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卜笑松副主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科 rhGH的臨床應(yīng)用：生長激素（GH）是由垂體前葉生長激素細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白激素。GH對正常的生長是必須的，除有增加身高的作用外，對心臟、腎臟等的功能和皮膚、內(nèi)臟、骨骼、肌肉、性腺等生長發(fā)發(fā)育均起到重要作用；對人體糖、脂肪及蛋白質(zhì)三大代謝均有較大的影響。雖然生長激素缺乏者，不象胰島素缺乏引起的糖尿病一樣，不用胰島素會立即出現(xiàn)生命危險，但也會引起矮小、骨質(zhì)疏松、肌肉發(fā)育不良、易患心血管疾病、性發(fā)育不良、易衰老等一系列異常表現(xiàn)。1958年臨床開始應(yīng)用從剛死去的人垂體中提取的GH治療生長激素缺乏(GHD)的病人，雖然療效顯著，但不易獲得，產(chǎn)量很少，且不同人死亡原因不一樣，有可能感染嚴(yán)重傳染病，不能滿足病人治療的需要。直到1985年利用基因重組技術(shù)制成的人生長激素（rhGH）正式上市，并較好的應(yīng)用于臨床。 重組人生長激素(rhGH)已廣泛應(yīng)用于治療垂體GHD，取得較好的療效和經(jīng)驗。隨著對身材矮小病因不斷的研究，將rhGH應(yīng)用的范圍已擴(kuò)展到治療非GHD的身材矮小，如先天性卵巢發(fā)育不全(特納綜合癥，Turner syndrome)、小于胎齡兒、Prader-Willi綜合癥、慢性腎衰竭及性早熟的輔助治療等。 全球藥品審查最嚴(yán)格的機(jī)構(gòu)——美國藥品食品管理局（FDA）批準(zhǔn)生長激素適應(yīng)癥：1985 兒童生長激素缺乏癥（GHD）1993 慢性腎功能不全腎移植前1996 HIV感染相關(guān)性衰竭綜合征1996 Turner綜合征身材矮小1997 成人GHD 替代治療2000 Prader-Willi綜合征2001 小于胎齡兒（SGA）2003 特發(fā)性矮身材（ISS）2003 短腸綜合征2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患兒近年來還發(fā)現(xiàn)，rhGH在抗衰老、減肥治療方面取得了較突出的療效，荷蘭的一項研究提示，rhGH對智力發(fā)育有一定促進(jìn)作用。由于GH是分子量約22KD的蛋白質(zhì)，如果口服，會被分解。分解后就不再是GH了，且即使通過一定方法，讓其口服不被分解，大分子也無法通過胃腸道吸收。和糖尿病人所用的胰島素類似，雖然能制成口服制劑是人類的夢想，但近期還難以實現(xiàn)。 目前rhGH使用方法與胰島素類似，凍干粉劑應(yīng)用廠家配送的注射用水溶解后，應(yīng)用胰島素針（BD針）注射，每晚睡前1小時左右注射一次。水劑也可用一般BD針注射，也可能“諾和筆”注射。由于BD針非常細(xì)，比中醫(yī)用的針灸針還細(xì)，細(xì)到一定程度痛感就不明顯了。有誰見過打針灸很痛嗎？ 正常人GH平時在血液中含量極少，只是在夜間在深睡眠時才會出現(xiàn)數(shù)個高峰，判斷GH缺乏與否，只查平時值不能反應(yīng)GH水平，必須通過藥物刺激試驗（激發(fā)試驗），并不斷少量采血（一般常用靜脈留置針，可減少多次靜脈穿刺的痛苦），才能測出生長素的分泌峰值。峰值的高低，才是判斷GH缺乏與否的標(biāo)準(zhǔn)。 GH平時值非常低，而峰值可大于平時值50倍以上，且半衰期（血液中濃度下降一半所需要的時間）很短，一般只有20分鐘左右，因而，GH缺乏者應(yīng)用治療劑量后，不會引起GH過多或影響自身的GH分泌。GH在不同的年齡段，分泌峰和分泌量也有較大差別，青春中期峰值平均為22.4ng/ml，是成人值的兩倍多。青春期中期，一天分泌總量，可達(dá)60ug/kg/天，是成人的三倍多。正常治療量，與正常人每天分泌總量還在有一定差距，但在適當(dāng)?shù)臅r間應(yīng)用，與自身分泌峰相重疊時，就可達(dá)到較正常的分泌峰值，起到有效改善終身高作用和正常代謝所需的GH峰值。2003年FDA正式批準(zhǔn)將rhGH用于治療非GH缺乏的特發(fā)性矮小癥（idiopathic short stature,ISS）。既然得到正式批準(zhǔn)用于非GH缺乏者，至少必須具備良好的安全性和有效性，二者缺一不可。 ISS病因尚未明確，可能由于多種潛在因素共同作用所致。 可能存在GH分泌總量不足或分泌紊亂，GH活性差；也可能存在GH受體異常、突變或受體不敏感；存在胰島素樣生長因子-1（IGF-1）相對缺乏等。隨著生化和基因檢測技術(shù)水平的提高，今后可能逐漸找到ISS的病因。 其他適應(yīng)癥： ①慢性腎功能衰竭；②肝功能衰竭；③擴(kuò)張型心肌??；④外科領(lǐng)域：燒傷、嚴(yán)重外傷、手術(shù)后、全靜脈營養(yǎng)等；⑤提高免疫功能；⑥其他：抗衰老，某些不孕癥。用量及療程：用量及療程因疾病種類、治療時的年齡和骨齡不同而異。與國外相比，目前國內(nèi)總的狀況是用量稍低，療程稍短。 推薦的參考用量：完全性GHD：學(xué)齡前、學(xué)齡期兒童0.1～0.12u/kg/d，部分性GHD：青春期前兒童為0.12~0.15u/kg/d，青春期開始適當(dāng)增加劑量，至青春期可達(dá)0.15u/kg/d或更大。其他疾病如ISS、SGA、TS等，起始用量0.15~0.2u/kg/d左右，一般不超過0.2u/kg/d。 療程因疾病而異，同時應(yīng)考慮身高缺失的程度、孩子及家長的意愿等因素。但一般建議不少于1年，否則用藥意義較小，因為做任何事都需要的個目的，時間過短，提高終身高幅度過小，沒有實質(zhì)意義。性早熟患兒rhGH的使用：性早熟影響最終身高，發(fā)病越早影響越大，特別是快速進(jìn)展的性早熟。國外目前約2/3性早熟患者GnRH-a與rhGH聯(lián)合應(yīng)用。 關(guān)于青春期矮小患者大劑量rhGH使用問題：目前國內(nèi)的常用劑量為：0.15~0.2單位/KG/天。 青春期大劑量的理論基礎(chǔ)：1.GH分泌的年齡變化；2.青春期身高的增長對最終身高有很大影響；3. 應(yīng)用GnRH-a后肌體對rhGH敏感性降低。需禁用或慎用GH的疾?。夯顒有阅[瘤、糖尿病合并嚴(yán)重并發(fā)癥、Down 綜合征、Bloom 綜合征、巨幼紅細(xì)胞貧血等。 同時，骨齡已經(jīng)閉合，肯定不適合再用于提高終身高治療。家庭中有腫瘤或糖尿病史，不是生長素使用的禁忌癥。全球主要兒童內(nèi)分泌協(xié)會，已經(jīng)2007年在墨西哥達(dá)成這樣的共識：生長素不誘發(fā)腫瘤。rhGH的療效分析：rhGH的臨床療效，對與GH缺乏者最為顯著，在不伴有其他疾病的情況下，在青春期前骨齡較小者，一般每年可生長8～14CM，極個別甚至可達(dá)到20CM/年左右，一般可有效提高終身高5～7CM/年。隨著骨齡增大，應(yīng)用rhGH后生長速率和提高終身高幅度會逐漸下降，一般女孩初潮之后第一年，年生長速率只會有6～9CM左右,年提高終身高一只3～4CM，初潮后第二年，生長速率更慢，提高終身高幅度更小，一般以連續(xù)3個月，月平均生長速率不足4mm為停藥指標(biāo)。初潮兩年以上，骨齡基本閉合，不可能再有治療機(jī)會。男孩變聲后，自身生長速率開始下降，治療效果與女孩初潮后一樣，逐漸變差。停藥指標(biāo)與女孩相同。生長激素缺乏（GHD）也有完全性（規(guī)范的激發(fā)試驗GH峰值小于5ng/ml）和部分性（激發(fā)試驗GH峰值在5～10mg/ml之間）之分，相對來說，完全性GHD的治療效果好于部分性。 對于GHD，由于病因難以解決，理論上來說應(yīng)該終身用藥。但由于GHD的危害常常不是直接且明顯，目前不論是國內(nèi)，還是國外，包括兒童期應(yīng)用免費(fèi)的國家，目前也只是在通過治療達(dá)到較正常的身高后停藥。在成人期，如果遇到較大的手術(shù)或較嚴(yán)重的燒傷等，缺乏GH傷口愈合較困難時適當(dāng)使用。 