦)。在選擇生長(zhǎng)激素治療方案時(shí)，應(yīng)考慮患兒的年齡、病程、生長(zhǎng)發(fā)育狀況，患兒及家庭的心理接受度、經(jīng)濟(jì)狀況以及對(duì)治療依從性的要求等因素。2、利弊分析：研究證據(jù)顯示，相比于短效生長(zhǎng)激素，長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素治療可能會(huì)在患兒身高和年生長(zhǎng)速度上帶來(lái)微小至小程度的獲益，并可能會(huì)略微降低頭痛等不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但在總不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上可能會(huì)略有影響、甲狀腺功能異常、嚴(yán)重不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)造成輕微的影響。根據(jù)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，無(wú)論是長(zhǎng)效還是短效生長(zhǎng)激素，都可能出現(xiàn)個(gè)別患兒的藥物耐受性問(wèn)題或?qū)χ委煼磻?yīng)不良等問(wèn)題。臨床專家組綜合考慮后認(rèn)為長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素相比于短效生長(zhǎng)激素，在療效和安全性上無(wú)顯著差異。相比于短效生長(zhǎng)激素，長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素可以降低注射頻率(由每日注射降為每周注射),有助于減輕患兒的心理負(fù)擔(dān)以及家庭的照顧負(fù)擔(dān)，從而提高患兒及家庭的依從性。但是長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素的價(jià)格較高，可能會(huì)增加患兒家庭的醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān),部分患兒家庭可能由于經(jīng)濟(jì)狀況無(wú)法接受長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素治療。實(shí)施建議：1)在對(duì)患兒進(jìn)行生長(zhǎng)激素治療前，醫(yī)生應(yīng)通過(guò)完整的臨床評(píng)估和檢查來(lái)確診GHD，個(gè)體化選擇生長(zhǎng)激素的類型及起始方案。2)短效生長(zhǎng)激素為重組人生長(zhǎng)激素,青春期前患兒起用劑量建議為0.1U/(kg·d),重度GHD患兒或合并其他內(nèi)分泌激素缺乏者可從更低劑量0.075U/(kg·d)開始起用，青春期啟動(dòng)后的患兒可適當(dāng)增加起用劑量0.1~0.15U/(kg·d)。3)長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素中僅有聚乙二醇化類重組人生長(zhǎng)激素在國(guó)內(nèi)獲批，其適應(yīng)證包括GHD,其他類型藥物均為國(guó)外上市或仍在臨床試驗(yàn)或藥物研發(fā)階段。因此國(guó)內(nèi)對(duì)于長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)基本來(lái)源于聚乙二醇化類重組人生長(zhǎng)激素，其起用劑量為0.2mg/(kg·周),對(duì)于嚴(yán)重GHD患兒或合并其他內(nèi)分泌激素缺乏者建議從0.14mg/(kg·周)的低劑量開始起用，后續(xù)可以按照個(gè)體差異酌情調(diào)整劑量。具體以醫(yī)生意見為準(zhǔn)。參考文獻(xiàn)：中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.中國(guó)兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥診治指南[J].中華兒科雜志,2024,62(01):5-11.05月12日159
