中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病

前言：關于這個話題，想寫很久了，卻遲遲沒有完成。去年下半年，有好幾個患者服用卡馬西平后出現藥疹，有的輕，有的重，所幸發(fā)現得早，早早處理，患者很快就完全恢復了。昨天會診了一個病人，經過仔細詢問病史，也是考慮止痛藥物所致重癥藥疹，病人很重，全身多器官功能受損，曾命懸一線，特地120救護車從福建送到上海來救治，這么嚴重的病情，如果能早發(fā)現，早處理，那患者也就不用吃這么多苦頭了，預后也會大有不同。因此，乘今天，也就是2024年新年第一天值班的機會，趕緊完成多年前一直拖欠的這件事情。皮膚受累的藥物不良反應俗稱“藥疹”，亦稱“藥物性皮炎”，指藥物通過口服、注射、吸入等各種途徑進入人體后引起的皮膚黏膜炎癥性皮損。大多數藥疹是一個良性病程，然而有2%的藥疹卻是嚴重而致命的，可累及機體的其它系統(tǒng)，稱為“重癥藥疹”（severecutaneousadversereactions，SCARs）。SCARs主要包括以下3種類型：Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）、伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。╝cutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP）。Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）(簡稱SJS/TEN)是以表皮剝脫和黏膜損害為特征的可危及生命的嚴重皮膚不良反應（Severecutaneousadversereactions，SCARs)。1922年，由Stevens和Johnson對本病進行了詳細描述。SJS和TEN是同一疾病譜的不同致病階段，根據其所累及皮膚粘膜面積分類：表皮剝脫面積<10%時被定義為SJS，表皮剝脫面積在10%-30%時定義為SJS/TEN并存，表皮剝脫面積≥30%時被定于為TEN。SJS和TEN通常發(fā)生在治療的早期，治療后幾天或幾周后都有可能出現，也可能延遲至治療數月后，通常發(fā)生在藥物暴露后的4-28天。SJS臨床表現為非特異性斑丘疹、水皰、表皮壞死剝脫，主要累及軀干，可出現黏膜和生殖器潰瘍。皮損的類型及受累情況差異較大，早期皮損多初發(fā)于軀干上部、四肢近端和面部，為靶型或紫癜樣表現，逐漸擴散至軀干和四肢遠端，嚴重者可出現水皰、大皰甚至大面積融合成片的表皮松解。大面積表皮松解可導致真皮外露形成大片糜爛、滲出，易導致出血和感染。眼、口、鼻及生殖器黏膜損傷是SJS/TEN的臨床特征之一，可出現黏膜侵蝕、糜爛和出血?？砂橛邪l(fā)熱、咽痛、關節(jié)痛或腹痛。臨床上，SJS/TEN需與表現為皮膚或黏膜水皰、潰瘍的疾病相鑒別。有報道顯示SJS/TEN發(fā)病率較低（1.58-2.26例/百萬人），但其死亡率較高(SJS：4.8%；TEN：14.8%)。70%-90%的SJS/TEN由藥物導致，感染、自身免疫性疾病、放射線治療和惡性腫瘤等也可誘發(fā)。發(fā)病機制為細胞毒性T淋巴細胞、NK細胞、中性粒細胞和巨噬細胞活化參與的皮膚免疫反應。SJS病理顯示為角質形成細胞凋亡，真皮淋巴細胞浸潤和表皮分離。TEN病理表現為界面皮炎，真表皮交界處T淋巴細胞浸潤和角質形成細胞凋亡以及表皮壞死伴少量T淋巴細胞浸潤。最常見的致敏藥物包括抗癲癇藥、抗生素、非甾體類抗炎藥和別嘌醇等，有報道PD-1也可能誘發(fā)本病。常見的致敏危險因素：抗癲癇藥：卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪；抗生素：復方新諾明大牛股磺胺類藥物、青霉素類、頭孢菌素類；非甾體抗炎藥：對乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛；其他藥物：別嘌呤醇、柳氮磺吡啶、PD-1、中藥、減肥藥；感染：支原體肺炎、單純皰疹病毒或腺病毒感染卡馬西平是神經內科常用于治療癲癇、三叉神經痛和中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘病變痛性痙攣等的藥物，是我們神經內科的“神”藥之一，但因其副作用而常不作為一線首選?？R西平引起的可能具有已知劑量或濃度依賴性的不良反應包括頭暈、共濟失調和眼球震顫，其他不良反應，如再生障礙性貧血、低鈉血癥、白細胞減少、骨質疏松癥、肝損傷和超敏反應（如MPE、DRESS、SJS/TEN）具有復雜的劑量反應關系，難以描述明確的線性劑量反應關系。奧卡西平是卡馬西平的衍生物，安全性、耐受性更佳，但卡馬西平價格便宜，更容易買到，且效果較奧卡西平更強，臨床應用仍較廣泛?？R西平是亞洲人中引起藥物性SJS/TEN最常見的藥物，占病例的25%至33%，在白種人中占5%至6%。有研究顯示人白細胞抗原（HLA）基因與SJS/TEN等重癥藥物不良反應的發(fā)生風險有關：HLA-B1502—卡馬西平；HLA-A3101—奧卡西平；HLA-B5801—別嘌呤醇；HLA-B1301—氨苯砜、柳氮磺吡啶和復方磺胺甲噁唑等。HLA-B1502等位基因存在于8%的漢族，在白種人只有1-2%。但將SJS/TEN與HLA-B1502等位基因聯系起來的證據非常有限，另在臨床使用中發(fā)現，患者用藥的方法，尤其加量方法可能對SJS/TEN的發(fā)生有關系，因此在臨床中并沒有強行對使用卡馬西平的病人進行HLAB1502基因檢測，而是告知患者用藥過程中緩慢加量，并注意監(jiān)測藥物副作用，尤其是觀察有無皮疹、皮膚發(fā)癢等癥狀，如果出現，則立刻停藥，并及時到醫(yī)院就診，如皮損嚴重，需要到皮膚科?？凭驮\。我們在臨床也會遇到有的患者因停用卡馬西平后痛性痙攣無法忍受，自行加藥后皮疹再增加的。處理：SJS/TEN是由遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素參與的一種全身性的危重癥疾病，如何行之有效的治療目前仍存在著各種異議。初步確定誘發(fā)SJS/TEN的藥物并盡快停止服用是控制病情發(fā)展的重要因素。越早停用誘發(fā)藥物，預后越好。注意創(chuàng)面局部處理，重癥患者加強補液和營養(yǎng)、對癥、支持以及防治感染等綜合治療。參考文獻：Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥診療專家共識部分資料來源于網絡

