福建省南平市第二醫(yī)院

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男性性激素的健康評估??一．男性性激素簡介男性到二十歲左右，男性荷爾蒙的分泌開始進入顛峰，四、五十歲左右開始快速衰退，荷爾蒙的改變會明顯地造成體力下降、性功能減退及認知能力的退化等。在外表看到的就是腹部脂肪增加、肌肉變少，健康感的喪失（有時表現(xiàn)出憂郁）。?全面評估下視丘-腦下垂體-腎上腺皮質(zhì)-睪丸調(diào)節(jié)軸(中醫(yī)所指的腦-腎-天癸-沖任脈調(diào)節(jié)軸)內(nèi)分泌陰陽平衡系統(tǒng)。檢測腦下垂體、腎上腺皮質(zhì)、性腺荷爾蒙和完整類固醇荷爾蒙代謝等多種荷爾蒙。這些荷爾蒙的分泌量與平衡關(guān)系與男性之活力、生育能力、心血管健康、認知與情緒、禿發(fā)、前列腺健康等皆息息相關(guān)。借由這些分析可更精確的幫助面臨健康挑戰(zhàn)的男性們，恢復荷爾蒙平衡、重振男性雄風和抗老化。?二．男性性激素標志物分析1.黃體刺激素（LH）由腦下垂體分泌，并受下視丘所釋放的GnRH控制，能刺激睪丸Leydig細胞制造并分泌睪酮。組織細胞及循環(huán)血液若有充足的睪酮量，則會對腦下垂體產(chǎn)生負反饋(negativefeed-back)作用，不再分泌LH刺激睪丸。反之，如果組織細胞及循環(huán)血液若有不足的睪酮量，則會分泌更多的LH刺激睪丸產(chǎn)生睪酮。?LH值偏高見于睪丸Leydig細胞功能退化，無法制造分泌足量的睪酮產(chǎn)生的代償性增加，此時仍表示其內(nèi)分泌反饋機制是正常的。應考慮自然雄性荷爾蒙補充療法（bioidenticalandrogenreplacementtherapy)恢復正常。?2.濾泡刺激素（FSH）由腦下垂體分泌，并受下視丘所釋放的GnRH控制，能刺激睪丸Sertoli細胞制造精子。在睪丸中，促卵泡激素提高塞爾托利氏細胞合成男性激素結(jié)合蛋白的水平，誘發(fā)塞爾托利細胞的緊密結(jié)合，同時分泌抑制素，在成精子過程中起到至關(guān)重要的作用。?3.脫氫表雄酮（DHEA）脫氫表雄酮（DHEA）是睪酮的前體（Oloyo2011；Maggi2012）。與睪酮一樣，衰老與DHEA水平下降有關(guān)。從25歲到80歲，DHEA的循環(huán)水平可下降80%（Maggi2012）。DHEA水平低與勃起功能障礙有關(guān)（Mackay2004；Feldman1994）。?是一種固醇激素，由腎上腺分泌,同時也由性腺和大腦分泌。它能通過調(diào)節(jié)男性體內(nèi)雌雄激素水平，從而使男性表現(xiàn)出強大的性能力，并保持充足的精力，也稱為“性黃金”。DHEA水平的高低與冠狀動脈心臟病直接相關(guān)，可以防治心血管類疾?。痪哂醒泳徦ダ?保持青春活力的作用；能夠增強體能，改善情緒和睡眠，提高記憶力；還能改善性功能，提高性欲；調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，提高肌體免疫力，減少脂肪細胞，對減肥具有良好功效。體內(nèi)性黃金水平升高，可反饋性調(diào)節(jié)下丘腦垂體性腺軸的分泌功能，促使體內(nèi)性激素增加，使體內(nèi)雌雄激素水平升高，性功能增強。?4.脫氫表雄酮硫酸鹽(DHEA-S)主要由腎上腺皮質(zhì)分泌，睪丸也會少量分泌。有性“荷爾蒙之母”之稱，是所有性荷爾蒙的前驅(qū)物質(zhì)。在20至30歲間分泌量達到高峰，之后每年以約2%的速度降低，到45歲約只剩一半，70歲時更只剩顛峰期的20%。研究顯示DHEA-S具有抗衰老、維持心血管健康、降低血脂、降低血壓、提升免疫系統(tǒng)功能、增強骨骼、使皮膚光滑細致、增強記憶力、增加活力等功效。另外也是身體合成性荷爾蒙如睪酮(Testosterone)、雌二醇(E2)的前驅(qū)物質(zhì)，所以對兩性性功能的維持相當?shù)闹匾＞S持在20至30歲間分泌量的高峰值對于抗衰老、保持健康是非常重要的。DHEA-S增加常見于腎上腺功能低下，為中醫(yī)常稱的“腎虛”。許多醫(yī)學文獻指出DHEA-S值過低與加速老化、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、紅斑性狼瘡、自體免疫、老年癡呆癥、乳癌、糖尿病等疾病有關(guān)。與壓力調(diào)節(jié)反應時，低DHEA-S值常出現(xiàn)于長期壓力的中期或后期，有時會合并腎上腺皮質(zhì)醇(cortisol)的異常。同時應選擇適當?shù)臓I養(yǎng)輔助品，提升DHEA-S的數(shù)值。?5.雄烯二酮（Androstenedione）?由腎上腺和性腺分泌，是雄性荷爾蒙睪酮的代謝物。雄烯二酮并不會產(chǎn)生任何雄性激素或同化激素的活性作用。它的生物活性介于活性很強的雄性激素睪酮和雄性激素很弱的脫氫表雄酮之間。女性雄烯二酮的日產(chǎn)率超過3000μg，男性則更高。成年男性雄烯二酮測定水平略低于同齡女性。男性化疾病的女性雄烯二酮水平可升高，先天性腎上腺皮質(zhì)增生時可增高，多毛癥增高；男性發(fā)育延遲(1.6～3.0nmol/L)，如侏儒癥，雄烯二酮水平降低。??6.睪酮（Testosterone）?主要由睪丸及腎上腺制造，在青春期時有較高的睪酮值，負責男性性征的發(fā)育、刺激新陳代謝活性以增加肌肉的生成及行為態(tài)度的轉(zhuǎn)變。