rhGH治療沒有顯明的療程之分，應(yīng)用時間主要與治療時身高與同齡人正常身高差距而定，差距越大，總治療時間越長。由于GH的應(yīng)用越早相對越好（這里不包括2周歲以下兒童，因兒童在不同的生長時期，生長的調(diào)節(jié)方式不一樣，1周歲之內(nèi)延續(xù)宮內(nèi)生長調(diào)節(jié)方式，以代謝軸調(diào)節(jié)，1周歲之后，逐漸轉(zhuǎn)為GH軸調(diào)節(jié)，2周歲之后，才以GH調(diào)節(jié)為主），且及早改善矮小癥狀，有利于減少因矮小而導(dǎo)致的自卑和遇事退縮心理，更有利于孩子正常生長。但年齡較小時開始應(yīng)用，一般不需要象骨齡較大者應(yīng)用那樣，一直用到生長速率過低時停用。可應(yīng)用兩至三年，身高達(dá)到同齡人正常身高或略高時停用。待身高再次明顯落后時，再繼續(xù)應(yīng)用。 對于特發(fā)性矮?。↖SS，含部分家族性矮?。?，由于GH不缺乏，身材矮小的原因常常因GH分泌紊亂或GH軸上的其他環(huán)節(jié)異常而造成（如IGF轉(zhuǎn)化或活性低或GH、IGF受體敏感性低）由于沒有GH受體或其他如IGF等可用，只能通過加大GH用量間接作用來改善，效果一般會稍差于GHD患者。在青春前兒童，應(yīng)用后年生長速度一般只有7～12CM左右，年提高終身高一般在3～5CM。青春期后期應(yīng)用，也一樣稍差于GHD者。 由于特納綜合癥（TS）是因缺少一條X染色體而造成的先天性疾病，不治療終身高常常會低于140CM。由于染色體異常無法改變，前期的治療主要是提高身高。雖然TS患者常常伴有GH缺乏，但應(yīng)用效果一般會稍差于ISS患者。TS也有完全型和嵌合型之分，嵌合型效果稍好于完全型，少數(shù)甚至好于ISS患者。 小于胎齡兒（SGA），主要是因為宮內(nèi)發(fā)育遲緩而致出生時低身長、低體重。SGA的原因很多，因母體原因或胎盤原因者，出生后半年左右多數(shù)會實現(xiàn)有效追趕而達(dá)到正常身高，不需要治療，少數(shù)因自身原因，且出生后不能改善則可能終身矮小。rhGH治療SGA的療效與ISS類似。 軟骨發(fā)育不良者，由于終身高會過低，且缺乏有效治療方法，目前也常用rhGH治療。但治療效果欠佳，療效不可靠。 對于Russell-Silver綜合癥、Cushing 綜合癥、糖尿病矮小、苯丙酮尿癥（PKU）、粘多糖沉積癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等目前也有建議應(yīng)用rhGH治療，但療效不一，少數(shù)治療效果尚好，多數(shù)效果欠佳。Laron綜合癥（GH受體完全不敏感）和成骨不全等矮小，則rhGH治療完全無效。Laron綜合癥約占矮小癥患者的0.5%，常常伴有GH缺乏，由于檢測較困難，不排除日常診斷為GHD者同時合并GH受體完全不敏感可能，而因，GHD患者應(yīng)用rhGH后不可能保證100%有效！其他疾病也然！生長素是否會促進(jìn)骨齡增長？時常有人說，生長素會促進(jìn)骨齡增長，其實，這種觀點明顯是一種誤區(qū)。2007年美國、歐洲、亞太等全球主要兒童內(nèi)分泌學(xué)會的主要專家在墨西哥會議上達(dá)到共識：正常劑量生長素不促進(jìn)骨齡的增長和性發(fā)育。之所以有人有這樣的看法，主要還是片面理解造成的。生長素更多地應(yīng)用于生長素缺乏兒童，這樣的兒童，骨齡常常偏低，應(yīng)用生長素使生長素基本正常后，落后的骨齡有向正常骨齡靠近的趨勢，容易誤認(rèn)為是促進(jìn)骨齡增長，還有不少應(yīng)用生長素兒童，已經(jīng)進(jìn)入青春期，青春期的骨齡快速增長也容易誤認(rèn)為是生長素造成。因為用藥期，出現(xiàn)任何問題都容易往藥物影響上考慮。目前已經(jīng)有足夠證據(jù)表明，男孩使用芳香化酶抑制劑（因為女孩不適合用，易造成男孩化）使雄激素不能轉(zhuǎn)化為雌激素后，骨齡幾乎可以做到不增長（由于尚未得到正式批準(zhǔn)，目前還未用于臨床，只是用于科研），但芳香化酶抑制劑量并不象促性腺激素釋放激素尖似物（GnRHa）那樣會抑制生長素分泌，和抑制生長素受體的敏感性。說明骨齡增長，主要與雌激素有關(guān)（男孩體內(nèi)一樣有雌激素）。再說，生長素也常常與促性腺激素釋放激素尖似物（GnRHa）聯(lián)合治療真性性早熟，如果會明顯促進(jìn)骨齡增長，也就無法用于性早熟治療了。還有巨人癥，也就是生長素分泌增多癥患者，一般也無早熟或骨齡提前閉合現(xiàn)象，如果生長素促進(jìn)骨齡增長，巨人癥患者也就成不了巨人了。且如果生長素會明顯促進(jìn)骨齡增長，也就無法用于提高終身高了，F(xiàn)DA還會批準(zhǔn)使用它來提高終身高嗎？還會有那么多人花那么大的代價長期使用嗎？在應(yīng)用rhGH治療的患者中，療效不佳的可能原因是：一、需重新評價診斷：例如疾病對生長激素不敏感，需用較大劑量的疾病而用量偏小等。二、治療的依從性不好，未嚴(yán)格按照醫(yī)囑要求治療與復(fù)查。三、并存的其他疾病的影響。四、潛在的甲狀腺功能減低。五、同時使用的其他藥物的影響，如腎上腺皮質(zhì)激素、性激素等。六、注射技術(shù)問題。七、骨骺已閉合。八、其他：如心理因素，壓力過大，飲食及運(yùn)動等都有一定影響。九、藥品質(zhì)量、運(yùn)輸或儲存過程中藥效減損。很多家長常常只關(guān)心藥品到自己手中時的最后一個環(huán)節(jié)是否嚴(yán)格做到冷藏、保溫，其實，藥品從出廠到患者手中還有很多環(huán)節(jié)，中途是搬運(yùn)、辦理出入庫的過程、倉儲過程、中轉(zhuǎn)環(huán)節(jié)的多少、運(yùn)輸距離的遠(yuǎn)近等都有可能影響藥品質(zhì)量。十、可能存在的GH或IGF受體不敏感或Laron綜合癥。 如果是用藥3~6個月以上，生長速度明顯下降，除考慮骨齡是過大，體重是否明顯增加等原因需要調(diào)整劑量外，更為可靠的依據(jù)是復(fù)查IGF-1和IGFBP-3。IGF不僅是應(yīng)用生長素安全性的重要指標(biāo)，更是調(diào)整生長素劑量的可靠依據(jù)。目前有研究顯示，通過IGF結(jié)果調(diào)整生長素劑量，較傳統(tǒng)的固定劑量效果更好。特別提示： 以上療效分析只是多數(shù)人可能達(dá)到的治療效果，不能絕對化，且不同人個體差異明顯，還有可能存在未檢查出的其他疾病影響。再說個人配合方面也很重要，用藥期間和平時一樣，也有可能會生病，如果時常生病，肯定也會影響療效。 由于生長素治療的長期性和高費(fèi)用，家長都希望在相對安全的前提下，獲得較好的治療效果。影響療效的因素很多：使用劑量是否準(zhǔn)確？可能影響療效的因素是否得到糾正？用藥過程中是否出現(xiàn)其他異常而影響療效？是否定期復(fù)查必要時適時調(diào)整劑量？家長和患者在飲食、睡眠、運(yùn)動等方面配合的如何？家長是否給孩子過大精神壓力？甚至廠家售后人員是否及時回訪，適時提醒家長一些注意事項，都有可能影響療效。當(dāng)然，藥品的質(zhì)量、注射方法是否正確等也是重要影響因素。還有一些是既成事實的影響療效因素，如骨齡的大??？生長素缺乏與否？遺傳身高的高低？等等。要盡可能達(dá)到較好的治療效果，需要從多方面努力！首先一定要排除一些不合適生長素治療的疾病，畢竟安全性才是最最重要的！其次是要詳細(xì)檢查區(qū)分病因，并詳細(xì)評估骨齡、規(guī)范地做生長素激發(fā)試驗和其他相關(guān)檢查，確定好生長素的使用劑量；第三需要檢查肝腎功能、甲狀素素等可能影響生長素療效的因素，必要時及時糾正；第四是定期復(fù)查，適時調(diào)整生長素劑量；第五是定期安全性監(jiān)測；還有就是家長和患者的選擇與配合等?？傮w上說，生長素治療，最終提高成年身高的幅度，與孩子自身的自然生長空間密切相關(guān)。如果骨骺已經(jīng)閉合，毫無自然生長空間了，任何藥物都不可能起到提高成年身高的作用；如果自然生長空間只有3CM，想變也20CM也難以做到，畢竟骨齡越大，治療效果越差，可治療時間越短。理論上說，在孩子沒有特殊疾病，生長素治療的劑量恰當(dāng)，并能做到定期復(fù)查，適時劑量調(diào)整，及時消除一些可能影響療效的因素，家長、孩子按要求做好配合，且能堅持治療不停藥，骨齡進(jìn)展不過快，女孩初潮不過早，合理的生長素治療，有希望讓接近治療的兒童，剩余自然生長空間加倍。意思是：有5CM自然生長空間者，通過精細(xì)化的治療，有希望增長到10CM左右。2020年07月29日