滲透性脫髓鞘綜合征（osmoticdemyelinationsyndrome，ODS），也稱滲透性髓鞘溶解綜合征（osmoticmyelinolysissyndrome,OMS）,是一種少見的急性非炎性中樞脫髓鞘性疾病。Adams等于1959年首次詳細報道了腦橋中央對稱性非炎性的髓鞘溶解，并命名為腦橋中央髓鞘溶解癥(centralpontinemyelinolysis,CPM)，1962年人們發(fā)現髓鞘脫失病變尚可累及腦橋外的其他部位，如基底節(jié)、丘腦、皮質下白質等，并可出現相似的病理改變和相應的臨床癥狀和體征，約占CPM的10%左右，稱為腦橋外髓鞘溶解癥(extrapontinemyelinolysis,EPM)，二者可以單獨發(fā)生也可以合并出現，統(tǒng)稱為ODS。此病在臨床各科室都有可能出現，突出的特點是臨床癥狀與影像學表現不同步，往往有1～2周甚至更長的時間差，容易造成誤診、漏診而延誤病情，因此，此病例分析對提高臨床醫(yī)師對該病的認識、早期預防及診治具有十分重要的意義。?病因慢性酒精中毒、營養(yǎng)不良是比較肯定的病因，約占39%。低鈉血癥的過快糾正成為第二大病因，引起低鈉的疾病有肝硬化、大量補液、吸毒、抗利尿激素分泌異常綜合征、垂體手術、肺癌及腸癌、長期使用利尿劑等。肝移植為第三大病因。其它的原因有葉酸缺乏、血磷酸鹽減少、藥物（利尿劑、生長抑素、降糖藥、抗抑郁藥、巴比妥類、安妥明、腸外鎂制劑、精氨酸過量、鋰鹽中毒等。?發(fā)病機制目前本病的發(fā)病機制尚不明確，很多觀點認為與BBB破壞、內皮細胞的滲透性損害及少突膠質細胞有害代謝致髓鞘中毒有關。?臨床表現依病灶的大小、定位，輕者可以沒無癥狀，重者會出現昏迷。CPM表現為四肢癱和不同程度的腦干功能障礙，如假性延髓麻痹，偶有閉鎖綜合征、緘默癥。EPM主要表現為運動障礙、肌張力障礙、帕金森綜合征等，僅出現小腦體征者罕見。大腦皮層病變可出現精神癥狀，如行為異常、認知和情感障礙、緊張、情緒不穩(wěn)、緘默、興奮、妄想、幻覺等。影像學ODS在CT上表現為腦橋中央或腦橋外病灶處的低密度影，但CT不能反映疾病的真實程度，MRI能更好地反映病灶的數量和程度。早期可無異常，出現癥狀后1周DWI上可發(fā)現高信號。各序列均可出現異常信號，FLAIR顯示病灶高信號更清楚，能更好地顯示臨近腦脊液的病灶，比如大腦皮質，DWI對于CPM的早期診斷較為敏感，CPM患者發(fā)病24h內即可在腦橋出現異常的高信號，呈典型的“蝙蝠翼”或“三叉戟”樣改變，在出現臨床癥狀約1個月后，DWI彌散受限高信號逐漸減低。皮質層及皮質下也可出現異常信號，可出現釓增強。顱腦磁共振大約在發(fā)病2～3周時異常信號最為明顯，所以結合病史及臨床表現如果考慮ODS的診斷，在MRI檢查正常的情況下，在出現癥狀后10～14天復查MRI是十分重要和必要的。有的病灶縮小可能提示水腫、脫髓鞘以及星形膠質細胞反應的減輕，但患者好轉并不依賴于MRI的表現，有的可能終身不消失。MRI隨診可動態(tài)觀察病灶及表面彌散系數（ADC）的變化，也可行MRS或PWI等檢查以協助診斷、指導治療、預測預后。治療本病目前缺乏特別有效的治療，首先重在預防。臨床糾正低鈉血癥要緩慢，應以神經系統(tǒng)癥狀為依據，而不以血鈉的絕對值為依據；無癥狀且神經系統(tǒng)未受累的患者，無論血鈉值多少，均不應輸高滲鈉溶液；主張以生理鹽水逐漸糾正并限制液體入量，糾正血鈉速度每天不超過8mmol/L；處理中應個體化，考慮其嚴重程度、病因和發(fā)生低鈉血癥的時間。急性期除常規(guī)對癥支持、治療原發(fā)病外，可給予利尿藥、脫水劑控制腦水腫等?？赡苡行У闹委煱ㄆべ|類固醇激素沖擊療法、血漿置換療法、靜脈應用免疫球蛋白及高壓氧療等。靜脈注射大劑量類固醇在一些患者中成功逆轉了滲透性脫髓鞘。也有病例報道提示，低鈉血癥的再誘導可有效恢復神經功能障礙。?預后早期報道的CPM在住院3個月后幾乎100%的死亡，近年來有一些遺留輕度神經功能缺損而存活或完全康復的報道。一般認為1/3可完全康復，1/3遺留一定的神經功能障礙，1/3死亡。從神經影像學的角度出發(fā)，MRI上病灶的消退時間長于病程。MRI異常存在與否，與本病預后無關。在隨訪中發(fā)現MRI信號可以減少、全部消失或者終生存在，而ADC值的異常與臨床表現之間具有密切關系，DWI有助于早期預測ODS預后。