大約在20至25歲左右達到顛峰值，30歲以后每年以平均1%-2%的速度減少，40歲以后睪酮的產(chǎn)生即快速減少，而到了50歲時在男性雖然不像女性有顯著的停經(jīng)征兆，此時一樣也會面臨更年期的各種困擾。??許多研究顯示，睪酮在抗衰老、心血管健康、糖尿病預防、降低骨質(zhì)流失、提升性欲、保持苗條身材、促進健康活力具有功效。?Testosterone值降低顯示某種程度的睪丸功能低下，為中醫(yī)常稱的“腎虛”。原因為睪丸Leydig細胞功能退化，無法制造分泌足量的睪酮?；謴驼５牟G酮值對于促進健康、抗衰老具有其重要性。??7.游離睪酮（FreeTestosterone）主要由睪丸及腎上腺制造，在青春期時有較高的睪酮值，負責男性性征的發(fā)育、刺激新陳代謝活性以增加肌肉的生成及行為態(tài)度的轉(zhuǎn)變。血液中的睪酮近60%與性荷爾蒙結(jié)合球蛋白(SHBG)，近40%與白蛋白(albumin)結(jié)合，只有1%-2%呈現(xiàn)游離態(tài)(freeform)才真正具有生物活性(bioavailable)，在組織細胞中發(fā)揮作用。?我們可以把總睪酮比喻成存在銀行里的錢---錢是你的但是你不能隨時隨刻地拿到他們，他們被儲存在銀行里。另一方面，游離睪酮在血液中自由存在，可以與睪酮受體位點結(jié)合后被機體利用。我們可以把游離睪酮比喻成你口袋里的錢---你隨時都可以使用他們。?大約在20至25歲左右達到顛峰值，30歲以后每年以平均1%-2%的速度減少，40歲以后睪酮的產(chǎn)生即快速減少，而到了50歲時在男性雖然不像女性有顯著的停經(jīng)征兆，此時一樣也會面臨更年期的各種困擾。在年長的男性有時睪酮的量并未明顯減少，但活性睪酮的量卻降低，測定血液中活性睪酮的量，更能實際反應睪酮的真正作用能力。許多研究顯示，睪酮在抗衰老、心血管健康、糖尿病預防、降低骨質(zhì)流失、提升性欲、保持苗條身材、促進健康活力具有功效。?游離睪酮(FreeTestosterone)（單位：pg/ml）?8.二氫睪酮（Dihydrotestosterone,DHT）主要在睪丸、前列腺、毛囊由睪酮經(jīng)還原酶(5-reductase)作用轉(zhuǎn)變而來，是睪酮的活性代謝產(chǎn)物(biologicalactivemetabolite)，也是最強的雄性荷爾蒙，活性為睪酮的30倍。DHT會使頭皮的毛囊(尤其是前額及額頂)變小、頭發(fā)變細、頭發(fā)生長周期變短，因而使掉發(fā)更嚴重且生發(fā)更緩慢終而導致禿發(fā)，故與雄性禿有密切關(guān)系。許多醫(yī)學文獻指出，DHT在男性性欲沖動、陰莖勃起與硬度、性生活美滿度也扮演非常重要的角色。在男性未成年發(fā)育過程中如果二氫睪酮不足，將會導致第二性征發(fā)育不明顯，產(chǎn)生小陰莖，小陰囊等病理現(xiàn)象。在男性成年后，二氫睪酮如果過量，將會產(chǎn)生諸如青春痘，脫發(fā)等病理現(xiàn)象。此外，中老年前列腺增生也與二氫睪酮有著密切的關(guān)系。??9.孕酮（Progesterone，P）又稱為孕激素，是維持女性妊娠的必要荷爾蒙。然而，孕酮也是5α-還原酶抑制劑,有助于防止睪酮轉(zhuǎn)化為DHT?？烧{(diào)節(jié)男性體內(nèi)雌激素的制造。研究發(fā)現(xiàn)良性前列腺增生(BPH)與其他男性相關(guān)疾病上扮演重要角色,除此之外,有助于維持男性性功能和增加身體能量.?10.雌酮、雌二醇、雌三醇（E1,E2,E3）雌酮是體內(nèi)三種自然雌激素之一，雌酮的產(chǎn)生是在外圍組織，特別是在脂肪組織經(jīng)由一種稱為雄烯二酮(Androstenedione，ASD)的雄性激素通過芳香轉(zhuǎn)化酶(aromatase)轉(zhuǎn)化而來，主要制造ASD的器官為睪丸及腎上腺皮質(zhì)。雌二醇是三種雌激素中活性最強者。雌二醇的產(chǎn)生是在睪丸的Leydig細胞內(nèi)或者由外圍組織例如腎上腺，經(jīng)由睪酮通過芳香轉(zhuǎn)化酶(aromatase)轉(zhuǎn)化而來。雌三醇主要來自E1和E2的代謝，為尿液中為含量最多的雌激素，是雌激素中強度最弱的，它可以預防某些癌癥的發(fā)生。?男性在40歲以后睪丸的功能逐漸減退，芳香轉(zhuǎn)化酶的轉(zhuǎn)化活性并未減低，甚至可能更旺盛。由于雄性激素與雌性激素的此消彼長導致二者之不平衡，男性也會出現(xiàn)乳房增大、肥胖、啤酒肚等情形，而雌激素的增加也會造成許多疾病的風險，例如:前列腺肥大、前列腺癌、心血管疾病等。?雌激素會對男性生殖系統(tǒng)產(chǎn)生明顯影響，包括影響雄激素的水平，引發(fā)睪丸組織結(jié)構(gòu)變化，引起睪丸癌，降低精液中的精子數(shù)量，造成男性乳房發(fā)育，導致內(nèi)分泌紊亂。男性短期服用含有雌激素的藥物并不會對生殖系統(tǒng)造成明顯影響，但長期接觸生活中含有雌激素的物品，則會對生殖健康造成較大危害。如部分男性護膚時隨意使用女性化妝品。這些專門為女性研制的化妝品中，有些含有一定的雌激素，長期使用會對男性生殖健康產(chǎn)生損害，造成性腺功能低下。?雌激素過量的男性可能會呈現(xiàn)以下癥狀：肥胖、乳腺發(fā)育、陽痿、前列腺增生、心肌梗塞。