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岳宜寰副主任醫(yī)師 廈門市兒童醫(yī)院 中醫(yī)科 關(guān)注兒童發(fā)育，成就孩子未來(lái)，大家好，我是岳醫(yī)生，今天我們一起來(lái)聊一聊有關(guān)于生長(zhǎng)激素治療的不良反應(yīng)，特別是對(duì)局部的影響，那么注射生長(zhǎng)激素后呢，可能會(huì)誘發(fā)局部的反應(yīng)，比如說(shuō)紅腫疼痛，也可能呢是由于患兒不規(guī)范的反復(fù)注射在同一個(gè)部位，也會(huì)導(dǎo)致呢，這個(gè)注射部位脂肪組織的萎縮，那么上述情況呢，常在首次用藥后第二到三天達(dá)到高峰，一周后呢會(huì)消失，那么面對(duì)這樣的情況，我們?cè)撊绾翁幚砟?？一般為輕癥，是不需要特殊處理的，如果嚴(yán)重的影響到比如說(shuō)全身的這種過(guò)敏性反應(yīng)，那么需要停藥觀察，那么希望這樣的科普可以幫助到大家。2023年01月10日22
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岳宜寰副主任醫(yī)師 廈門市兒童醫(yī)院 中醫(yī)科 關(guān)注兒童發(fā)育，成就孩子未來(lái)大家好，我是岳醫(yī)生，那我們今天繼續(xù)來(lái)聊一聊生長(zhǎng)激素不良的反應(yīng)及處理措施，特別是對(duì)脂代謝的影響，那么生長(zhǎng)激素呢，對(duì)患兒的脂代謝作用是有益的，那么生長(zhǎng)激素呢，它通過(guò)影響前脂肪細(xì)胞像脂肪細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞在脂肪組織的降解。對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)呢，生長(zhǎng)激素替代治療可以降低總膽固醇以及部分患患兒的這種低密度膽固醇的水平，還可以升高高密度膽固醇。那么面對(duì)這些情況，我們需要如何處理呢？大多數(shù)認(rèn)為生長(zhǎng)激素這個(gè)治療的這個(gè)呃，有關(guān)的脂肪分解作用是有益的，暫不需要處理，那么希望這樣的科普呢，可以幫助到大家。2023年01月10日44
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岳宜寰副主任醫(yī)師 廈門市兒童醫(yī)院 中醫(yī)科 關(guān)注兒童發(fā)育，成就孩子未來(lái)大家好，我是袁醫(yī)生，今天我們一起來(lái)聊一聊生長(zhǎng)激素的不良反應(yīng)之一就是良性顱內(nèi)壓升高，它的影響及處理措施。那么由于生長(zhǎng)激素呢，迅速糾正了因長(zhǎng)期缺乏生長(zhǎng)激素引起的腦脊液的轉(zhuǎn)移，會(huì)導(dǎo)致呢良性顱內(nèi)壓升高啊，其癥狀表現(xiàn)為呢，輕微的頭痛、嘔吐，視力下降，那么這些癥狀呢，多出現(xiàn)在生長(zhǎng)激素治療的最初的幾個(gè)月內(nèi)，也有較晚的，呃，患兒生長(zhǎng)激素治療了三年的時(shí)候呢才出現(xiàn)，那么面對(duì)這種情況我們應(yīng)該如何處理呢？啊，在停止生長(zhǎng)激素治療后，這些癥狀呢會(huì)很快的消失，那么再次使用生長(zhǎng)激素呢，一般就不會(huì)再發(fā)生這種情況了。那么癥狀重的可以采取的措施包括給予小劑量的脫水劑、利尿劑、地塞米松等等。 那么希望這樣的科普呢？可以幫助到大家，不讓我們?cè)谥委煹幕純河羞^(guò)多的焦慮。2023年01月10日41
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岳宜寰副主任醫(yī)師 廈門市兒童醫(yī)院 中醫(yī)科 關(guān)注兒童發(fā)育，成就孩子未來(lái)，大家好，我是岳醫(yī)生，那我們接下來(lái)呢，繼續(xù)去聊一聊生長(zhǎng)激素治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，比如說(shuō)這個(gè)輕微的水鈉潴留啊，但是呢，抗利尿作用呢，會(huì)導(dǎo)致這個(gè)體重增加，增加體內(nèi)的這種水分和鈉儲(chǔ)留，那么美國(guó)國(guó)家的生長(zhǎng)協(xié)會(huì)呃協(xié)作研究報(bào)道呢，有18例這種生長(zhǎng)激素缺乏癥的兒童，在使用生長(zhǎng)激素治療后會(huì)并發(fā)水腫，認(rèn)為呢與生長(zhǎng)激素治療是有關(guān)的，那么也有一項(xiàng)對(duì)于29名兒童的這種對(duì)照研究顯示呢，就是使用生長(zhǎng)激素治療的兒童，在開始生長(zhǎng)激素治療的一周內(nèi)，他血壓呢，腳就是未治療的這個(gè)兒童呢，有輕微的升高，那多為呢收縮壓輕度的升高，舒張壓是不受影響的，那么這種現(xiàn)象呢，通常在開始生長(zhǎng)期做治療的七天后會(huì)慢慢消失掉，大家不用過(guò)多的。 