我們經常會因為頭暈頭痛等各種不適到醫(yī)院去做檢查，醫(yī)生會開頭顱核磁共振檢查，目前隨著核磁共振檢查的普及，一個名詞開始越來越多地出現：顱內脫髓鞘改變，好多人看到報告里寫著“顱內脫髓鞘”，被嚇得不輕，用顫抖的手打開手機搜索一下，結果不搜不要緊，一搜更嚴重，網上的各種描述讓心情徹底崩潰，疑心得了什么不治之癥。那么到底啥是顱內脫髓鞘呢？請聽我給大家慢慢道來。要知道什么是脫髓鞘，必須先知道什么是髓鞘。人的大腦是一個十分高級和復雜的器官，顱內有數十億的神經細胞，我們最熟知的是神經元，神經元通過相互連接以及和其他細胞連接構成一個龐大復雜的神經網絡，控制著我們的運動、感覺、思維、語言。我們可以把這個網絡想象成一個巨大無比、復雜無比的電線網，而髓鞘就是包裹在這些電線外面的絕緣層，它主要由少突膠質細胞生成，起到隔絕、保護、營養(yǎng)神經軸索（也就是里面的電線）的作用。而當身體出現問題后，比如病毒感染、炎癥攻擊等，髓鞘會剝脫，露出里面的軸索，這就是脫髓鞘的過程。而隨著髓鞘的不斷脫失，神經軸索失去了保護和營養(yǎng)，就會壞死，那么神經網絡就會出現短路。反應在人的身體上就會出現各種各樣的癥狀，比如：手腳無力、麻木、疼痛、視物模糊、講話不流利、大小便控制差等?？吹竭@里你一定想，完了，我的報告里就是脫髓鞘改變，那么我一定會出現以上的這些癥狀了。其實不然。以上所說的是病理上的脫髓鞘，而放射科也就是影像學上的脫髓鞘和病理上不是同一個概念。放射科醫(yī)生喜歡把頭顱里腦白質的彌漫性斑點狀或斑片狀的改變叫做“脫髓鞘改變”，這種改變在CT上呈低密度（也就是偏黑色的小點），而MRI-T2及FLAIR上呈高信號（發(fā)亮的小點）。因此，“脫髓鞘改變”僅僅是一種影像學的描述，而不是疾病診斷。臨床上神經內科醫(yī)生經常在一個沒有任何癥狀的老年人的核磁共振報告里看到“脫髓鞘改變”，這時候不要擔心，這只是說明你的腦白質里有一些斑點灶，這些斑點灶可能沒有太大臨床意義，也就是隨著年齡增長的“腦白質疏松”。當然了，也可能是腦子里的小血管出現問題，導致很多小斑點病灶。具體這些病灶有沒有臨床意義還是交給專業(yè)醫(yī)生來判斷，不要自己嚇自己。再說回來了，如果你是一個年輕人，出現了肢體乏力、麻木和視物模糊等癥狀，報告里看到了脫髓鞘病變，這時候要當心了，這種病灶可能是病理意義上的脫髓鞘，也就是電線網絡的絕緣層脫失。那么哪些疾病是我們真正病理意義上的中樞脫髓鞘疾病呢？它主要包括先天性的和后天性的兩大類，先天性的主要是一些遺傳病，包括各種腦白質營養(yǎng)不良等，患兒往往存活期不長。后天性的包括原發(fā)和繼發(fā)兩種，繼發(fā)的脫髓鞘包括繼發(fā)于細菌和病毒感染、營養(yǎng)缺乏（B組維生素缺乏）、缺血缺氧（一氧化碳中毒）等因素導致的脫髓鞘，這類疾病重點是預防和治療原發(fā)疾病。而原發(fā)性的中樞神經脫髓鞘疾病包括多發(fā)性硬化、視神經脊髓炎譜系疾病、急性播散性腦脊髓炎、同心圓硬化等，其中較常見的是多發(fā)性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病這兩種，得這兩種病的往往是年輕的女性，病因可能是身體的免疫紊亂，自身的免疫細胞不能識別敵我，錯誤攻擊自己的神經細胞導致的。接下來的幾期，我們團隊將為大家再介紹這些疾病，歡迎大家持續(xù)關注。---圖片來自于網絡，如有問題請聯系作者

中風與神經疾病?脫髓鞘及自免腦二三事?2022-12-0519:29?發(fā)表于浙江1、總論中樞神經系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾?。╥nflammatorydemyelinatingdiseases，IDDs）是一組與自身免疫相關的，以中樞神經系統(tǒng)炎癥脫髓鞘病變?yōu)橹饕憩F的一類疾病的總稱，病程可呈單相性或復發(fā)性，臨床常見有視神經脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitisopticaspectrumdisorder，NMOSD），多發(fā)性硬化（multiplesclerosis，MS），急性播散性腦脊髓炎（acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM）等。近年來，MOG抗體疾病逐漸出現在人們的視野中，起初，研究人員在豚鼠實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎模型中（experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE）將MOG識別為脫髓鞘抗體的靶點，后來于2011年有研究者提出在NMOSD患者的血清中存在人類全長MOG的自身抗體，認為MOG抗體多存在于AQP4抗體陰性的NMOSD中，隨著研究的深入，發(fā)現MOG抗體并不局限NMOSD，其臨床表現與多種IDDs有所重疊，又不盡相同，遂有學者提出將MOG抗體病歸類為一種獨立的臨床疾病亞型，但目前并沒有明確的臨床定位及診斷、治療標準，鑒于致病性MOG抗體在視神經炎及橫貫性脊髓炎中最為常見，在MS中較為罕見，累及部位及臨床表現與AQP4抗體相關的IDDs有一定相似之處，而臨床上對于上述疾病及時、適當的治療對預后有著很大的影響。所以，本文就MOG抗體與AQP4抗體相關炎癥性脫髓鞘疾病在致病機制、臨床表現、影像學及實驗室檢查、治療等方面的異同進行比較闡述，并補充了其在兒童患者中的研究進展，旨在臨床上對疾病的早期識別、治療及預后有所幫助。2、致病機制2.1AQP4抗體的致病機制對于AQP4抗體病而言，可以將其描述為一種具有繼發(fā)性脫髓鞘改變的原發(fā)性星形膠質細胞病，在疾病的過程中星形膠質細胞、髓鞘和神經元都發(fā)生了損傷性改變。AQP4多肽廣泛表達于位于視神經，脊髓，下丘腦和最后區(qū)區(qū)域的星形膠質細胞的足突上，其作為靶向抗原首先被T細胞識別，極化使T細胞形成CD4陽性（+）TH17亞型，作用于B細胞使之分化形成漿細胞并分泌抗AQP4-IgG抗體，此時并不會出現病理反應。