男性體脂肪過多，芳香轉(zhuǎn)化酶會變得更加活躍，會將雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)換成為雌激素，造成雌激素與睪酮的不平衡(陰盛陽虛)。?11.性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）主要由肝臟細胞制造，SHBG的功能是在血液循環(huán)中運輸雌激素(estrogen)、雄性激素(androgen)。然而與SHBG結(jié)合的雌激素、雄性激素并不具有活性，只有少許的1%-2%不與SHBG結(jié)合的游離態(tài)(freeform)才真正具有生物活性(bioavailable)，在組織細胞中發(fā)揮作用。一般SHBG在血液中的含量則受雌激素、雄性激素濃度的消長相互調(diào)控，其它疾病狀況也會影響。SHBG偏高考慮是否有甲狀腺功能亢進、肝功能異常、肝硬化、使用雌激素治療、神經(jīng)性厭食癥。?12.FT/E2雌二醇(E2)的增加，通常因年過40歲以后體內(nèi)有一種稱為“芳香轉(zhuǎn)化酶”，會將睪酮加速轉(zhuǎn)化成雌二醇(E2)，此種荷爾蒙的代謝不平衡使得睪酮減低，相反的雌激素的量維持相同或增加，雌激素與睪酮之間的陰、陽平衡失調(diào)，造成體內(nèi)雌激素相對增加(estrogendominance)。此時會經(jīng)歷各種與睪酮過低及雌激素過量的雙重作用的有關(guān)聯(lián)疾病，例如前列腺肥大、前列腺癌等。?13.E1/E2男性雌酮(E1)98%來自于周邊組織，2%來自于睪丸﹔雌二醇(E2)80%來自于周邊組織，20%來自于睪丸。然而，周邊組織特別是在脂肪組織，由一種稱為雄烯二酮(A-dione)的雄性激素透過芳香轉(zhuǎn)化酶(aromatase)轉(zhuǎn)化而來。男性在40歲以后睪丸的功能逐漸減退，而芳香轉(zhuǎn)化酶的轉(zhuǎn)化活性并未減低，甚至更旺盛。通常E1/E2比值約為1，當雄烯二酮轉(zhuǎn)換成雌酮的速率增加時，E1/E2比值會增加。?
干細胞：實現(xiàn)睪丸“年輕化”，助您重回“巔峰狀態(tài)”干細胞治療作為當今醫(yī)學研究的前沿領域，已經(jīng)為治療創(chuàng)傷、腫瘤和衰老等疾病帶來了革命性的變化。從首次提出“干細胞”的概念到如今的干細胞治療臨床轉(zhuǎn)化與應用，一系列的里程碑事件推動了干細胞研究領域的發(fā)展。時間在我們身上留下的痕跡不只有皺紋，還有逐漸變矮的身軀和悄悄“縮水”的器官。而當男性開始老去，生殖系統(tǒng)也隨之衰弱，主管著男性衰老的性腺——睪丸，會發(fā)生明顯改變。睪丸衰老的主要特點為睪酮合成能力以及生精功能逐漸下降，不僅會影響男性生育力，也與衰老相關(guān)慢性疾病關(guān)系密切。男性睪丸衰老不僅影響男性生育力和生育質(zhì)量，而且影響整體身體健康狀況，因此，延緩睪丸衰老對于改善男性健康至關(guān)重要。干細胞是一類具有自我更新、具有自我復制能力和分化能力，同時它也被稱為“萬能細胞“。從體內(nèi)提取干細胞并培養(yǎng)，當回輸體內(nèi)時，它們將分化為骨細胞，軟骨細胞，成纖維細胞，骨骼肌細胞，脂肪細胞等。能夠修復和再生隨年齡增長而逐漸衰退的組織，并恢復由于疾病和受傷等而受損的人體器官和功能。干細胞是具有強大的自我更新能力和多向分化潛能的細胞群體，近年來，其基礎與臨床應用研究不斷深化，推動了細胞療法的發(fā)展。干細胞通過免疫調(diào)節(jié)維持組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，促進受損組織恢復，作為干預睪丸衰老的新策略具有極大潛力。衰老，我們不應該只看到表面，內(nèi)在臟器功能的衰退才是衰老的“內(nèi)源”。前段時間網(wǎng)絡熱議的42歲女子“斷崖式”衰老的案例就說明了這點，短短20天老了三十多歲，罪魁禍首就是卵巢早衰！而其實不光女性，男性衰老也與生殖系統(tǒng)功能衰退有密切關(guān)系。身體疲憊、睡眠障礙、脫發(fā)、性欲減退等等是當代中年男性的普遍狀況，尤其脫發(fā)，已經(jīng)晉升為當代中青年男性最為擔憂的問題，以雄脫為主，就是男性激素惹的禍。顯然，男性也存在睪丸早衰的情況。睪丸衰老更準確地概括了在衰老過程多因素下睪丸生精及內(nèi)分泌功能發(fā)生的漸進改變與多器官系統(tǒng)效應。因此，抗衰不僅僅是女性的專利，男性抗衰也同樣重要。延緩睪丸衰老對于改善中老年男性健康和生活質(zhì)量至關(guān)重要。而干細胞能夠通過免疫調(diào)節(jié)維持組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，促進受損組織的存活和恢復，作為干預睪丸衰老的新策略具有極大潛力，大量的研究也證明了干細胞對男性“重建雄風”方面上的作用，當代男性保養(yǎng)迎來了“新時代”。一．男性衰老的原因1環(huán)境因素男性衰老可能與環(huán)境污染、紫外線過量照射等外在環(huán)境因素有關(guān)，紫外線過量照射可能會導致皮膚光老化。2不良生活方式男性衰老還與長期保持不良生活方式有關(guān)，比如吸煙、飲酒、長期熬夜、運動量不足、肥胖、房事過頻、心理壓力過大等。3內(nèi)在因素器官衰老是由衰老細胞的不斷堆積所引起的，而細胞衰老可能與DNA損傷、氧化應激、端?？s短、線粒體功能障礙等因素有關(guān)。