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吳薇副主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 兒科 1.生長激素是不是激素？跟一般的激素有什么區(qū)別？很多家長會談“激素”色變，一提到激素就想到身體發(fā)胖、骨質(zhì)疏松、肝腎毒性等副作用，立即表示拒絕治療、放棄治療，因為他們覺得“生長激素是激素，小孩子不能用”。事實上，人體內(nèi)激素有很多種類，人們通常所說的“激素”一般是指糖皮質(zhì)激素和性激素。 糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一種類固醇激素。在正常生理情況下，它對體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的代謝和多種器官的功能均有重要的調(diào)節(jié)作用，是維持生命所必需的激素之一。這類藥物具有很強(qiáng)的抗炎、抗過敏及免疫抑制作用。但有些疾病必須用糖皮質(zhì)激素長期治療時，會減慢生長，長期使用會有向心性肥胖的副作用。 性激素是由性腺及腎上腺皮質(zhì)分泌的幾種類固醇激素，睪丸主要分泌睪酮，卵巢主要分泌雌二醇及黃體酮，腎上腺皮質(zhì)主要分泌脫氫異雄酮。如果劑量較大或持續(xù)時間較長地攝入含有性激素的食物或藥物，就可能引起生殖器官和性征的提早發(fā)育。 生長激素雖然也叫“激素”，但無論從來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)，還是從生理、藥理作用上來說，都與糖皮質(zhì)激素和性激素完全不同，也不會產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素或性激素樣的副作用。 那么生長激素到底是什么？生長激素（Human Growth Hormone，hGH）是由人體腦垂體前葉分泌的一種肽類激素，由191個氨基酸組成。生長激素通過刺激肝臟等組織產(chǎn)生胰島素樣生長因子(IGF-1)發(fā)揮其生理功能，促進(jìn)骨骼生長，促進(jìn)機(jī)體合成代謝和蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)脂肪分解，抑制葡萄糖利用使血糖升高。青春發(fā)育期時，生長激素在性激素的協(xié)同作用下，更進(jìn)一步引起身高快速增長。 2.孩子個子矮，但不缺生長激素，可以用生長激素長高嗎？當(dāng)然，并非只有生長激素缺乏才可以用生長激素治療，比如醫(yī)學(xué)上的特發(fā)性矮小( ISS) ，它是指目前尚無法明確病因的勻稱性身材矮小。美國FDA先后批準(zhǔn)了Turner 綜合征、Prader-Willi 綜合征( PWS) 、慢性腎功能不全和小于胎齡兒( SGA) 、ISS、SHOX基因缺乏、Noonan綜合征等7種非生長激素缺乏的矮小相關(guān)適應(yīng)癥。 生長激素激發(fā)試驗可以用來判斷孩子是否缺乏生長激素，但激發(fā)試驗只能反映生長激素分泌峰值（即分泌的最高值）是否正常，并不能反應(yīng)生長激素的分泌總量和生長激素的活性是否正常，更不代表生長激素－胰島素生長因子軸（GH-IGF）都正常。特發(fā)性矮小病人中，可能有部分患者屬于生長激素分泌紊亂或敏感性不足，或是生長激素轉(zhuǎn)化為IGF存在某種缺陷，或是受體敏感性不足以及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBP－3）運(yùn)轉(zhuǎn)或釋放IGF存在某種缺陷等。對于這些原因，使用生長激素治療，可以在一定程度上糾正其中的缺陷，從而起到有效提高終身高作用。 總之，經(jīng)過正規(guī)檢查，確定生長激素不缺乏，但孩子如果身材矮小，經(jīng)醫(yī)院檢查明確診斷為特發(fā)性矮小、特納綜合征等。根據(jù)《中華兒科雜志》矮身材診治指南，也是可在有適應(yīng)癥的條件下使用生長激素治療，使其身高達(dá)到正常的。 3.性早熟為什么要使用生長激素治療？性早熟是兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的發(fā)育異常，是指女童在8歲前，男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征發(fā)育的異常性疾病。 性早熟的孩子臨床表現(xiàn)是性征發(fā)育提前，由于提前進(jìn)入青春期和身高突增階段，一段時間內(nèi)身高可能會明顯高于同齡人。但是由于青春期會促進(jìn)性激素大量分泌，導(dǎo)致骨齡快速成熟而喪失生長空間，性早熟的孩子一般會因為青春期啟動太早而失去2年左右的長高時間，終身高一般會比正常兒童偏矮10厘米左右，出現(xiàn)小時候“鶴立雞群”、長大了“雞立鶴群”的現(xiàn)象。 性早熟治療目的是以改善患兒的成年身高為核心的。國外有文獻(xiàn)報道，性早熟患兒治療年齡越大，單用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）對終身高獲益越少，對這些患者終身高沒有起到任何幫助。所以要配合生長激素聯(lián)合治療，以達(dá)到理想終身高，生長激素治療可在不影響骨齡的情況下促進(jìn)生長發(fā)育，進(jìn)而改善終身高，當(dāng)然還應(yīng)注意防止早熟和早初潮帶來的心理問題。 4.口服保健品可以讓孩子長高嗎？市場上充斥著為數(shù)眾多的“增高產(chǎn)品”，到底這些“增高藥”和“增高器材”有沒有用？ 市場上關(guān)于“增高”的保健品品種多不勝數(shù)，但成份歸納為以下： 1.主要成分為賴氨酸等加鈣劑和多種維生素，對促進(jìn)生長有一定輔助作用，但對明顯生長落后者療效不明顯。 2.主要成分為蛋白同化劑類固醇，短期內(nèi)有一定促生長效果，但促進(jìn)骨骺過早閉合，副作用明顯，對最終身高不利。 3.主要成分為雄激素，短期內(nèi)有一定促生長效果，但使骨骺迅速閉合，身高增長立即停止，并可能出現(xiàn)女性男性化，男性性早熟，最終身材矮小。 4.主要成分為中草藥，可改善食欲，幫助消化吸收，但療效有限。且多種產(chǎn)品可能添加固醇類激素，可致性早熟并使骨骺提前閉合，影響最終身高。 大多數(shù)增高保健品含有性激素和其他不明成分，有些確實在短期內(nèi)能夠達(dá)到促進(jìn)身高增長的目的，但是卻會促使骨齡加速老化，透支了以后的身高增長空間，得不償失。生長激素是目前國際公認(rèn)的臨床上能唯一有效的促進(jìn)身高增長的藥物。 5.生長激素藥品的適應(yīng)癥有哪些？生長激素是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)治療矮小兒童的唯一有效的藥品。1985年基因重組人生長激素（rhGH)問世發(fā)展至今，人工合成的基因重組人生長激素與人腦垂體產(chǎn)生的生長激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)完全一樣，生理、藥理作用也保持一致，可明顯促進(jìn)矮小孩子的身高增長，并改善其全身各器官組織的生長發(fā)育。足球巨星梅西幼年時因生長激素缺乏導(dǎo)致矮小，10歲時身高只有1.25米，正是后來通過注射生長激素長高到1.70米，才成就了如今的一代球王。 目前美國FDA批準(zhǔn)的基因重組人生長激素（rhGH）適應(yīng)癥有： 1985 兒童生長激素缺乏癥（GHD） 1993 慢性腎功能不全腎移植前 1996 HIV感染相關(guān)性衰竭綜合征 1996 Turner綜合征身材矮小 1997 成人GHD 替代治療 2000 Prader-Willi綜合征 2001 小于胎齡兒（SGA） 2003 特發(fā)性矮身材（ISS） 2003 短腸綜合征 2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患兒 6.