若在炎癥反應的觸發(fā)下，中性粒細胞和嗜酸性粒細胞聚集，破壞了血腦屏障（bloodbrainbarrier，BBB）的完整性，抗體就會隨血液循環(huán)進入中樞神經系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS），與AQP4蛋白相互作用編碼18號染色體，于毗鄰血管和軟腦膜的星形膠質細胞終足上表達，引發(fā)補體經典激活途徑或星形膠質細胞活化，發(fā)生細胞毒性反應，導致細胞溶解或引發(fā)NF-kB信號通路介導的炎癥反應，致使星形膠質細胞及少突膠質細胞死亡及隨后的軸突變性和神經元的死亡，最終造成嚴重的髓鞘脫失。另外，有研究提示AQP4抗體本身也同樣具有致病性，可以使星形膠質細胞發(fā)生結構和功能方面的損傷，而星形膠質細胞的損傷可能會導致膠質纖維酸性蛋白（Glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）的釋放，因此我們也有望通過檢測腦脊液中GFAP的水平協助診斷NMOSD的急性期患者。AQP4抗體陽性疾病在發(fā)作的急性期常會表現出血腦屏障的顯著受損。Shimizu等從患者體內取得單克隆重組抗體（recombinantantibodies，rAbs），將腦微血管內皮細胞（brainmicrovascularendothelialcells，BMECs）暴露于這些抗體，導致核轉錄因子kBp65發(fā)生核轉移（nuclearfactorkBp65），緊密連接蛋白5表達下降，增加了大分子于血腦屏障的運輸，而后通過膜蛋白質組份分析論證這些抗體的靶點是葡萄糖調節(jié)蛋白78（glucose-regulatedprotein78，GRP78）。敲除患者體內的GRP78抗體會降低疾病在BMECs內的生物學活性。另外動物實驗也指出這些抗內皮細胞抗體可以危害到血腦屏障的功能，使血清白蛋白，免疫球蛋白G（immunoglobulinG，IgG），纖維蛋白原外滲入顱內。因此，我們認為至少在一些AQP4抗體陽性的患者中，GRP78作為一種抗內皮細胞抗體的作用靶點，可以促進疾病的發(fā)作。同時，上述研究成果也提示，利用GRP78-IgG增加BBB通透性的生物學效應，有望促成一種有待開發(fā)的治療手段應用于CNS疾病，促進血腦屏障對于大分子治療藥品的運輸。目前，關于外周AQP4-IgG如何通過血腦屏障與星形膠質細胞終足的AQP4結合仍不甚明確。一種可能的途徑是通過室周器官如最后區(qū)，在那里AQP4呈高表達且內皮細胞缺乏緊密連接;另一種是直接通過血腦屏障，GRP78自身抗體與GRP78結合后可以通過NF-κB信號調節(jié)通路使血腦屏障通透性增加，使得AQP4-IgG可以通過BBB進入顱內，未來仍需要更多的研究對上述的機制進行補充和驗證。2.2MOG抗體的致病機制MOG是一種分子量為26-28kDa的糖蛋白，在哺乳動物CNS的髓鞘最外層及少突膠質細胞上特異性表達，在物種間呈現高度的保守性，其可以作為少突膠質細胞成熟的標志物并參與了多種生物學活動如微管穩(wěn)定性的調節(jié)、補體經典途徑等。MOG抗體病的病理學特征主要表現為靜脈周圍與融合性并存的炎癥性白質脫髓鞘病變，皮質內多見并伴有軸突部分保留及反應性膠質增生，其中以CD4+T細胞及粒細胞浸潤為主，與MS不同的是，罕見呈放射狀緩慢融合擴大的白質脫髓鞘病灶。與AQP4抗體相似的是，MOG抗體可存在于外周，當炎癥介導的血腦屏障受損使得抗體識別特異性的抗原決定簇時才表現出致病性，而其確切的病理作用主要取決于其與T細胞的相互作用。一方面，其可以通過與髓鞘堿性蛋白（myelinbasicprotein，MBP）特異性T細胞的協同作用誘導血腦屏障的損傷及巨噬細胞的激活而隨后到來的抗體通過細胞毒性作用及補體激活效應，最終導致脫髓鞘樣改變；另一方面，其可以同MOG特異性T細胞共同作用以增強T細胞的浸潤及激活，進而增強炎癥反應。而致病性T細胞及MOG抗體間的定量平衡可能與疾病的不同表型相關，若抗體滴度較高，則易表現出相關的脫髓鞘病變，反之則多呈現ADEM樣炎癥表現，且不同位置的病灶分布也受到了主要組織相容性復合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）基因多態(tài)性的影響。與AQP4抗體直接造成組織損傷不同的是，MOG抗體在抗原呈遞細胞（antigen-presentingcells，APCs）的介導下發(fā)生的炎癥反應，并且由于抗原定位及表達的差異，誘導發(fā)生組織損傷可能需要較AQP4而言水平更多的抗體。由于多數MOG抗體僅作用于人類的表位，因此增加了構建體外模型的難度，故未來仍需要對MOG抗體的致病機制進行進一步研究，而藥理上我們也可以嘗試對上述途徑的干擾進而探索可能有效的治療措施。3、臨床表現就性別及起病年齡而言，在MOG抗體病中，男女比例相當，未見較大差別，而在AQP4抗體陽性的患者中女性則明顯多于男性，總體而言兩種抗體相關疾病在任何年齡都可出現，前者的中位發(fā)病年齡約為30歲，而后者多在40歲左右。MOG抗體疾病大部分患者預后較好，僅有少部分遺留了永久性殘疾，可能與發(fā)作時治療不及時或治療不當有關，也有許多患者治療后出現復發(fā)，其中以視神經炎最為常見，通常發(fā)生在激素減量（激素用量＜10mg/d）或停用后不久（2m內）。MOG抗體的存在時間與復發(fā)相關性尚不確切，若短暫存在則更傾向于單相病程，若持續(xù)存在可能提示復發(fā)、預后不佳，對于復發(fā)風險較高的患者我們在維持治療期間可能需要酌情延長療程并定期進行抗體的監(jiān)測。視神經及脊髓受累在兩種抗體疾病中都很常見，而一些極后區(qū)受累出現的癥狀如頑固性的惡心、嘔吐、呃逆等，在MOG抗體陽性的患者雖也會出現，卻遠遠低于AQP4抗體疾病的出現頻率。