細胞衰老后，細胞的增殖停滯、生理功能下降；衰老細胞還會分泌一系列細胞因子，比如生長因子、促炎因子等，從而影響局部微環(huán)境，最終也可影響衰老的進程。二．男性什么時候感覺自己老了？1、隨著年齡增長，精子活力、精子濃度等會出現(xiàn)不同程度的下降。研究普遍認為，男性在40歲之后，精子總數(shù)、精子活力、精子DNA完整性等指標逐漸下降，因此，“40歲”也被認為是男性精液質(zhì)量的“分水嶺”。2、60歲之后，血循環(huán)中的游離睪酮大大減少。3、35~65歲之間，可出現(xiàn)與女性更年期相似的綜合征，也被稱為男性衰老綜合征。三．男性衰老有何表現(xiàn)？睪丸作為男性性腺，具有分泌雄激素(睪酮)和產(chǎn)生精子兩大主要功能。睪丸衰老不僅會導致男性生育力下降，還會破壞內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)，對機體健康產(chǎn)生多種不良影響。一方面，睪丸是精子產(chǎn)生的場所，睪丸衰老微環(huán)境中積累的活性氧簇可能導致老年男性精液質(zhì)量下降，其子代多種疾病(如兒童期腫瘤、自閉癥和代謝綜合征等)的患病率增加。另一方面，睪丸間質(zhì)細胞(Leydigcell，LC)是成年男性睪酮合成的主要場所，衰老導致的睪酮缺乏不僅引起性功能障礙，還與骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、肥胖、糖尿病、阿爾茲海默癥、心血管疾病等密切相關(guān)，嚴重影響老年男性的生活質(zhì)量和預期壽命。1.睪丸衰老睪丸是男性的重要性腺，具有分泌雄激素、產(chǎn)生精子兩大功能。睪丸衰老是指睪丸結(jié)構(gòu)和功能，隨著年齡增長而逐漸衰退的過程，主要改變是睪酮合成能力、生精功能逐漸下降，主要會產(chǎn)生如下影響：①睪丸衰老會影響男性生育力和生育質(zhì)量，因為睪丸間質(zhì)細胞是合成睪酮的主要場所，衰老會導致睪酮缺乏，進而引起生精功能減退、生育力下降。②睪丸衰老還破壞內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)，導致雄激素缺乏，影響男性整體健康狀況，增加肥胖、骨質(zhì)疏松、代謝綜合征、阿爾茲海默癥、糖尿病等的發(fā)生風險。干細胞治療可能通過以下途徑影響睪丸衰老：①組織修復和再生：干細胞具有自我更新和分化為多種細胞類型的潛能。在睪丸組織受損或功能減退的情況下，干細胞可能通過分化為睪丸組織需要的細胞類型，修復受損組織并促進睪丸的再生和功能恢復。②促進血管生成和改善血液供應：血液供應對于維持睪丸功能至關(guān)重要。干細胞可能通過促進血管生成和改善血液供應，增加睪丸組織的氧氣和營養(yǎng)供應，從而有助于恢復其正常功能。③調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應：炎癥和免疫反應可能對睪丸功能造成影響。干細胞被認為具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，可能通過調(diào)節(jié)炎癥反應和免疫功能，減少炎癥對睪丸的損害，有助于恢復其功能。④促進細胞間通訊和信號傳導：干細胞可能釋放生長因子、細胞因子等信號分子，促進睪丸內(nèi)細胞間的通訊和信號傳導，從而調(diào)節(jié)睪丸內(nèi)部的功能性活動。以說，通過干細胞的組織修復再生和免疫調(diào)節(jié)等功能，可有助于改善因睪丸衰老引發(fā)的男性一系列問題。在抗衰老、促進精子生成以及改善性功能等多個方面，干細胞治療展現(xiàn)出潛在療效。這種治療可能通過恢復受損組織、促進睪丸功能的修復和再生，提高睪丸功能的表現(xiàn)。同時，干細胞治療有望改善精子的生成和質(zhì)量，進而提升生育能力。2.勃起功能障礙男性性需求活躍的年齡段為20~30歲，隨年齡增長，常會出現(xiàn)性需求和性行為的變化，比如性沖動次數(shù)減少、性生活后非常疲乏等情況，甚至可能出現(xiàn)勃起功能障礙等問題。睪丸負責產(chǎn)生睪酮等男性激素，控制男性的性欲、精子生成和性功能。睪丸早衰可能導致性欲減退、勃起功能問題或性功能障礙。3.泌尿系統(tǒng)衰老表現(xiàn)隨年齡增長，男性膀胱彈性減弱、膀胱肌肉和骨盆底肌肉力量也逐漸減弱，進而可能造成前列腺增生等一系列泌尿系統(tǒng)問題，隨之出現(xiàn)排尿不暢、尿頻、尿急、尿線細等諸多表現(xiàn)。4.皮膚老化表現(xiàn)皮膚衰老跡象通常在40歲左右顯現(xiàn)，隨著皮下脂肪組織減少，男性可出現(xiàn)皮膚松弛、皺紋增多、彈性下降等問題。隨著衰老的繼續(xù)進展，還可能出現(xiàn)老年斑。5.脫發(fā)隨著機體老化，男性頭皮上的毛囊數(shù)量日益減少，頭發(fā)生長速度減慢，頭發(fā)越來越稀疏，逐漸出現(xiàn)脫發(fā)、謝頂?shù)缺憩F(xiàn)。6.心血管系統(tǒng)老化表現(xiàn)隨年齡增長，血管與動脈壁的彈性降低，從而導致心臟泵血負荷增加，心肌組織工作強度變大，在活動狀態(tài)下，供血無法得到足夠提升，進而造成動脈硬化、高血壓、心臟疾病等諸多問題。7.性征發(fā)育受阻：早發(fā)育時期睪丸早衰可能影響男性次生性征的正常發(fā)育，如聲音變低、體毛分布、肌肉發(fā)育等。8.