生長激素藥品的主要用途是什么？兒科領(lǐng)域：用于兒童生長緩慢，矮小，促進(jìn)長高。 燒傷領(lǐng)域：促進(jìn)蛋白合成，糾正負(fù)氮平衡，加速創(chuàng)面愈合。 生殖領(lǐng)域： 女性--全程參與卵泡發(fā)育，改善卵母細(xì)胞質(zhì)量，增加子宮內(nèi)膜的厚度，增強(qiáng)卵巢應(yīng)激性，從而提高受孕率；男性--用于少精弱精，提高精子活力，從而提高受孕率。 7.矮小兒童使用生長激素前要在醫(yī)院做哪些檢查？要花多少錢？1、體格檢查：包括當(dāng)前身高體重、外觀、第二性征發(fā)育情況、全身各系統(tǒng)檢查。 2、實驗室檢查：包括血/尿/便常規(guī)、肝功能、乙肝兩對半、腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、血脂、血糖、骨齡、垂體、生長激素激發(fā)試驗。 3、此外，根據(jù)患者病情可做特殊檢查，如IGF-1、IGFBP3、IGF-1生成試驗、皮質(zhì)醇、ACTH、性激素、戈那瑞林激發(fā)試驗、絨毛膜促性腺激素試驗、染色體核型（女孩必做）、血?dú)夥治觥⒐敲芏取?5-羥VD3、頭顱/胸部/脊柱/骨盆/s四肢長骨X光攝片 。 不做基因篩查的話一般在4000左右，具體檢查項目及費(fèi)用價格參照各地醫(yī)療單位統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 8.生長激素有副作用嗎？生長激素臨床應(yīng)用至今已有30余年，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明生長激素安全性較好，不良反應(yīng)總體發(fā)生率低。如果嚴(yán)格按照說明和適應(yīng)癥來用藥，生長激素是一個非常安全的藥物。 目前發(fā)生的生長激素治療的不良反應(yīng)主要是短期一過性的，主要有： 1.可引起一過性高血糖現(xiàn)象，通常隨著用藥時間延長或停藥后恢復(fù)正常。 2.臨床實驗中有1%的身材矮小兒童有副作用，常見注射部位局部一過性反應(yīng)（疼痛、發(fā)麻、紅腫等）發(fā)生率隨用藥時間延長而降低，罕見影響日?；顒?。具體請咨詢醫(yī)生建議復(fù)查。有些孩子注射激素后，會出現(xiàn)局部疼痛，主要和心理因素有關(guān)，是可耐受的。 3.如果劇烈運(yùn)動或運(yùn)動量突然加大后出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛或肌痛，應(yīng)減少運(yùn)動量，適量運(yùn)動即可。隨著用藥時間延長而降低，具體請咨詢醫(yī)生建議復(fù)查。 4.可能出現(xiàn)晨起眼瞼等部位腫脹，是體液潴留的癥狀，水鈉潴留是使用生長激素后的常見不良反應(yīng)，出現(xiàn)水腫的部位一般是眼瞼、面部、手背、腳背、下肢的水腫等。能耐受的繼續(xù)使用，一般3-7天癥狀消失。 5.顱壓升高。患兒注射后顱壓升高，出現(xiàn)頭痛癥狀。大多數(shù)情況下，顱壓會隨用藥時間延長而相應(yīng)降低，癥狀會完全消失。 9.使用生長激素會不會影響孩子自身的智力和性發(fā)育？會不會增加腫瘤發(fā)生率？不會影響自身身體發(fā)育、智力和性發(fā)育： 生長激素是人體內(nèi)天然存在的，非異性蛋白，且臨床使用的劑量為最小有效量，是安全、有效的，不會對孩子自身生長發(fā)育有負(fù)面影響。 生長激素的生理作用是：促進(jìn)生長、調(diào)節(jié)骨代謝、調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝、增加機(jī)體免疫力、促進(jìn)心肌蛋白合成等作用。 如果生長激素治療前不伴有甲狀腺功能低下等影響智力的因素，生長激素治療不影響智力發(fā)育。生長激素也不參與性發(fā)育的調(diào)節(jié)，性發(fā)育由性激素參與調(diào)節(jié)。 不會增加腫瘤發(fā)生率： 國外做過大量的醫(yī)學(xué)研究，醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料提示生長激素治療后腫瘤發(fā)生率十萬分之二到三，和正常人群的發(fā)病率基本相當(dāng)，無明顯差異，說明生長激素治療不會導(dǎo)致腫瘤。 國內(nèi)外大量權(quán)威臨床資料報道，尚無證據(jù)證明生長激素會引起白血病、腫瘤等發(fā)生，經(jīng)過大量的臨床研究證實：生長激素具有良好安全性，是國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的治療兒童矮小的唯一有效藥品。如果孩子自身沒有腫瘤，生長激素不會誘發(fā)腫瘤。 10.使用生長激素會不會影響孩子自身分泌生長激素，產(chǎn)生藥物依賴？不會影響自身分泌，因為患者正是因為本身不能分泌生長激素或分泌不足，或不能發(fā)揮作用，所以才要外源性給予，而且都是在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥的較小的有效劑量，極個別會稍有抑制的，不過停止治療后數(shù)月可恢復(fù)至治療前分泌水平。 矮小的孩子是因為生長激素分泌障礙（包括生長激素分泌數(shù)量和活性等因素）、生長激素不敏感等原因，使用生長激素治療的目的是外源性補(bǔ)充生長激素，治療只會促進(jìn)孩子身高的增長，如果停藥，孩子將按照原來的生長速度生長，對自身的分泌沒有任何影響。 11.使用生長激素會不會加快骨齡增長和骨骺閉合？不會。因為生長激素是體內(nèi)促進(jìn)骨骼線性生長的激素，沒有促進(jìn)骨骺成熟的作用，如果出現(xiàn)使用生長激素后促進(jìn)骨骺成熟現(xiàn)象，實際上患兒的生長速率已為用藥前的數(shù)倍，已經(jīng)實現(xiàn)有效追趕身高。 12.孩子幾歲開始使用生長激素治療效果最好？身材矮小在臨床上強(qiáng)調(diào)“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，孩子的年齡越小，骨骺的軟骨層增生及分化越活躍，孩子生長的空間及潛力越大，對治療的反應(yīng)越敏感；另一方面，矮小兒童的治療費(fèi)用跟體重成正比，孩子的體重越重用藥劑量就越大，治療費(fèi)用就越高。 13.生長激素一般要治療多久？如何判斷效果？生長發(fā)育是一個延續(xù)而不等速的過程。生長激素沒有所謂的療程，要根據(jù)患兒的適應(yīng)癥、身高較正常標(biāo)準(zhǔn)的差距、骨齡的情況、家庭經(jīng)濟(jì)狀況等決定使用時間，一般情況下應(yīng)至少治療6個月到一年，以觀察療效。具體要聽取主治醫(yī)生的建議，遵醫(yī)囑進(jìn)行治療。 因每個家長的期望值不同，以及家庭經(jīng)濟(jì)水平所限制，治療的療程也會有所不同。但是隨著年齡越大，治療花費(fèi)會因體重的變化而增加。目前國際上，對于成人生長激素缺乏的替代治療已經(jīng)開始，所以說兒童期替代治療的目標(biāo)是改善終身高，嚴(yán)格講生長激素的替代對于生長激素缺乏的個體應(yīng)該是終生的治療，只是劑量隨著年齡不同會有變化。 臨床對生長激素有效性的判定是，治療后年生長速率比治療前增加2厘米/年以上。生長激素可以進(jìn)行試用3個月，如復(fù)診后效果不佳，需要同主管醫(yī)生一同分析影響療效的因素。 需要提示各位家長的是：請不要進(jìn)入這樣一個誤區(qū)，即“應(yīng)用生長激素治療孩子就會快速長高”，其實這樣的想法不現(xiàn)實，也不符合自然科學(xué)規(guī)律。首先，從兒童生長發(fā)育角度講，身高的增長是相對緩慢的過程，不可能用藥后就達(dá)到“立桿見影”的效果。其次，關(guān)于臨床生長激素治療矮身材兒童有效性判定標(biāo)準(zhǔn)是：將患兒年生長速率較治療前增加2厘米以上即為有效。 