3.1脊髓炎最近，針對MOG-Ab及AQP4-Ab陽性相關橫貫性脊髓炎的回顧性研究提示，兩者脊髓炎的發(fā)病頻率及嚴重程度相當，相對而言，MOG抗體患者更常見出現前驅感染癥狀（如流涕、咽痛、低熱、萎靡、咳嗽等），發(fā)病時更常見伴有ADEM樣表現，并更易出現相對較短節(jié)段的脊髓病灶，病灶較多且較易累及脊髓圓錐而出現神經源性膀胱及男性勃起功能障礙，關于此點在診斷時應注意與多發(fā)性硬化相區(qū)別，總的來說，其總體運動功能恢復好于AQP4抗體組，但若同時伴隨著腦干受累，癥狀包括呼吸功能不全，頑固性惡心嘔吐，構音障礙，吞咽困難，眼肌麻痹，復視，眼球震顫，聽力障礙等，無論癥狀輕重，往往提示預后不佳；而AQP4抗體疾病的患者總體而言EDSS評分較高，脊髓炎發(fā)病時更易出現神經性疼痛（背痛最為常見），就恢復及復發(fā)而言，研究以50歲為界限，小于50歲的患者更易復發(fā)，而大于50歲的患者癥狀普遍較重，但這種年齡相關的風險評估在MOG抗體陽性患者中并不適用，該組別患者嚴重的殘疾癥狀更傾向于多次復發(fā)后逐次遺留癥狀的累積。3.2視神經炎Reindl等指出，MOG抗體疾病的臨床表現與年齡相關，小于9歲的兒童易表現出ADEM樣癥狀，且兒童患者比例不小，而大于9歲的患者更易表現視神經和脊髓樣改變（如視神經炎、脊髓炎、NMOSD、腦干腦炎等），其中以視神經炎最為常見，通常表現為雙側及球后受累的長節(jié)段病灶，臨床上約有一半的患者在起病時雙眼同時出現了視力的嚴重減退，并且大多數患者起病時呈現嚴重的視神經盤水腫，可伴有視乳頭周圍出血，這在AQP4抗體陽性視神經炎中很少見，盡管MOG抗體陽性視神經炎具有發(fā)病時視力嚴重減退、頻繁復發(fā)的特點，但經適當的治療后，其總體預后較AQP4仍較好。而另一項針對高加索人的臨床回顧性研究中指出，部分MOG抗體陽性的視神經炎及脊髓炎亦可頻繁復發(fā)最終導致嚴重的殘疾，其中視神經損傷所致的功能性失明是最常見的后遺癥之一，并且經過與AQP4抗體陽性視神經脊髓炎的患者進行對比，兩組的視網膜軸突損傷及視力受損程度同樣嚴重，只不過前者的損傷多由于較高的復發(fā)率累積，而后者更傾向于單次發(fā)病的嚴重程度。最近，有研究報道，在MOG抗體陽性的視神經炎患者出現視力減退之前，約有半數的患者出現了類似于偏頭痛樣的癥狀，疼痛可從球部進展至眶周、額部，這可能與炎癥及水腫的擴散相關，提示我們在臨床中對于伴有前驅性頭痛癥狀的視力減退應予以警惕。當然兩種抗體相關的視神經炎在臨床上亦有很多重疊，如都可累積雙眼且伴有眼周疼痛，都呈現頻繁的復發(fā)，感染或疫苗接種可能會誘發(fā)疾病的發(fā)作或復發(fā)，而懷孕及分娩對于疾病發(fā)作的影響目前尚無一致性的定論等，因此我們在臨床診斷上應謹慎分析兩者的異同，并做出正確的判斷。3.3不典型癥狀近年來，在兩種抗體陽性疾病的患者中，臨床上都相繼發(fā)現了伴有可逆性后部腦病綜合征（posteriorreversibleencephalopathysyndrome，PRES）樣癥狀的臨床表現，顱腦MRI上表現為血管源性水腫，而這些患者可能伴有更長的病程。Shahd等對于兩種抗體陽性的患者進行比較得出，MOG陽性的患者更易出現癲癇及腦炎的臨床表現，Wang等也同樣發(fā)現了類似的結論，MOG抗體陽性的患者除更常伴隨著腦炎的臨床表現外，部分患者檢測出了NMDA抗體，而在AQP4抗體組未檢測出自免腦相關抗體，且對比兩種抗體陽性患者的顱內病灶發(fā)現，前者常累及皮質并伴有迂曲樣強化，而后者更常見累及深部白質及胼胝體區(qū)域。對于以上非典型癥狀為首發(fā)或主要臨床表現的患者，我們在臨床工作中應謹慎處理、正確識別，以免錯過最佳的治療時機和方案。綜上所述，與AQP4抗體陽性疾病相似的是，MOG抗體疾病最常見的臨床表現亦為視神經炎或脊髓炎，雖有少見病例致殘嚴重，但就總體而言與AQP4抗體陽性患者相比，其復發(fā)風險、致殘及視力受損程度都較輕，臨床預后較好?；谏鲜鰧煞N抗體陽性患者發(fā)病特點及臨床表現的比較，希望對疾病的早期識別及治療有所幫助，鑒于我們對于MOG抗體病的研究處于起步階段，未來仍需開展大規(guī)模的前瞻性研究進一步探究兩種抗體相關疾病的異同。4、影像學表現4.1顱內MRI對于兩種不同抗體陽性的患者顱腦病灶分析的結果揭示，兩組患者都發(fā)現了幕上及幕下的病灶，相比于AQP4抗體陽性患者的病灶多分布于極后區(qū)、室管膜周圍、水管周圍及下丘腦區(qū)域，MOG抗體陽性患者的顱內病灶更大，呈散在分布，更傾向于分布在小腦、橋腦、中腦，和顳葉、額葉、頂葉的灰質及近皮質下白質區(qū)域。另一項針對法國人群MOG抗體病的研究揭示，MOG抗體陽性的病灶更常見分布在丘腦和腦橋（P=0.031，P=0.007），而AQP4抗體陽性的患者則在延髓及極后區(qū)更為常見（P=0.004，P＜0.001），而病變位置的差異可以部分通過特定區(qū)域內抗原的高表達來解釋。4.2脊髓MRI相似的是，兩者都可出現縱向廣泛的脊髓受累（＞3個椎體節(jié)段），在AQP4抗體陽性組更常見MRI信號的增強且病變呈中央彌漫性多不局限于灰質，出現脊髓萎縮壞死的可能性較大；而MOG抗體組更常出現非連續(xù)的病灶（≥2個），多局限于灰質，易累及脊髓圓錐，并可觀察到矢狀位線性T2高信號而在軸位上呈現“H征”，這種現象在MOG抗體疾病脊髓MRI中較為特異。4.3眼眶MRI相比于AQP4抗體陽性的患者而言，MOG抗體陽性的患者更易出現雙眼受累，盡管會發(fā)生嚴重的視神經水腫，但其視網膜神經元丟失較少，并且視神經病變較少累及視交叉和視束，但較多出現視神經鞘及球周組織增強的信號，另外此類患者經過靜注甲基潑尼松龍治療后恢復較好，就累及視神經的位置而言，前者較常累及視覺傳導通路的靠后部位，而后者通常累及通路的靠前部分，但兩者存在一定交叉。