擔(dān)心，那么因?yàn)榻邮芰松L(zhǎng)激素治療的兒童發(fā)生外周性血腫水腫和這個(gè)高血壓患者呢，是沒(méi)有報(bào)道的，那么在處理措施方面呢，就是像生長(zhǎng)激素治療可能引起輕微的水鈉潴留，組織水腫，體重異常增加，血壓輕微升高等，通常這些情況呢，是一過(guò)性的，會(huì)隨著治療的進(jìn)行，或者是暫停治療，癥狀呢就會(huì)得到緩解，而且很快的消失，所以呢，大家對(duì)于生長(zhǎng)激素治療這種水鈉儲(chǔ)留的這種不良反應(yīng)呢，不要過(guò)度的焦慮，那么希望2023年01月10日55
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岳宜寰副主任醫(yī)師 廈門市兒童醫(yī)院 中醫(yī)科 關(guān)注兒童發(fā)育，成就孩子未來(lái)，大家好，我是袁醫(yī)生，今天呢跟大家一起來(lái)聊一聊有關(guān)于生長(zhǎng)激素的不良反應(yīng)及處理措施，那么重組人生長(zhǎng)激素呢，已經(jīng)作為治療兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥，還有特發(fā)性這個(gè)中樞性性早熟，還有特發(fā)性矮身材，還有小魚胎靈兒，還有這個(gè)先天性卵巢發(fā)育不全綜合征等藥物等疾病的治療藥物，那么隨著生長(zhǎng)激素在相關(guān)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用呢，不良反應(yīng)的處理呢，應(yīng)該更加的備受關(guān)注，那其中有一個(gè)叫做水鈉儲(chǔ)留的影響及處理措施呢？接下來(lái)我給大家一起介紹一下，生長(zhǎng)激素治療呢，可能引起輕微的水鈉出留，它的抗力藥作用呢，會(huì)導(dǎo)致體重增加，增加體內(nèi)的水分和鈉潴留，那么美國(guó)呢？國(guó)家生長(zhǎng)協(xié)會(huì)研究報(bào)道呢？18例生長(zhǎng)激素缺乏上的童。 使用生長(zhǎng)激素治療后并發(fā)水腫認(rèn)為可能與生長(zhǎng)激素有關(guān)，那么還有一項(xiàng)對(duì)于29名兒童的這種對(duì)照研究顯示呢，治療組兒童在開始生長(zhǎng)激素治療一周內(nèi)，血壓較對(duì)照組兒童的輕微的升高，那么多維呢，收縮壓輕度的升高，舒張壓是不受影響的，這種現(xiàn)象呢，通常在開始治療的七天內(nèi)會(huì)消失，那么因?yàn)榻邮苌L(zhǎng)激素治療的兒童呢，發(fā)現(xiàn)外周性的這種水腫和高血壓者呢，未見到這個(gè)報(bào)道啊，所以也不用過(guò)度焦慮。2023年01月10日51
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王強(qiáng)副主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 兒科 生長(zhǎng)激素藥品的保存條件較為嚴(yán)格，需在2-8℃下進(jìn)行避光保存，建議放在冰箱內(nèi)進(jìn)行冷藏。因?yàn)樽鳛榈鞍踪|(zhì)類藥物，它的品質(zhì)與溫度密不可分。儲(chǔ)存時(shí)溫度過(guò)高或者過(guò)低，都會(huì)使生長(zhǎng)激素產(chǎn)生相關(guān)蛋白，影響療效，甚至帶來(lái)長(zhǎng)期安全性風(fēng)險(xiǎn)，從而直接影響到生長(zhǎng)激索的品質(zhì)。因此，生長(zhǎng)激素雖然在開封前和開封后較長(zhǎng)時(shí)限內(nèi)允許常溫保存，但建議始終冷藏保存，以保證最高品質(zhì)。如果家長(zhǎng)在日常使用生長(zhǎng)激素藥品后偶爾忘記放回冰箱，產(chǎn)品品質(zhì)雖然有所損失但是仍可保證質(zhì)量，繼續(xù)使用。2022年11月19日678
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