情緒和心理健康問題：睪酮與男性的心理狀態(tài)和情緒調(diào)節(jié)有關(guān)。睪丸早衰可能導致情緒不穩(wěn)定、抑郁情緒、焦慮等心理健康問題。9.骨骼健康問題：睪酮對骨骼健康至關(guān)重要，睪丸早衰可能增加骨質(zhì)疏松癥和骨折的風險。10.其他老化表現(xiàn)隨著年齡增長，人體新陳代謝速率減慢，還可出現(xiàn)肥胖、消化不良、便秘、痔瘡、記憶力與思維能力減退、聽力和視力下降等一系列衰老表現(xiàn)。四．干細胞如何對抗男性衰老？目前睪丸衰老的治療策略主要包括內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和抗氧化療法等，但有效性和安全性有待進一步驗證?，F(xiàn)階段臨床上主要通過直接補充外源性雄激素(睪酮)，緩解睪酮水平低下相關(guān)的臨床癥狀，稱為睪酮替代療法(testosteronereplacementtherapy，TRT)。TRT可提高血清睪酮水平，改善男性性功能、肌力、代謝、骨密度等情況，但仍存在諸多缺陷。一方面，睪丸不僅可分泌睪酮，還可分泌胰島素樣因子(insulin-likefactor，INSL)3和抗苗勒管激素等多種激素，進而調(diào)控骨代謝和血管發(fā)育等過程。血清睪酮水平下降是睪丸衰老的表現(xiàn)而非原因，因此單純補充睪酮無法替代睪丸復雜的內(nèi)分泌功能，更無法延緩睪丸衰老。目前臨床上仍缺乏治療睪丸衰老的理想療法，而干細胞移植可通過定向分化替代衰老細胞，還可通過免疫調(diào)節(jié)維持組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，作為治療睪丸衰老的新策略具有極大潛力。近年來，干細胞移植治療睪丸衰老的研究取得令人興奮的成果。（一）干細胞對抗睪丸衰老干細胞還可通過旁分泌細胞因子或外泌體等生物活性物質(zhì)，改善微環(huán)境，調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡，促進受損細胞修復，最終恢復睪丸相關(guān)功能。1.睪丸間質(zhì)干細胞移植促進睪酮合成分泌目前認為睪丸間質(zhì)干細胞(stemLeydigcell，SLC)移植是針對睪酮分泌減少或LOH的細胞治療首選方案。早在2004年，Lo等將SLC移植到促黃體生成素受體敲除小鼠中，發(fā)現(xiàn)循環(huán)睪酮水平顯著提高。SLC移植不僅能夠提高LC損傷動物的睪酮水平，還可恢復隨著衰老發(fā)生的LC衰老或耗竭。2020年，項鵬教授團隊發(fā)現(xiàn)自體SLC移植可提高老年食蟹猴的血清睪酮水平和生精能力，并緩解脂肪堆積和骨質(zhì)疏松等睪酮缺乏所致的全身癥狀。一項發(fā)表在《NatureCommunciation》上，題為“Nestin-dependentmitochondria-ERcontactsdefinestemLeydigcelldifferentiationtoattenuatemalereproductiveageing”的研究，提出了一種針對睪丸間質(zhì)干細胞（Stemleydingcells，SLCs）分化治療與年齡相關(guān)的生殖系統(tǒng)疾病的療法。男性生殖系統(tǒng)衰老與睪酮產(chǎn)生缺陷密切相關(guān)，這是由于功能性睪丸間質(zhì)細胞的喪失，睪丸間質(zhì)細胞（Leydingcells，LCs）是從SLCs分化而來。LCs合成與分泌的睪酮是雄性動物最重要的雄激素之一，睪酮可刺激雄性生殖器官發(fā)育成熟并維持其機能，促進精子的發(fā)生及成熟，促進蛋白質(zhì)的合成，特別是肌肉、骨骼以及生殖器官蛋白質(zhì)的合成。睪酮是男性的主要合成代謝激素，也是維持正常生殖和性功能的關(guān)鍵因素，但是睪酮水平會隨年齡增長而下降，進而導致男性生殖系統(tǒng)衰老。正因如此，有人指出，睪酮缺乏很可能是推動男性整體衰老的驅(qū)動力。在這項研究中，研究人員確定老化睪丸間質(zhì)干細胞分化能力降低，從而降低了雄性體內(nèi)的睪酮水平，進一步導致其生殖系統(tǒng)的衰老。考慮到外源性睪酮替代療法的潛在風險，研究人員表示，干細胞靶向療法可能是恢復內(nèi)源性睪酮治療生殖系統(tǒng)疾病和改善男性衰老的新途徑。2.間充質(zhì)干細胞移植促進睪酮合成分泌2006年，Yazawa等發(fā)現(xiàn)大鼠骨髓來源的充質(zhì)干細胞(mesenchymalstemcell，MSC)移植到睪丸后可分化為Leydig樣細胞，而同樣誘導條件下人類骨髓來源MSC則分化為腎上腺樣細胞。直到2016年，Hou等結(jié)合促性腺激素等因子誘導才在體外首次成功將人類骨髓MSC誘導為Leydig樣細胞。2021年，Nguyen等報道了關(guān)于靜脈輸注自體脂肪來源MSC的臨床Ⅰ/Ⅱa期試驗，該研究發(fā)現(xiàn)MSC移植后患者的睪酮水平顯著提高，并在6個月內(nèi)保持高水平，在12個月后才出現(xiàn)下降，同時患者的性生活滿意度也明顯增加。這些研究提示MSC可能通過旁分泌細胞因子或系統(tǒng)免疫調(diào)控的作用恢復LC功能，表明MSC在恢復睪酮分泌方面具有巨大的潛力。3.誘導多能干細胞移植促進睪酮合成分泌誘導多能干細胞(inducedpluripotentstemcell，iPSC)是通過導入特定轉(zhuǎn)錄因子將終末分化的體細胞重編程形成的多能干細胞，因其來源方便及分化潛能高成為了體外誘導分化獲取LC的替代選擇。