5、實驗室檢查5.1腦脊液檢查腦脊液分析兩種抗體陽性的組別差異不大，大多數患者中腦脊液相關參數正常，對于疾病的診斷缺乏特異性，有時腦脊液中白細胞計數及蛋白水平會輕度增高，極少數患者可能會出現IgG寡克隆帶。先前的研究顯示，MOG抗體主要在外周的淋巴器官產出，故臨床中我們多數檢測血清抗體滴度，Mariotto等提出，若血清抗體滴度提示陰性而臨床上高度支持疾病時，對CSF進行抗體的檢測可能會提供新的線索，另外，鞘內是否作為抗體合成的場所之一在未來仍需進一步探究。5.2血清學檢查MOG及AQP4抗體介導的相關疾病都屬于自身免疫相關的炎癥性脫髓鞘疾病，因此與機體的免疫功能關系密切。最近Liu等對患者兩種抗體陽性患者的外周血輔助T細胞亞群進行了檢測，相比于健康對照組，兩組人群中Th17細胞亞群在疾病發(fā)作期及緩解期都有所增高（發(fā)作期高于緩解期），而在AQP4患者組中改變更明顯；對于MOG患者組，調節(jié)性T細胞（Treg細胞）亞群的比例與臨床嚴重程度呈負相關；尚未發(fā)現在AQP4患者組發(fā)現與臨床嚴重程度相關的T細胞亞群的改變，但在該患者組，更傾向于伴有風濕免疫相關指標異常（如抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體）。T細胞不同亞群在自身免疫調節(jié)中承擔著重要的角色，因此識別其在不同時期的變化對于疾病的診斷及判斷疾病的走向有著一定的指導意義，且臨床上我們進行風濕免疫指標的篩查對于判斷抗體類型也有一定的參考價值。血腦屏障的破壞是NMOSD發(fā)病機制中重要的一環(huán)，而白蛋白商值（albuminquotient，即腦脊液與血清中白蛋白的比值）的增高在一定程度上反映了血腦屏障的完整性受損。在Chen等的研究中發(fā)現，在NMOSD患者中，MOG抗體陽性的患者異常albuminquotient比例顯著高于AQP4抗體陽性組（P=0.026），這表明前者發(fā)生血腦屏障受損更為普遍，但兩組albuminquotient的水平相近，就性別而言，MOG抗體陽性的女性患者及AQP4抗體陽性的男性患者更易從常規(guī)的治療中獲益，這對于我們在不同人群患者中輔以免疫抑制劑的選擇及時機具有一定的指導意義。此外，有研究報道，在MOG抗體陽性患者的血清中，觀察到對人內源性逆轉錄病毒W家族（HERV-W）的抗體反應有所增加，而在AQP4抗體組并未發(fā)現相似的現象，上述結果的不同可能與兩種抗體不同的靶細胞相關，關于HERV-W家族相關多肽是否可以作為MOG抗體病的預后指標及治療靶點仍需進一步探究。雖然腦脊液的檢測對兩種疾病的敏感性及特異性有限，但隨著研究的進展及技術的進步，實驗室檢查在疾病的診斷及監(jiān)測中將變得越來越重要，我們也應該繼續(xù)探索更多對疾病有篩查及判定意義的實驗室指標。6、臨床治療6.1急性期發(fā)作急性期發(fā)作病情通常嚴重并且有較高的致殘風險，甚至威脅生命。兩組疾病的急性期治療相似，可以選擇大劑量糖皮質激素如甲基潑尼松龍靜脈注射每日1g，持續(xù)3-5d，之后再改為口服并且逐漸減量防止早期復發(fā)。一項針對MOG與AQP4抗體陽性的視神經炎臨床治療的研究提示，盡早啟動激素治療更有助于長期的視力恢復。對于一些激素治療效果不理想的患者，可以給予血漿置換（plasmaexchange，PLEX）進行治療，也有報道稱，而對于病情嚴重的患者，早期應用血漿置換可以有效地提高臨床獲益，當然也要謹慎評估適應證及相關副作用。而對于激素及血漿置換使用受限或療效不佳的患者可以考慮丙種球蛋白治療，部分患者可能有效。6.2維持期治療臨床上，對于呈現高復發(fā)風險的中樞神經系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病的患者，常在急性期治療后繼續(xù)接受一定時間的免疫治療來降低疾病的復發(fā)率，包括激素類和非激素類的免疫抑制劑。對于AQP4抗體陽性的患者而言，所有的患者都需要接受維持期的治療；而對于MOG抗體陽性的患者，約有半數的患者呈單相病程，恢復較好，故在臨床中我們更建議根據患者急性期治療后神經系統(tǒng)缺陷的恢復程度及復發(fā)情況綜合判斷是否開展維持期治療，而在隨訪期間定期監(jiān)測抗體的滴度可能對判斷疾病的復發(fā)風險有所幫助。由于我們對MOG抗體病的認識仍處于起步階段，目前臨床上大多維持期治療是基于AQP4抗體疾病治療的經驗并進行回顧性分析以判斷療效，兩種疾病現階段較為常用的治療相似，有利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤，丙種球蛋白、甲氨蝶呤、ofatumumab也可以作為一些患者的備選治療。而用于MS的免疫療法如β干擾素、glatirameracetate及那他珠單抗、阿侖單抗等對這兩種抗體病是無效甚至是有害的。最近，一項比較利妥昔單抗對兩種抗體病療效的前瞻性研究指出，相比于AQP4抗體組，MOG抗體組雖一定程度減緩了復發(fā)，但該組患者復發(fā)比例較高而復發(fā)的中位時間較短，并且用記憶B細胞作為中間媒介監(jiān)測療效時，觀察到在利妥昔單抗呈有效的生物學效應時仍有三分之一的MOG抗體陽性的患者出現了復發(fā)，表明由于兩種抗體不同的致病機制，利妥昔單抗對于MOG抗體陽性患者的療效可能并不如AQP4。這也表明，盡管MOG抗體陽性的患者不盡然需要維持期治療，但對于頻發(fā)復發(fā)或殘疾癥狀較重的患者，臨床中仍迫切地需要不斷探尋有效的針對性較強的靶向藥物。6.3新興治療策略研究發(fā)現，在NMOSD發(fā)作及復發(fā)的過程中，促炎癥因子白細胞介素6（cytokineinterleukin6，IL-6）的水平會增高，可以促進CD4+Th細胞分化成T輔助細胞17（T-helpercell17，Th17），增強疾病特異性B細胞亞群的存活，進而增加抗AQP4抗體的產生，因此其在一定程度上可以誘導疾病的發(fā)生。