生長激素療效影響的因素，與診斷、生長激素激發(fā)試驗最高生長激素峰值、第1年身高增長率、開始治療年齡、骨齡、開始治療時身高/開始發(fā)育時身高、父母身高SDS（靶身高）、IGF-I水平、生長激素劑量、治療持續(xù)時間、藥品保存、注射操作方法、生活習(xí)慣（包括飲食、運(yùn)動、睡眠）等多種因素有關(guān)。生長激素療效不佳時，還需考慮：生長激素劑量不足、治療依從性差、甲狀腺功能低下、合用大劑量糖皮質(zhì)激素、骨骺閉合或接近閉合、測量不準(zhǔn)確、存在全身慢性疾病等因素。 14.生長激素治療要花多少錢？生長激素治療費(fèi)用直接與用藥劑量成正比，但孩子的矮身材病因、體重、骨齡、性發(fā)育程度、治療時長等等都會影響用藥劑量，所以每個孩子的治療費(fèi)用都因人而異。 15.矮小治療為什么要定期復(fù)查？應(yīng)用生長激素治療的療程一般都較長，所以要遵醫(yī)囑定期復(fù)診，監(jiān)測生長速度和相關(guān)血清指標(biāo)，才能保證治療的效果。由于生長激素本身是一種激素，參與體內(nèi)各種代謝，因此接受生長激素治療的患者需要在有經(jīng)驗的?？漆t(yī)生指導(dǎo)下，進(jìn)行每3個月或遵醫(yī)囑到醫(yī)院復(fù)診，測量身高、體重，并進(jìn)行甲狀腺功能、空腹血糖、胰島素、IGF-1等的測定，以評定治療效果并檢測可能影響治療效果的生化指標(biāo)。一旦異常，及時采取措施。2020年07月03日5790
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杜麗坤主任醫(yī)師 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 6. 孩子用了生長激素頭痛是怎么回事？ 一些患兒可能在治療初期或劑量增加時出現(xiàn)良性顱內(nèi)壓增高，主要表現(xiàn)為頭痛、視力變差、惡心或嘔吐等，往往停藥后就會恢復(fù)。 7. 生長激素會引起血糖升高嗎？ 生長激素治療并不增加 1 型糖尿病的患病率，長期治療部分患者出現(xiàn)空腹血糖受損、糖耐量受損，但多為暫時可逆的，極少發(fā)展為糖尿病。 但是對于存在糖代謝異常高危因素：如遺傳因素、糖尿病家族史 Turner 綜合征、Prader—Willi 綜合征、小于胎齡兒的患者，在治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測患兒的糖代謝指標(biāo)。 另外，生長激素引起的血糖升高往往是一過性，停用后，血糖很快會下降至正常。 8. 生長激素治療會促進(jìn)腫瘤發(fā)生嗎？ 生長激素，能促進(jìn)全身所有細(xì)胞生長，是否會促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，則是父母們最為關(guān)心的問題，目前的證據(jù)顯示生長激素不會促進(jìn)新的腫瘤發(fā)生，但是已經(jīng)存在腫瘤，生長激素會促進(jìn)腫瘤體積增大。 對腫瘤已治愈者，目前的數(shù)據(jù)未能表明治療會增加腫瘤的再發(fā)風(fēng)險。因此一定要定期隨訪，監(jiān)測用藥安全性。 9. 生長激素會影響甲狀腺功能嗎？ 生長激素治療初數(shù)月內(nèi)甚至治療 1 年后，部分患兒可出現(xiàn)甲狀腺功能低下，用藥前評估甲狀腺功能，用藥后監(jiān)測才是重要的。 10. 使用了生長激素要監(jiān)測哪些？ 身高體重，甲狀腺功能，肝腎功能，骨齡等等，如果在?？凭驮\，那么按照醫(yī)生制定的隨診計劃就可以。2020年06月20日1412
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杜麗坤主任醫(yī)師 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 1. 生長激素是什么東東？ 內(nèi)源性的生長激素 （GH）通過刺激軟骨生長（特別是骨骺板）來促進(jìn)兒童身高生長。此外，生長激素可增加去脂體重和骨量，減少脂肪量，同時增加肝臟脂肪含量。 目前臨床使用的生長激素的藥品是采用的生物合成技術(shù)合成的，一種是細(xì)菌（原核）重組，另一種是哺乳動物細(xì)胞（真核）重組。目前國內(nèi)外重組人生長激素多采用大腸桿菌分泌型基因表達(dá)技術(shù)合成，其氨基酸含量、序列及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與天然生長激素相同。 2. 生長激素都有哪些劑型？ 目前國內(nèi)的生長激素制劑主要有注射用重組人生長激素（凍干粉針）和重組人生長激素注射液（水針），長效的生長激素制劑（聚乙二醇重組人生長激素注射液）。 3. 生長激素如何正確保存？ 生長激素的制劑都需要置于 2~8℃ 避光保存，不要貼在冰箱的內(nèi)壁，側(cè)壁或冰箱門上，避免震蕩，避免凍結(jié)，消毒物品和注射針頭不需要放冰箱。粉針劑溶解后未用完可放置冰箱中 2~8℃ 保存 72 小時。 4. 生長激素如何正確使用？ 注射方式：皮下注射（對于孩子來說，對針頭的恐懼和抗拒也是個大問題，目前某藥企生產(chǎn)的隱針電子筆，注射全程看不到針頭，劑量更精確，有條件的家庭可以考慮）。 注射時間：睡前半小時~1 小時注射（建議 22：00 前不超過 22：30），長效制劑應(yīng)每周固定一個時間進(jìn)行注射，避免漏打。 注射部位：腹部（以肚臍為圓心，2 cm 為半徑，圓圈以外的部位）、大腿中部外側(cè)（側(cè)縫以內(nèi)，中間三分之一段）、上臂外側(cè)（三角肌下三分之一處）。 5. 生長激素的安全性如何？ 其實任何藥物在使用過程中都有可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，正確看待，與其擔(dān)心，不如用藥前謹(jǐn)慎，用藥后嚴(yán)密監(jiān)測才是重要的。 目前資料顯示，兒童在接受重組人生長激素治療通常是安全的。2020年06月19日1849
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許崢嶸副主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 重組人生長激素（rhGH）是通過重組DNA技術(shù)制造的與人生長激素結(jié)構(gòu)一致的生長激素，不同原因所致的矮小，藥物用量、療程、療效等均有差異，需在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥，并需要定期復(fù)查以保障用藥安全。 一、生長激素治療的意義 1. 促生長，改善成年身高 2. 促進(jìn)脂肪代謝，提高骨骼強(qiáng)度，增強(qiáng)肌肉力量，改善身體組織和體型 3. 改善自我認(rèn)同和行為情緒，增強(qiáng)自信和運(yùn)動能力 4. 提高生活質(zhì)量 二、生長激素注射要點 1、最佳時間：睡前30--60分鐘。可以洗完澡后打針，為避免打針部位感染。 2、推薦姿勢：坐位或者屈膝臥位。 3、常用部位：上臂三角肌下緣、大腿中段外側(cè)、臍周2厘米以外。 4、每天輪換注射位置，兩次位置間隔2厘米以上，避免短期內(nèi)重復(fù)注射同一部位引起皮下組織變性。 5、注射前要檢查注射器是否正常，打針位置進(jìn)行消毒后，待酒精完全揮發(fā)后再進(jìn)行下一步操作，避免酒精刺激引起疼痛。 6、注射時注意進(jìn)針、拔針角度保持一致，進(jìn)針角度45-60左右，進(jìn)針角度太小，注射后可能會出現(xiàn)皮下鼓包情況，這種情況不需特殊處理，讓其自行吸收即可。 7、注射結(jié)束，不要立即拔針，停留15秒鐘，讓藥液完全吸收后再拔針。如果有少量出血，可用干棉簽輕輕擦拭，切勿用酒精棉擦拭，避免針眼位置因酒精刺激出現(xiàn)紅腫。 三、生長激素藥物的不良反應(yīng) 1、局部反應(yīng)（疼痛、發(fā)麻、紅腫等），多在用藥初期出現(xiàn)，發(fā)生率隨著用藥時間而降低。（目前藥物純度越來越高，出現(xiàn)幾率很小。如有紅腫，一般只是打針部位周圍，如果是大面積或者全身性情況請及時就醫(yī)）。 