2019年，Li等和Chen等分別報道了基于病毒轉(zhuǎn)染處理和基于小分子化合物預處理策略在體外獲取人類iPSC衍生的Leydig樣細胞，并進一步證明了iPSC分化的Leydig樣細胞移植到大鼠體內(nèi)后可恢復血清睪酮水平和增加睪丸重量。（二）干細胞治療勃起功能障礙干細胞治療男性功能障礙的機制主要包括以下幾個方面：1、修復損傷的組織和神經(jīng):男性功能障礙的一個重要原因是組織和神經(jīng)的受損。干細胞可以分化為不同類型的細胞，并且可以促進組織修復和再生。通過移植干細胞，可以幫助修復受損的組織和神經(jīng)，從而改善男性功能障礙。2、促進血管生成:男性勃起需要足夠的血液供應。干細胞可以促進血管生成，并增強血管的功能。因此，通過移植干細胞，可以促進血管生成和血流的增加，從而改善勃起功能。3、促進神經(jīng)再生:神經(jīng)是男性性功能的重要組成部分。干細胞可以促進神經(jīng)的再生和修復。通過移植干細胞，可以促進神經(jīng)的再生和修復，從而改善男性功能障礙。4、細胞分化干細胞移植后，在陰莖海綿體病理微環(huán)境的刺激下，分化為內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和神經(jīng)細胞，從而修復受損組織，促進勃起功能的改善。5、旁分泌作用干細胞能分泌多種生長因子，通過旁分泌作用于受損組織，促進組織修復。研究表明干細胞可分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、肝細胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、基質(zhì)衍生因子-1（SDF-1）、白細胞介素-6（IL-6）、成纖維細胞生長因子（FGF）和血管生成素-1等。這些生長因子在改善勃起功能障礙中起著重要作用。6、基因治療的載體干細胞不僅可以通過多種機制促進受損組織的修復，而且可以作為基因治療的載體。治療基因通過各種方法導入干細胞，隨著干細胞在移植部位的存活和擴增，治療基因產(chǎn)物得到高水平表達，達到治療目的。內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）是勃起信號通路中的重要分子，可被引入干細胞。陰莖組織中eNOS的過度表達可以改善勃起功能。移植后可促進內(nèi)皮細胞生長，改善海綿體組織結(jié)構(gòu)，改善勃起功能。7、橋接作用橋接功能是指干細胞為損傷軸突的再生提供橋梁，幫助再生軸突順利通過損傷部位。干細胞移植后不僅能分化為神經(jīng)組織細胞，分泌多種生長因子，促進神經(jīng)組織的生長，促進海綿體受損神經(jīng)組織的修復，而且能通過橋接促進海綿體神經(jīng)組織的修復。8、干細胞還可以通過免疫調(diào)節(jié)作用來減輕炎癥反應和改善組織微環(huán)境。干細胞在ED中的應用起步較晚，直到21世紀才有相關(guān)的報道。然而，干細胞治療（SCT）在ED中實現(xiàn)了令人驚訝的階段性目標。許多基礎試驗和臨床試驗已經(jīng)證實，SCT可以部分恢復由各種因素導致的勃起功能障礙，并改善性生活質(zhì)量。更重要的是，干細胞不僅可以緩解癥狀，還可以通過解決病理機制來緩解ED，包括分化成特定的效應細胞，分泌大量生長因子和外泌體，從而改善局部病理環(huán)境，刺激組織修復。臨床研究一：干細胞不僅改善ED，同時有效下調(diào)血糖2010年，韓國慶尚大學醫(yī)學研究生院（GyeongsangNationalUniversityMedicalGraduateSchoo）JongYoonBahk等5人開展了一項開創(chuàng)性研究，對7名57-83歲（均值69.5歲）的糖尿病導致的勃起功能障礙（DiabeticImpotence）患者的海綿體內(nèi)注射臍帶血干細胞UCSCs(1.5×107)。結(jié)果顯示，大多數(shù)人在1個月內(nèi)恢復了晨勃，并持續(xù)了6個多月。６個月后２人達到滿意的性生活，隨訪9個月，6人均有性欲增加的表現(xiàn)。此外，他們的血糖水平在兩周后下降，臍血干細胞在治療ED和糖尿病方面都顯示了積極的結(jié)果。受試者被分組給予遞增劑量的干細胞(2×107，2×108，1×109和2×109)。結(jié)果顯示，在治療后6個月后，接受最高劑量的患者，觀察到最顯著改善，沒有嚴重的副作用，這與陰莖三聯(lián)體測量的收縮峰值速度的改善有關(guān)。此外，該團隊在2017年發(fā)表了第二階段研究，指出最佳劑量為1×109劑量。臨床研究二：干細胞針對“偉哥”無效的ED患者有效2015年，美國佛羅里達NovaSoutheasternUniversityCollegeofOsteopathicMedicine和珊瑚泉泌尿外科診所的Dr.Zahalsky等研究者們開展了有文獻可查的人類最早使用干細胞治療ED的可行性研究之一。該研究對8名患者注射了人胎盤間充質(zhì)干細胞PM-MSCs，在6周的隨訪中，PSV范圍為25.5cm/s至56.5cm/s；在3個月時，PSV范圍為32.5cm/s至66.7cm/s。采用非配對t檢驗，PSV的增加有統(tǒng)計學意義（P＜.05）。在6個月時，PSV的變化范圍為50.7cm/s至73.9cm/s（P＜.01）。