Kieseier等在臨床上對一位經多種免疫抑制治療皆無效的AQP4抗體陽性的NMO患者給予托珠單抗（一種針對IL-6受體的重組人源化單克隆抗體）治療，后病情得以改善，而最近的一篇病例報告提出，一例MOG抗體陽性的NMO患者，在經歷了多種免疫抑制劑（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等）治療均無效并持續(xù)復發(fā)后，給予托珠單抗治療使病情得到了穩(wěn)定的控制，并在超過4年多的時間里未再次復發(fā)，MRI未出現新的病灶，提示托珠單抗對于減少疾病的復發(fā)可能是有效的。Satralizumab是另一種靶向IL-6受體的單克隆抗體，一項針對于青少年及成年患者的III期臨床試驗中提示，其可以降低AQP4抗體陽性NMOSD患者的復發(fā)率，但在AQP4抗體陰性的患者中未顯示出顯著的統(tǒng)計學差異。依庫麗單抗是一種人源化抗C5單克隆抗體，可以阻止補體C5向C5a和C5b的裂解，抑制膜攻擊復合物（membraneattackcomplex）的形成，阻止CNS中補體的級聯活化，從而減輕病灶區(qū)域的免疫炎性損傷。一項開放性的臨床研究結果顯示，對于AQP4抗體陽性的患者，依庫麗單抗可以降低疾病的復發(fā)頻率并且穩(wěn)定或提高患者神經系統(tǒng)的功能，另一項隨機雙盲試驗得出依庫麗單抗可以降低疾病的復發(fā)風險但對于殘疾的進展未見顯著影響，2019年6月，依庫麗單抗被美國FDA獲批可用于AQP4抗體陽性的NMOSD成人患者的治療。最近的一項多中心前瞻性RCT證實了inebilizumab在AQP4抗體陽性NMOSD疾病中的作用，其作為靶向B細胞剔除單克隆抗體，與B細胞表面抗原CD19具有高親和力，能夠通過抑制抗體的產生而減少NMOSD的發(fā)作并有效預防疾病的復發(fā)和相關的殘疾惡化，并且其輸注相關反應的發(fā)生率也較低，該藥物目前仍處于臨床試驗階段。另外，在一項病例報告中提出，一個左眼視力完全喪失的AQP4抗體陽性NMOSD患者，在經歷了激素沖擊治療后療效不佳，而經歷了HA280免疫吸附治療后左眼視力有所恢復，而血清AQP4抗體滴度未見下降，提示HA280免疫吸附治療對于NMOSD患者可能有效（包括MOG抗體），但仍需大量的臨床試驗去證明及相關的機制探討。兒童與成年的異同中國兒童MOG抗體病的臨床特征與高加索人群相似，最常見的表型為ADEM，其次是視神經炎，顱內病灶最常累及的部位是近皮質區(qū)域的白質，多數患者經治療后恢復較好，未再復發(fā)，最后一次隨訪的EDSS評分中位數為1.0（0-3.5），神經系統(tǒng)后遺癥中以視力障礙最為常見，也有少數患兒遺留認知功能障礙及癲癇的癥狀，這在幕上廣泛的白質病變的患兒中更為常見，在臨床中我們對于此類患兒，除EDSS評分外，評價認知功能恢復的程度也很必要；另外，研究人員在兒童中進一步擴展了前文所述年齡相關的MOG抗體不同的臨床表型，隨著年齡的增長，臨床表現呈漸變趨勢，從腦白質營養(yǎng)不良樣（leukodystrophy-like）表型、ADEM樣表型逐漸過渡到視神經及脊髓受累的表型，雖不絕對，但具有一定的參考意義，上述臨床的多變性及疾病的個體化可能與髓鞘的成熟過程及MOG上不同的抗原決定簇結合位點相關。兩種抗體陽性的患兒相比，MOG抗體陽性的患兒年齡相對偏小，較少累及極后區(qū)，在隨訪中致殘程度較低，復發(fā)時間更長（P＜0.05），這與成年患者頗為相似；就顱內病灶而言，AQP4抗體陽性的患兒更常累及下丘腦和腦干區(qū)域，小腦腳附近的病灶更常見于MOG抗體組，而小腦腳附近較大的邊界不清的病灶或合并腦白質營養(yǎng)不良樣病變對于伴有ADEM樣表現的MOG抗體病具有重要的提示意義。另一項多中心的前瞻性觀察研究提出，相比于AQP4抗體而言，MOG抗體在兒童中更加常見，與成年患者相似的是，男女比例仍相當，臨床表現除常見的ADEM樣表現及視神經炎外，還包括除ADEM外的腦炎、脊髓炎等，但脊髓病變累及圓錐的頻率較低，這點與成人有所不同，大多數患兒經急性期治療（激素、丙種球蛋白、血漿置換）后恢復較好，但若由ADEM樣表型進展為腦白質營養(yǎng)不良樣表現，或出現雙側廣泛的皮質腦炎并逐漸進展為腦萎縮，則提示預后不良，另外，研究指出伴有非ADEM樣腦炎表現的患兒，相比于ADEM樣表型而言，其復發(fā)率較高且預后欠佳。Waters等提出，總的來說，MOG抗體病在兒童中多數呈單相病程，預后較好，在末次隨訪中EDSS評分較低，且顱腦MRI示殘余病灶很少；血清學抗體轉陰提示復發(fā)率更低但卻不能完全排除，而抗體陽性也不能說明與復發(fā)呈正相關，因此，在兒童中不主張在臨床沒有發(fā)現復發(fā)的情況下根據抗體的存在而應用長期免疫治療，故隨訪過程中定期監(jiān)測血清抗體的滴度是有一定意義的，但仍需結合臨床表現等其他指標進行綜合性考量。對于臨床上少數反復發(fā)作的患兒而言，Hacohen等的研究結果顯示，維持性的靜脈注射免疫球蛋白則無論從年平均復發(fā)率（Annualizedrelapserates，ARR）還是EDSS評分上講，都使病情得到了最大的改善，相似的是硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗也會使復發(fā)率降低，長時間維持性糖皮質激素對于成年患者有一定療效，但卻由于其較大的副作用而鮮用于兒童的治療；另外，研究指出患者反復發(fā)作的腦內脫髓鞘病變導致組織完整性進行性缺失，這可能會引發(fā)繼發(fā)性神經軸損傷，并且可以對患者的認知結果不良以及對免疫治療反應下降的現象提供一種可能的解釋?？