2、外周水腫、關(guān)節(jié)痛或肌痛。（體液水鈉潴留的癥狀） 3、一過性高血糖現(xiàn)象，血糖較用藥前升高，但大多仍在正常范圍，通常隨用藥時間延長或停藥后恢復(fù)正常。 4、少數(shù)病人在治療過程中可能發(fā)生亞臨床性甲狀腺功能低下，應(yīng)及時糾正，以避免影響rhGH療效，用藥期間需定期監(jiān)測甲狀腺功能，必要時口服甲狀腺激素，停藥后可恢復(fù)。 四、生長激素使用禁忌 1、骨骺已經(jīng)完全閉合后禁止用于促生長治療 2、嚴(yán)重全身感染等危重病人在機(jī)體急性休克期內(nèi)禁用 3、有腫瘤進(jìn)展癥狀的患者禁用 五、生長激素注意事項 1.在醫(yī)生指導(dǎo)下用于明確診斷的病人 2.糖尿病患者可能需要調(diào)整抗糖藥物的劑量 3.注射部位應(yīng)經(jīng)常變動 4.治療期間糾正孩子不良姿勢，預(yù)防脊柱側(cè)彎 5.治療期間發(fā)燒超過38.5度時需停藥，燒退后恢復(fù)用藥 6.遵醫(yī)囑、定期復(fù)查 六、生長激素保存問題 1、2—8度避光、冷藏保存 2、藥品應(yīng)放在冰箱保鮮層的中間位置 3、冰箱后壁溫度較低，容易結(jié)霜，冰箱門位置溫度不恒定且開關(guān)時容易掉落 七、生長激素用藥須知 1.每日牛奶500ml，雞蛋1個，肉食，蔬菜、水果營養(yǎng)均衡 2.跳繩、跑步、摸高運(yùn)動不少于半小時，平時坐姿要保持端正 3.食欲過度旺盛者則應(yīng)防止體重增長過快 4.保證充足的睡眠時間，每晚于9:30—10:00間入睡 八、生長激素復(fù)查內(nèi)容 常見復(fù)查項目 生長激素復(fù)查根據(jù)孩子的具體適應(yīng)癥每個孩子不同，所以復(fù)查項目也有一定差異： 1.測量身高、體重 2.空腹血糖 3.空腹胰島素 4.甲功 5.胰島素樣生長因子（IGF-1） 6.骨齡2020年05月27日4250
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許崢嶸副主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 生長激素對于兒童青少年的生長發(fā)育起著重要的調(diào)節(jié)作用，那么什么是生長激素呢？目前臨床上使用的藥物主要為重組人生長激素，注射這種藥物對孩子的身體有什么樣的影響？是否會致癌？有什么樣的副作用?……這幾乎是每位初次接觸生長激素的家長最關(guān)心的問題。 也正因為這些疑慮，讓很多家長對藥品產(chǎn)生盲目抗拒，這不僅會導(dǎo)致孩子錯過最佳的治療期，甚至還會貽誤終生?？梢哉f門診中這樣的案例有很多，我替孩子惋惜，也對家長無奈。作為醫(yī)生，我覺得有必要將正確的科學(xué)知識分享給更多人，幫助家長打消疑慮，讓孩子能夠健康成長。 一、此激素非彼激素，不能混淆張冠李戴 門診中很多家長一聽到“激素”二字，神情立刻就會緊張，馬上想到身體發(fā)胖、骨質(zhì)疏松、肝腎毒性等一連串副作用，在他們看來“生長激素是激素，小孩子不能用”。其實人體內(nèi)激素有很多種，通常人們概念里的“激素”一般都是指糖皮質(zhì)激素或者是性激素。 生長激素是人體腦垂體分泌的一種肽類激素，它的主要功能之一就是通過刺激肝臟等器官產(chǎn)生類胰島素樣生長因子，作用于骨骺板中的軟骨細(xì)胞，刺激骨骼的生長，使孩子長高。 而利用基因工程技術(shù)合成的重組人生長激素藥品，與人體自身分泌的生長激素化學(xué)結(jié)構(gòu)、生理、藥理作用基本一致，所以給孩子使用并不會像糖皮質(zhì)激素一樣導(dǎo)致身體迅速發(fā)胖或者嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，目前也沒有證據(jù)支持生長激素會加快骨齡增長、促進(jìn)骨骺閉合。 二、副作用=危害大？莫要誤解夸大其詞 雖然知道了生長激素和大眾口中“激素”的差別，但許多家長難免還會抱持著“是藥三分毒”的觀念。其實，大多數(shù)家長對副作用有誤解。 人們口中所謂的副作用只是藥物不良反應(yīng)，藥物不良反應(yīng)是在藥物正常用法用量情況下，由于藥品質(zhì)量問題或用藥不當(dāng)所引起的有害反應(yīng)，如藥物的副作用、毒性作用、過敏反應(yīng)以及致癌致畸作用等，這些不良反應(yīng)有些是在藥品質(zhì)量有問題或者用藥不當(dāng)時才會出現(xiàn)。 據(jù)統(tǒng)計，生長激素臨床應(yīng)用三十多年，整體使用很安全，臨床上偶發(fā)的副作用主要為頭痛、血糖異常、甲狀腺功能減退、關(guān)節(jié)水腫疼痛，多在短期內(nèi)或停藥后可自行緩解。目前積累的大數(shù)據(jù)提示，這些副作用并不會對孩子造成終生傷害。另外，來源于國內(nèi)外的臨床研究資料顯示重組人生長激素藥品治療并不會增加無腫瘤患者新發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險，也沒有數(shù)據(jù)顯示會導(dǎo)致糖尿病和不孕不育等。 三、長期注射產(chǎn)生依賴？不要急于武斷下結(jié)論 還有的家長，雖然也了解到生長激素相關(guān)的副作用，但還會在長期用藥上犯嘀咕，長期用藥會不會產(chǎn)生依賴呢？其實這點也是多慮的。 一般臨床醫(yī)生推薦矮身材孩子使用生長激素，往往因其自身不能分泌生長激素或分泌不足，還有一些性早熟的孩子則需要使用生長激素聯(lián)合治療。這類孩子的用藥是需要經(jīng)過專業(yè)醫(yī)生嚴(yán)格按照適應(yīng)癥對他進(jìn)行詳細(xì)檢查、明確診斷后，才會外源性地給予補(bǔ)充生長激素，同時劑量也是經(jīng)過醫(yī)生嚴(yán)格控制的，而且用藥后醫(yī)生還會長期隨診，隨時監(jiān)測生長情況與安全性。但長個子不是一蹴而就的，需要堅持一、兩年甚至更久時間。一旦停藥，體內(nèi)生長激素水平在3—6個月會恢復(fù)到用藥前的狀態(tài)，相比治療期間，生長速度短期內(nèi)有所下降，家長難免會產(chǎn)生孩子停藥不長個兒的錯覺。 大家都聽過胰島素，它和生長激素都是人體自身分泌的蛋白質(zhì)激素，需要長期用藥的原因是源于疾病治療的需要而非藥物依賴，不能因為生長激素需要較長時間用藥，而簡單地認(rèn)為會產(chǎn)生藥物依賴，這是沒有科學(xué)依據(jù)的。如果孩子在生長激素停藥后生長速度短期內(nèi)減慢，只是因為其遵循自身原有的分泌狀態(tài)而已，說明他還是需要繼續(xù)用藥才能幫助其達(dá)到滿意身高的。另外，有的孩子在實現(xiàn)追趕生長后選擇停藥，但也因其自身的生長激素并不缺乏，所以通過青春期的加速生長，還會有一個相對比較滿意的生長速度。當(dāng)然，這種情況需因人而異，不能一概而論。 作為醫(yī)生，我常常在門診和家長說：“大夫是看病的，不是算命的。”其實就是想告訴大家，判斷病情是具有科學(xué)的合理的醫(yī)學(xué)根據(jù)的。同樣，醫(yī)生給孩子用藥也是經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)全面的臨床醫(yī)學(xué)觀察的，所以對待一種藥品要理性辯證地看待，因為過度關(guān)注副作用而對生長激素藥品使用產(chǎn)生懷疑，甚至堅決抵觸、拒絕治療等等，都是不可取的。孩子生長發(fā)育的時間段就那么幾年，一旦錯過最佳治療時機(jī)，我們都會后悔終生的。2020年05月27日3333