在6周的隨訪中，有2例既往口服治療失敗的患者有能力自行維持勃起。在3個月的隨訪中，另外有1名患者能夠自行實現(xiàn)勃起。該臨床研ClinicalTrials編號NCT02398370。該研究者們及參與醫(yī)生認為，在口服藥物無法明顯改善ED的情況下，注射干細胞可起到更加顯著的療效。臨床研究三：較高劑量的干細胞對ED效果顯著2016年的另一項重要研究首次評估了每次注射不同干細胞數(shù)量的使用情況。YOU等人在I期/Pilot研究中，報告了BMSC注射對接受根治性前列腺切除術(shù)的血管源性ED患者的影響。具體地說，他們將參與者分成四組，并給予遞增劑量的干細胞(2×10^7，2×10^8，1×10^9和2×10^9干細胞)。他們的結(jié)果顯示，在治療后6個月接受最高劑量干細胞治療的患者，觀察到顯著改善，沒有嚴重的副作用，這與陰莖三聯(lián)體測量的收縮峰值速度的改善有關(guān)。同一團隊在2017年發(fā)表了一項第二階段研究，指出最佳劑量為1×10^9劑量。臨床研究四：干細胞治療效果可持續(xù)12個月Haahr等人結(jié)果表明，海綿體內(nèi)注射840萬~3720萬新鮮分離的自體脂肪來源干細胞ADRC是接受根治性前列腺切除術(shù)(RP)的ED患者的一種安全有效的方法。此外，在12個月的隨訪中沒有觀察到嚴重的不良反應，大多數(shù)參與者在6個月內(nèi)恢復了勃起功能，這種影響持續(xù)了12個月。綜上研究表明，經(jīng)過干細胞治療，患有性功能障礙的男性得到有效改善，這也再一次證明了干細胞有望成為干預男性性功能障礙的一種可行、安全且耐受性良好的方法。（三）干細胞療法為前列腺炎提供了治療新途徑干細胞可以增強免疫系統(tǒng)，防止病菌進入，快速緩解尿頻、尿急、尿痛等排尿不適癥狀，同時改善前列腺病變，如前列腺肥大、前列腺增生、前列腺炎癥，并持續(xù)保持男性前列腺健康，排尿通暢。2018年11月，美國羅斯維爾帕克研究所等人在Cell子刊TrendsinCancer上發(fā)表題為ProstateLuminalProgenitorCellsinDevelopmentandCancer綜述文章。本綜述中總結(jié)了管腔前體細胞LP在前列腺組織發(fā)育、器官功能發(fā)揮、管腔細胞分化、前列腺再生等重要作用。干細胞治療可以促進前列腺組織的修復和再生。干細胞治療可以通過調(diào)節(jié)炎性因子的分泌來控制前列腺炎的炎癥程度?？茖W家UrosMilenkovic也曾在《自然》雜志上發(fā)表用干細胞療法干預纖維性炎綜述報道，總結(jié)在過去20年干細胞療法在干預貝隆病、尿道狹窄等疾病方面取得良好的治療效果。結(jié)合臨床研究數(shù)據(jù)表明干細胞對于干預纖維性炎具有良好效果，因此在治療前列腺炎方面有巨大前景。干細胞分泌TGFβ和PGE2抑制樹突狀細胞成熟與減少MCHⅡ、CD12、CD40、CD80及CD86的表達有關(guān)。Nemeth等在用BMSCs干預敗血癥小鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)，干細胞通過分泌PGE2而促進巨噬細胞M2分泌IL-10水平調(diào)節(jié)Th1與Th2比例從而達到抑制炎癥、提高動物生存率作用。實驗研究發(fā)現(xiàn)，注入同種異體干細胞療法可減輕大鼠前列腺炎癥反應，減少炎細胞浸潤及纖維組織增生，其作用可能與降低組織內(nèi)TNF-α、IL-1β有關(guān)。干細胞療法能夠減輕大腸埃希菌引起前列腺炎癥反應區(qū)域內(nèi)炎性細胞浸潤，減少了促炎因子TNF-α、IL-1β分泌，在二者MRNA和蛋白水平均等到證實。（三）干細胞治療少弱精癥，無精癥，解決男性不育有報道稱，全球男性精子質(zhì)量本就一路走低，世衛(wèi)組織已經(jīng)無奈地將精子的合格標準下調(diào)了75%，有專家預測：若繼續(xù)按照這種趨勢，到2045年，男性可能面臨著“絕精”。衰老過程高水平的氧化應激可引起端?？s短、DNA損傷，導致睪丸生精功能降低，而干細胞可通過減少生精細胞凋亡、減少氧化應激，來促進生精功能的恢復。増齡伴隨的WT1下調(diào)可能是驅(qū)動睪丸支持細胞加速衰老、緊密連接受損、細胞身份丟失等穩(wěn)態(tài)失衡的重要因素之一。1.精原干細胞移植促進生精功能恢復精原干細胞(spermatogonialstemcell，SSC)是位于睪丸生精小管基底膜上的成體干細胞，是維持精子發(fā)生和男性生育力的基礎。生理狀態(tài)下，SSC能夠自我更新以維持干細胞庫的穩(wěn)定，也可通過分化產(chǎn)生成熟精子。SSC移植療法，即分離患者的自體SSC，經(jīng)體外培養(yǎng)擴增后移植到患者的輸出小管、生精小管或睪丸網(wǎng)(retetestis)，理論上可以補充精子發(fā)生的“種子”來源，恢復損傷或衰老睪丸的生精功能。Brinster等最早在不育小鼠中通過SSC移植成功恢復精子發(fā)生并產(chǎn)生存活后代，證實了同種異體SSC移植后分化產(chǎn)生功能精子和恢復生育力的可行性。Hermann等首次在非人靈長類動物中證實了SSC移植后可產(chǎn)生功能精子，為SSC移植的臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅實基礎。