偨Y和展望近年來，MOG抗體疾病在中樞神經系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病中所占比例逐漸增大，其臨床表現、影像學及實驗室檢查卻并不能用已知的某一疾病去涵蓋，盡管目前MOG抗體病的臨床定位仍不明確，但在臨床中其與AQP4抗體陽性疾病的鑒別診斷對于緩解期治療及預后判斷有重要意義。本文主要囊括截至目前為止最新的研究進展，在致病機制、臨床表現、影像學表現及實驗室檢查等方面，對兩種抗體相關疾病進行綜合比較并分類闡述，另外我們總結歸納了疾病現有的及一些亞臨床的治療方式，旨在有助于臨床中對于兩種疾病的早期識別及有效治療策略的制定。目前關于MOG抗體疾病的研究仍處于起步階段，其診斷及治療共識、可能的生物標記物等研究正在積極的開展，可望在今后的研究中，可以通過更多的前瞻性的臨床實踐和亞臨床實驗，在疾病發(fā)作時予以最適當的處理方式，給予患者更好的照顧和關懷的同時，使患者獲得最優(yōu)的臨床療效。中風與神經疾病雜志??2020年11月第37卷第11期作者：王倩雯趙靜靜劉旭朱瑞霞（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科）

一、概述球形細胞腦白質營養(yǎng)不良(GLD)，又名Krabbe白質營養(yǎng)不良癥、Krabbe病、Krabbe急性嬰兒型腦硬化、球形白細胞發(fā)育障礙癥、先天性全身肌發(fā)育不全、類球狀細胞型白質腦病、類球狀細胞型彌漫性硬化癥、Krabbe綜合征等。為常染色體隱性遺傳，是β-半乳糖苷酶缺乏或其活性減低所致腦脂質沉積病。其基本代謝缺陷是半乳糖腦苷脂-β-半乳糖苷酶的缺乏，致使半乳糖腦苷脂蓄積于腦內。半乳糖腦苷脂是神經纖維髓鞘的重要成分，由于酶缺乏而髓鞘不能代謝更新，神經系統(tǒng)出現廣泛的脫髓鞘而致病。腦白質出現大量含有沉積物的球形細胞。本病嬰兒型較多見，3~6個月起病，常在2歲以內因感染或球麻痹而死亡。本病晚發(fā)型多在2~5歲起病，多在3~8歲間死亡。二、癥狀本病在臨床上可分為兩型。1.嬰兒型?患兒多數在3~6個月時發(fā)病，首發(fā)癥狀以易激惹、陣哭、淡漠或咽噎等喂養(yǎng)困難為主，多數伴有營養(yǎng)不良；病情發(fā)展迅速，很快出現進行性軀干和四肢肌張力降低、肌陣攣、腱反射亢進和錐體束征陽性。1歲時即可發(fā)生眼震顫、斜視等，旋即視神經萎縮、失明。少數患兒聽力喪失，晚期患兒肌張力亢進，角弓反張，多數在2歲內死于呼吸困難或肺部感染。2.晚發(fā)型?發(fā)病年齡自15個月~10歲不等，但多數在5歲以前;臨床癥狀與嬰兒型相似。初起出現進行性的行走困難，或痙攣性單側下肢癱瘓，或最先出現偏癱，數周或數月后出現雙側錐體束征;半數以上患兒可見深腱反射消失、神經傳導速率減低等外周神經被侵犯的征象。隨著病程延長，神經系統(tǒng)癥狀日益加重，由于視神經脫髓鞘變所致的失明常見，患兒或遲或早出現智能衰退和行為異常，癲癇發(fā)作少見，多數在起病2~5年后出現肢癱和癡呆。影像學表現MRI可見雙側白質受累，也可完全正常，即使患者有神經系統(tǒng)癥狀，病灶主要位于頂枕葉白質，胼胝體壓部受累也較常見。沿皮質脊髓束、內囊后肢和腦干的錐體束可見T2高信號改變。三、病因1.基因突變?本病病因是β-半乳糖苷酶（GALC）缺乏或其活性減低。為常染色體隱性遺傳性疾病。GALC位于染色體14q31。在該病患者中，GALC致病突變超過200種，包括許多小缺失和插入突變。部分致病突變如果為純合性或與另一種嚴重致病突變同時存在，則導致嬰兒型Krabbe??；有些致病突變有較輕的表型。除了攜帶最常見缺失(30kb大缺失)突變的純合子患者，及有其他截短、移碼或無義突變的患者外，其他情況下，Krabbe病基因型與表型之間的關聯并不十分明確。2.發(fā)病機制?半乳糖腦苷脂經過GALC的催化，水解為神經酰胺和半乳糖。當GALC缺乏時，半乳糖腦苷脂乃沉積干腦內。半乳糖腦苷脂是神經纖維髓鞘的重要成分，在神經系統(tǒng)發(fā)育階段，髓鞘不斷代謝和更新。由于GALC缺乏，有毒性的鞘氨醇半乳糖苷蓄積，沉積在細胞中并呈球形，腦白質就出現大量含有沉積物的球形細胞，對中樞神經系統(tǒng)的少突膠質細胞和外周神經系統(tǒng)的施萬細胞有毒性。腦內酶活性僅為正?；钚缘?0%。Krabbe病病理生理學的許多方面，至今尚屬未知。。四、診斷1.檢查化驗?腦脊液蛋白正?；蛟龈?，電泳可見白蛋白和α2-球蛋白增高，β1-和γ-球蛋白降低，但β-球蛋白顯著減少。本病確診是根據白細胞或皮膚成纖維細胞的β-半乳糖苷酶的活性測定。雜合子的酶活性在正常與患者之間。遺傳咨詢很重要，產前可能通過測定羊水細胞酶活性。2.基因檢查?是必檢項目。3.產前診斷可用絨毛進行酶學產前診斷及基因診斷。4.腦電圖?可見廣泛慢波，肌電圖示神經傳導延長。頭部CT或MRI檢查可見腦的對稱性白質病變，晚期可見腦萎縮、腦室擴大。五、鑒別診斷本病征與異染性腦白質營養(yǎng)不良相似，臨床上均有精神運動發(fā)育倒退，明顯的皮質脊髓束和皮質延髓束體征，病初腱反射消失為突出表現。與嗜蘇丹性腦白質營養(yǎng)不良的鑒別，在于后者沒有末梢神經的受累。通常發(fā)病較晚，未找到特異的生化異常。六、并發(fā)癥智力減退、出現癡呆，常有癲癇發(fā)作、視神經萎縮、不規(guī)則高熱、最后呈去大腦強直狀態(tài)、偏癱、共濟失調。多在3~12歲死亡。七、預防和治療方法遺傳咨詢很重要?？赡芡ㄟ^測定羊水細胞酶活性進行產前診斷，也可用絨毛進行酶學產前診斷。必要時終止妊娠?？裳a充酶治療。主要是支持療法和抗驚厥。多數病例預后較差，常在1~2年內死亡。