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許崢嶸副主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 很多家長可能也通過不同的渠道了解到生長激素可以改善身高，也在考慮讓自己孩子用來試試，生長激素是想用就能用嗎？所有的孩子都能使用生長激素嗎？ 生長激素是什么？生長激素是由腦垂體前葉分泌的一種肽類激素，由191個氨基酸組成，它是人體內(nèi)促進(jìn)生長的最重要的一種激素。 生長激素可促軟骨的形成，促進(jìn)骨骼發(fā)育。如果自身分泌的生長激素不足，可導(dǎo)致孩子身高生長落后、身材矮小。 重組人生長激素（后文簡稱“生長激素”）是利用基因重組技術(shù)合成的，與人體自然分泌的生長激素結(jié)構(gòu)一模一樣，是國家藥監(jiān)局唯一批準(zhǔn)的用于治療矮小的處方藥品，可改善孩子的身高。 生長激素是想用就能用嗎？生長激素是處方藥，有相應(yīng)的適應(yīng)癥，能否使用生長激素需要經(jīng)專業(yè)醫(yī)生診斷后才行，不是想用就能用的。 另外呢，生長激素也有一些禁忌癥。比如，骨骺閉合的孩子不建議使用生長激素，有腫瘤進(jìn)展癥狀的孩子要慎用生長激素。 因此，生長激素一定要在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。 什么樣的身高可以考慮使用生長激素治療？如果孩子有矮小的跡象，比如身高增長速率下降，身高低于大部分的同齡人或者身高滿足醫(yī)學(xué)上矮小的標(biāo)準(zhǔn)，就可以考慮去醫(yī)院就診了。 如：當(dāng)發(fā)現(xiàn)3歲以下兒童身高增長速率不足7cm/年；3歲至青春期的兒童身高增長速率不足5cm/年；青春期兒童的身高增長速率不足6cm/年時，提示孩子的身高增長有遲緩。 矮小的定義為：在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標(biāo)準(zhǔn)差（-2SD），或低于第3百分位數(shù)（-1.88SD）。 哪些疾病可用生長激素治療？指南中推薦的可以使用生長激素改善身高的疾病有：生長激素缺乏癥(GHD)、特發(fā)性矮身材(ISS)、小于胎齡兒、Turner綜合征、Prader-Willi綜合征、noonan 綜合征以及SHOX基因缺陷引起的身材矮小等。2020年05月27日1542
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茅江峰主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 注射生長激素，可促進(jìn)蛋白合成，促進(jìn)肌肉增多，增加脂肪分解（減肥），促進(jìn)軟骨生長（長個子），目前使用比較廣泛。注射生長激素，能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長和發(fā)育，能夠讓孩子變得更加聰明。以下是應(yīng)用生長激素過程，父母經(jīng)常提到的一些問題。 我根據(jù)臨床經(jīng)驗，進(jìn)行簡潔的答復(fù)。需要注意，很多問題，其實在醫(yī)學(xué)界也沒有一個肯定的答案。并且，不同個體對藥物存在不同的反應(yīng)。因此，這些答案僅能當(dāng)做參考。問題1、使用生長激素后，最常見的不良反應(yīng)有哪些？總體而言，注射生長激素幾乎無不良反應(yīng)。有的患者出現(xiàn)注射部位一過性紅腫。有的表現(xiàn)眼瞼水腫。常常隨著用藥時間延長而降低。生長激素不促進(jìn)新的腫瘤發(fā)生，一般不升高血糖。問題2、使用生長激素是否會抑制自身分泌，產(chǎn)生藥物依賴？以下內(nèi)容屬于我的推測，并無明確的科學(xué)證據(jù)。生長激素治療，會抑制自身的生長激素分泌。就像本來你每天掙錢100元?，F(xiàn)在政府為了提高你的生活質(zhì)量，每天補(bǔ)助你200元。后果是，你自己就不出門賺錢了。等到有一天政府停止補(bǔ)助了，你才會恢復(fù)賺錢能力。注射藥物時，我們?yōu)闄C(jī)體提供了大量生長激素，所以人體自身就停止生產(chǎn)生長激素。停止注射藥物3-6個月后，垂體會恢復(fù)產(chǎn)生生長激素。因此，生長激素治療不會產(chǎn)生依賴性。問題3：用生長激素是否會脊柱側(cè)彎，手腳變大？一般不會出現(xiàn)脊柱側(cè)彎。但是，如果本身存在脊柱側(cè)彎的疾病，藥物治療可能會加重脊柱側(cè)彎。本質(zhì)上，生長激素治療和脊柱側(cè)彎并沒有關(guān)系。脊柱側(cè)彎的原因很復(fù)雜，主要決定于基因遺傳，而不是生長激素的水平。很多人在自然生長或注射生長激素時，手腳增大會特別明顯。這是一種正?，F(xiàn)象，而不是疾病。完全沒有必要擔(dān)心，過多的生長激素導(dǎo)致“肢端肥大”。短期的生長激素過多，符合青春發(fā)育過程中生長激素突增的正常變化，一般不會導(dǎo)致肢端肥大。 問題4注射生長激素，是否有引起變聲，體毛加重，性早熟和骨齡提前？都不會。生長和發(fā)育是兩個不同的概念。生長激素的應(yīng)用，不會促進(jìn)性的發(fā)育，不會促進(jìn)骨齡提前，不會導(dǎo)致體毛加重和變聲。生長激素促進(jìn)身高的生長，不參與和促進(jìn)性的發(fā)育。導(dǎo)致骨齡提前的主要因素是性激素，這些性激素主要來源于腎上腺、卵巢和外周的脂肪組織。因此，肥胖的患者往往雌激素水平偏高，導(dǎo)致提前出現(xiàn)身高增長加速和骨骺提前關(guān)閉。問題5：用藥是否會透支孩子的生長空間？生長激素治療，不會透支孩子的生長空間。所謂的生長空間，或者生長的潛力，指的就是骨齡。 骨齡越小，骨齡進(jìn)展越慢，生長的潛力就越大。注射生長激素，不會促進(jìn)骨齡進(jìn)展。問題6：停止生長激素治療后，是否影響后續(xù)的自身生長？這個問題目前尚無答案。臨床上可以看到，有些患者在停止生長激素治療后3-4個月，會出現(xiàn)生長速度減慢。這可能和自身生長激素分泌受到一過性的抑制有關(guān)。也可能因為，停藥后，患者恢復(fù)到以前的較慢的生長速度。停止生長激素治療，不會長期抑制患者自身的生長激素分泌，因此在停藥數(shù)月后，孩子將按照原來的生長速度生長。我們也觀察到，一些孩子在生長激素治療后，身高進(jìn)入到同齡人的平均值。在停藥后，患者保持同齡人的生長速度，不再掉隊了。停藥后患者的生長趨勢，受很多因素的影響，包括自身分泌生長激素的能力、青春發(fā)育的時間和強(qiáng)度，父母的遺傳身高等等。因此，我們難以做出明確的預(yù)判。問題7治療期間，出現(xiàn)感冒發(fā)燒、骨折、預(yù)防接種等情況，是否應(yīng)繼續(xù)注射藥物？一般來講是可以繼續(xù)注射生長激素。本來體內(nèi)就有生長激素，因此在感冒等特殊時期，生長激素可以繼續(xù)應(yīng)用。但另一方面，我們都需要學(xué)會“避嫌”。知道“瓜田李下”這個成語吧！ 比如在疫苗接種后，很多孩子會出現(xiàn)發(fā)熱和疼痛。如果同時注射生長激素，就難以判斷哪個因素引起發(fā)熱癥狀。因此，為了“避嫌”，在感冒發(fā)熱和疫苗接種期間，最好停用藥物1-3天，確信感冒好了，或疫苗接種順利，才可以繼續(xù)生長激素治療。2020年05月25日10987
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潘璐主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 兒科 一、生長激素是什么？答：生長激素（GH）是人體腦垂體分泌的一種肽類激素，它的主要功能之一就是通過刺激肝臟等器官產(chǎn)生類胰島素樣生長因子，作用于骨骺板中的軟骨細(xì)胞，刺激骨骼的生長，使孩子長高。此外，生長激素對心臟、腎臟等的功能和皮膚、內(nèi)臟、骨骼、肌肉、性腺等生長發(fā)發(fā)育均起到重要作用；對人體糖、脂肪及蛋白質(zhì)三大代謝均有較大的影響。如果人體缺乏生長激素，會引起矮小、骨質(zhì)疏松、肌肉發(fā)育不良、易患心血管疾病、性發(fā)育不良、易衰老等一系列異常表現(xiàn)。正常情況下，生長激素呈脈沖式分泌。GH的分泌受下丘腦產(chǎn)生的生長激素釋放激素(GHRH)、生長抑素調(diào)節(jié)，也受性別、年齡和晝夜節(jié)律的影響。正常人平時血液中GH含量極少，只是在夜間深睡眠時才會出現(xiàn)數(shù)個高峰。因此長期熬夜晚睡的孩子身高會受到影響。GH缺乏與否是不能通過單次采血來判定的，必須通過運(yùn)動或藥物刺激試驗（即GH激發(fā)試驗），才能測出GH的分泌峰值。從峰值的高低來判斷GH是否缺乏。二、生長激素為什么只能打，不能吃？