目前，干細胞再造精子已經(jīng)從小鼠到更接近人類的恒河猴身上取得了階段性勝利，為未來臨床治療帶來了希望。1994年美國BrinsterRL教授首次將小鼠精原細胞（包含有生殖干細胞）注射到無生精能力的小鼠睪丸曲細精管中，使小鼠恢復了生殖能力，首次通過試驗證明了小鼠雄性自體生殖干細胞的存在。隨后大量的研究工作，實現(xiàn)了體外分離培養(yǎng)雄性自體生殖干細胞，并找到了一些標記物來識別體內(nèi)的雄性自體生殖干細胞。“這是一項重大突破，用于在男性無法產(chǎn)生任何可行的精子的情況下，通過基于干細胞的療法來治療男性不育癥?！辈闋査埂ひ了估?CharlesEasley)，UGA公共衛(wèi)生學院首席研究員如此評價。除了干細胞再造精子，利用3D打印技術(shù)結(jié)合干細胞如今也實現(xiàn)了睪丸細胞再生。來自不列顛哥倫比亞大學的Flannigan教授團隊就成功應用3D打印技術(shù)打印睪丸細胞，其生成的類似于生精小管的管狀結(jié)構(gòu)已伴有產(chǎn)生精子的早期跡象。為精子質(zhì)量不佳或無精癥患者提供了一種全新的可能性。2.睪丸間質(zhì)干細胞移植促進生精功能恢復SLC是位于睪丸生精小管及血管周圍間隙的組織特異性成體干細胞，可定向分化為LC。LC既是睪丸內(nèi)分泌細胞，也是生精微環(huán)境的重要組成部分，因為生理狀態(tài)下睪丸的生精功能和睪酮合成功能并非完全獨立的兩個過程，生理濃度的睪酮對于維持正常的精子發(fā)生起著重要作用。SLC的自我更新與定向分化有助于維持睪丸間質(zhì)微環(huán)境中LC的健康狀態(tài)，在睪丸損傷修復反應中發(fā)揮重要作用，為“種子”的重新萌發(fā)提供良好的“土壤”環(huán)境。Ge等研究證明在大鼠中移植CD140a+的SLC可部分挽救精子發(fā)生，重建睪丸組織穩(wěn)態(tài)。SLC移植有望成為恢復睪丸生精功能、延緩睪丸衰老的重要策略。日本科學家還利用誘導多能干細胞（iPS）衍生出了睪丸間質(zhì)細胞Leydig細胞，這是一種能夠產(chǎn)生男性雄激素的細胞，或能有效改善男性的“更年期障礙”。3.間充質(zhì)干細胞移植促進生精功能恢復MSC可能主要通過減少生精細胞凋亡和減少氧化應激以促進生精功能的恢復。Hsiao等研究表明小鼠睪丸原位注射脂肪組織來源的MSC能夠明顯減少生精細胞的凋亡，進而改善精子質(zhì)量。Sherif等研究發(fā)現(xiàn)小鼠靜脈注射骨髓來源的MSC不僅能夠緩解順鉑誘導的睪丸毒性以及睪丸氧化應激，同時可降低睪丸局部炎癥因子水平，進而恢復生精，提示MSC移植在促進生精方面具有巨大潛力。值得肯定的是，MSC移植后對局部微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)控作用將使其成為促進睪丸生精功能恢復的重要候選細胞。（四）干細胞治療男性其他系統(tǒng)衰老細胞的不斷衰老也是導致機體和器官衰老的結(jié)構(gòu)基礎，當衰退進程大于再生長能力時，機體會出現(xiàn)衰老表現(xiàn)；但如果細胞再生能力較強，從理論上講，將會延緩甚至阻斷組織衰老的進程，而干細胞的這種功能與特性，也決定了其在抗衰老領域具有巨大的潛力。五．干細胞移植治療睪丸衰老的挑戰(zhàn)盡管干細胞移植在恢復生精功能和睪酮分泌方面展現(xiàn)出巨大的潛力，但與內(nèi)分泌療法相比，防治睪丸衰老的細胞療法仍處于起步階段。與SSC、SLC等組織特異性干細胞相關(guān)的許多基礎問題亟需解決，包括影響干細胞移植后存活和歸巢能力的關(guān)鍵調(diào)控分子、受體免疫微環(huán)境(生態(tài)位)與供體干細胞的相互作用關(guān)系、向人體移植干細胞的數(shù)量和給藥方式等。同時，干細胞移植的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。第一個挑戰(zhàn)是需要找到更多合適的標記以高效鑒定和分離組織特異性干細胞(如SSC和SLC)，并明確體內(nèi)移植后分化與組織特異性歸巢調(diào)控中的相關(guān)標記。第二個挑戰(zhàn)是需要確保干細胞的安全性及質(zhì)量控制，相關(guān)評估指標包括細胞活力、內(nèi)毒素含量、基因組穩(wěn)定性、致瘤性等。第三個挑戰(zhàn)是需要建立干細胞的應用級生產(chǎn)和擴增體系，睪丸組織內(nèi)自體SLC和SSC的數(shù)量有限，自體干細胞預保存的時機選擇尚未達成共識，異體干細胞移植仍存在倫理學爭議，大規(guī)模批量生產(chǎn)SLC和SSC非常困難；盡管MSC和iPSC來源廣泛、體外培養(yǎng)體系成熟，但體內(nèi)分化或轉(zhuǎn)分化效果仍需經(jīng)過長期評估。六．展望男性衰老不僅僅影響面部美觀，更對會多個組織器官造成不小的影響，因此，抗衰不僅僅是女性的專利。高產(chǎn)的稻田不僅需要優(yōu)良的種子，還需要肥沃的土壤。如何提高干細胞移植治療睪丸衰老的效果，不僅需要關(guān)注干細胞的類型、數(shù)量、遞送方式，還需要關(guān)注移植干細胞在睪丸生態(tài)位的相互作用及存活狀態(tài)。隨著對衰老機制的認識不斷加深與新興學科的交叉融通，我們期待干細胞移植療法不斷突破現(xiàn)有技術(shù)瓶頸，逐步建立完善的應用轉(zhuǎn)化體系，為老齡化人群提供高質(zhì)量的個性化治療，為衰老與再生醫(yī)學領域帶來新一輪革命。