答：臨床上使用的生長激素是利用基因工程技術(shù)合成的重組人生長激素，與人體自身分泌的生長激素化學(xué)結(jié)構(gòu)、生理、藥理作用是一致的。所以，它也是肽類激素，本質(zhì)就是蛋白質(zhì)，口服后就被胃酸分解了，分解后就不再是生長激素了?？诜纳L激素需要更高的技術(shù)含量，雖然已在研發(fā)中，但短期內(nèi)還是難以實現(xiàn)。目前，臨床上已有可以每周注射一針的長效生長激素。相對于之前必需每天打針的短效生長激素，孩子和家長都能有更好的依從性。三、想讓孩子長個就可以打生長激素嗎？答：重組人生長激素畢竟是藥物，任何藥物都有適應(yīng)癥和禁忌癥。全球藥品審查最嚴(yán)格的機(jī)構(gòu)——美國藥品食品管理局（FDA）批準(zhǔn)生長激素適應(yīng)癥有：1985 兒童生長激素缺乏癥（GHD）1993 慢性腎功能不全腎移植前1996 HIV感染相關(guān)性衰竭綜合征1996 Turner綜合征身材矮小1997 成人GHD 替代治療2000 Prader-Willi綜合征2001 小于胎齡兒（SGA）2003 特發(fā)性矮身材（ISS）2003 短腸綜合征2006 X基因缺少但不伴GHD患兒目前比較公認(rèn)的禁忌癥有：骨骺已經(jīng)完全閉合后禁用于促生長治療。復(fù)發(fā)或進(jìn)展性的腫瘤、白血病患者禁用。嚴(yán)重全身性感染等危重病人在急性休克期內(nèi)禁用。糖尿病患者慎用。四、打生長激素會不會讓孩子變胖？答：很多家長一聽到“激素”兩個字，就會馬上想到身體發(fā)胖、骨質(zhì)疏松、肝腎毒性等一連串副作用，在他們看來“生長激素是激素，小孩子不能用”。其實人體內(nèi)有很多種激素，通常人們概念里的“激素”一般都是指糖皮質(zhì)激素或者是性激素。生長激素雖然也叫激素，但此激素非彼激素。它是一種蛋白質(zhì)，生長激素有分解脂肪的作用，對脂肪細(xì)胞的融脂速率有重要調(diào)節(jié)作用。另外，生長激素影響糖代謝，降低細(xì)胞對胰島素的敏感性，減少外周組織對葡萄糖利用，所以是不會讓孩子變胖的。五、打生長激素有副作用嗎？答：據(jù)統(tǒng)計，生長激素臨床應(yīng)用三十多年，整體使用很安全，臨床上偶發(fā)的副作用主要為頭痛、血糖異常、甲狀腺功能減退、關(guān)節(jié)水腫疼痛，多在短期內(nèi)或停藥后可自行緩解。目前積累的大數(shù)據(jù)提示，這些副作用并不會對孩子造成終生傷害。另外，來源于國內(nèi)外的臨床研究資料顯示重組人生長激素藥品治療并不會增加無腫瘤患者新發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險，也沒有數(shù)據(jù)顯示會導(dǎo)致糖尿病和不孕不育等。六、為什么有的性早熟孩子要用生長激素治療？答：特發(fā)性中樞性性早熟的孩子因為下丘腦—垂體—性腺軸功能提前啟動，導(dǎo)致身高提前突增，骨骺加速閉合，從而影響最終身高，而且發(fā)病越早影響越大，特別是快速進(jìn)展的性早熟。如果預(yù)測男孩成年身高低于160cm，女孩低于150cm，則需要GnRHa與生長激素聯(lián)合應(yīng)用。而且使用劑量還要偏大些。七、生長激素需要打多久？答：療程因疾病而異，同時醫(yī)生還會考慮孩子身高缺失的程度、孩子及家長的意愿等因素。但一般建議不少于1年，否則用藥意義較小，因為做任何事都需要的個目的，時間過短，提高終身高幅度過小，沒有實質(zhì)意義。尤其對于生長激素缺乏的孩子，建議長期注射到骨骺閉合。進(jìn)入成人期，也建議繼續(xù)小劑量用藥來維持身體的健康狀態(tài)。因為一旦停藥，體內(nèi)生長激素水平在3—6個月會恢復(fù)到用藥前的狀態(tài)。八、打生長激素是否會促進(jìn)骨齡增長？答：早在2007年，美國、歐洲、亞太等全球主要兒童內(nèi)分泌學(xué)會的主要專家在墨西哥會議上達(dá)成共識：正常劑量生長素不促進(jìn)骨齡的增長和性發(fā)育。舉個家長比較好理解的例子，巨人癥，就是生長激素分泌增多癥患者，如果生長激素有促進(jìn)骨齡增長的作用，那巨人癥患者骨骺比較快就閉合了，也就成不了巨人了。九、打了生長激素后孩子身高增長不明顯怎么辦？答：目前，生長激素有短效和長效兩種劑型，短效生長激素又分為粉針劑和水針劑。粉劑：是生長激素原液經(jīng)冷凍干燥制成的，藥物呈粉末狀，使用時需要加入注射用水溶解。但是，冷凍干燥的過程會使生長激素空間結(jié)構(gòu)發(fā)生部分改變，從而導(dǎo)致活性降低、可能產(chǎn)生抗體（人體對rhGH藥物的抵抗），從而影響療效。優(yōu)點是價格親民。短效水劑：采用蛋白質(zhì)液體穩(wěn)定技術(shù)，避免了冷凍干燥的過程，生物學(xué)活性更高，不會產(chǎn)生抗體，長期療效更好。優(yōu)點是使用配套電子筆注射，使用更方便，提高了孩子用藥的依從性。長效水劑：每周注射，將全年365次注射次數(shù)降低到52次，大大降低了患者的注射次數(shù)，減少痛苦，明顯提高孩子用藥的依從性。缺點是價格高。十、打生長激素是否會讓孩子性早熟，影響以后生育？答：生長激素是人體自身分泌的，是人體生長發(fā)育所必需的。它不同于性激素，不會使孩子早熟。對于生育期的女性，生長激素有促進(jìn)排卵作用；對于生育期的男性，生長激素有促進(jìn)精子成熟作用。所以，生長激素治療不會影響生育。2020年05月24日5088
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茅江峰主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 每個準(zhǔn)備應(yīng)用生長激素治療的父母都會提出這個問題：注射生長激素會促進(jìn)腫瘤發(fā)生嗎？答案很明確：已有的證據(jù)顯示，生長激素不會促進(jìn)新的腫瘤發(fā)生。但對于已經(jīng)存在的腫瘤，生長激素會促進(jìn)腫瘤體積增大。生長激素，這個名字就告訴我們，它能夠促進(jìn)全身所有細(xì)胞的生長。在骨骺沒有關(guān)閉的兒童，藥物主要促進(jìn)骨骼生長，讓患者身高增加。如果存在腫瘤，生長激素也會促進(jìn)腫瘤生長加速。因此，盡管生長激素能夠顯著改善代謝，明顯增加肌肉含量，改善生活質(zhì)量，但老年人還是很少愿意注射生長激素，就是擔(dān)心腫瘤的風(fēng)險。因為老年人體內(nèi)，很可能存在隱藏的小腫瘤。這些小腫瘤，可能受到生長激素的刺激而長大。但另一方面，更多的證據(jù)說明，生長激素治療并不引起腫瘤風(fēng)險增加。主要證據(jù)如下。（1）顱咽管瘤術(shù)后，不管是否應(yīng)用生長激素，腫瘤的復(fù)發(fā)率不增加。因為治療用藥的生長激素劑量，和普通人自身產(chǎn)生的生長激素水平相似。(2)垂體瘤術(shù)后的患者，補(bǔ)充生理劑量的生長激素，不促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)，也不促進(jìn)小的垂體腫瘤長大。(3)垂體生長激素腫瘤的患者，雖然有20-40年長期處于非常高的生長激素水平，但最后發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險幾乎沒有增加。除了結(jié)腸息肉略微增多，其他的腫瘤，包括胰腺癌、胃癌和乳腺癌等，均不增多。這個結(jié)論，從反面說明，長期高水平的生長激素并不導(dǎo)致腫瘤增加。（4）已經(jīng)有的大型臨床隨訪研究數(shù)據(jù)庫的結(jié)果顯示，不管是兒童期還是成人期，都沒有證據(jù)提示，注射生長激素和腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)。綜合以上四點分析，生長激素既不會促進(jìn)新的腫瘤發(fā)生，也不會防止新的腫瘤發(fā)生。就像我們用的最多的一句話：生長激素治療，既不會促進(jìn)新的疾病發(fā)生，也不會防止新的疾病發(fā)生。也就是說，該得啥病得啥病，和生長激素治療關(guān)系不密切。2020年05月20日9207
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