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疾?。? 精神分裂癥
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Cobenfy?上市標志著治療精神分裂癥的重大突破精神分裂癥（Schizophrenia）是一種嚴重的精神疾患，其特點是思維、感覺、情緒、自我意識和行為出現(xiàn)扭曲。精神分裂癥的癥狀有三個方面，包括陽性癥狀（例如幻覺、妄想、思維和言語紊亂）、陰性癥狀（例如缺乏動力、缺乏情緒表達/情感淡漠、社交退縮）和認知功能障礙（例如注意力受損、記憶力、注意力和決策能力下降）。精神分裂癥與大量殘疾相關，精神分裂癥的癥狀會影響人們生活的各個方面，使他們難以維持就業(yè)、獨立生活和處理人際關系。精神分裂癥患者背負污名、遭受歧視和人權受到侵犯的現(xiàn)象十分常見。所以，港臺地區(qū)更改病名為思覺失調障礙。精神分裂癥可以治療。藥物治療和社會心理支持都是有效方法。據(jù)世界衛(wèi)生組織2022年發(fā)布的數(shù)據(jù)，精神分裂癥，流行率為0.33%，成年人群中為0.45%，全球約2400萬人患精神分裂癥，其中包括280萬人在美國，是全球15大致殘原因之一。根據(jù)2019年中國精神衛(wèi)生調查（CMHS）公布的數(shù)據(jù)，我國成年人精神分裂癥終身患病率為0.7%和12個月患病率為0.6%，按患病率計算我國精神分裂患者總人數(shù)超780萬人，占全球患者總數(shù)的近1/3。但接受治療的患者不足一半，從目前的抗精神病藥物治療中獲得足夠癥狀改善的人更少。與全球患者類似，中國精神分裂癥患者迫切需要更有效的、安全性更高的治療方法。而現(xiàn)有的治療方法仍然無法控制大多數(shù)癥狀，或產生改變生活的副作用，這促使人們競相尋求新的治療方案。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已于2024年9月26日正式批準百時美施貴寶（BMS，Bristol-MyersSquibbCompany）公司口服創(chuàng)新復方制劑KarXT（酒石酸呫諾美林Xanomelinetartrate，LY-246708-曲司氯銨Trospiumchloride，IP-631）上市，商品名：Cobenfy?（?是“注冊商標”的標記，意思是該商標已在國家商標局進行注冊申請并已經商標局審查通過，成為注冊商標）。劑型：膠囊，用于口服治療成人精神分裂癥。這是數(shù)十年來首個獲FDA批準的以膽堿能而非多巴胺受體為靶點的用于治療精神分裂癥的革命性作用機制藥物。1、Cobenfy的前世今生KarXT的誕生于90年代初，當時EliLilly的科學家們正在研究一種名為Xanomeline（呫諾美林）的毒蕈堿激活劑，它最初旨在改善阿爾茨海默病患者的記憶力，同時也被探索用于精神分裂癥的治療。早期的試驗發(fā)現(xiàn)，Xanomeline不僅具有抗精神病效果，還能改善認知功能。然而，由于它在激活腸道中的毒蕈堿受體時會引起不適，如惡心、嘔吐和胃痛，這些副作用使得EliLilly最終放棄了該藥物的開發(fā)。然而，幾年后，一位名叫AndrewMiller的生物技術公司高管提出了一個創(chuàng)新的解決方案。他意識到，如果將Xanomeline與另一種化合物結合使用，這種化合物能夠阻斷Xanomeline在大腦以外的活動，那么就有可能保留其認知和抗精神病的益處，同時避免嚴重的胃腸道副作用。2009年，Miller在馬薩諸塞州波士頓創(chuàng)立了KarunaTherapeutics公司，將這一大膽的構想付諸實踐。KarXT，這個曾經的棄兒，以全新的面貌重獲新生。2021年11月，再鼎醫(yī)藥與Karuna達成獨家許可協(xié)議，獲得KarXT在大中華區(qū)（包括中國內地、香港、澳門和臺灣地區(qū)）的開發(fā)、生產和商業(yè)化權益。KarXT由KarunaTherapeutics研發(fā)，該公司于2023年12月被百時美施貴寶（BMS）以140億美元收購。2024年9月26日，百時美施貴寶（BMS）同類首創(chuàng)新藥KarXT(xanomeline和trospiumchloride復方，）現(xiàn)稱為Cobenfy?，順利獲得FDA批準上市，用于口服治療成人精神分裂癥。Cobenfy?是首個用于治療精神分裂癥的毒蕈堿激動劑，其靶點是膽堿能受體而不是多巴胺受體”。這也是35年來首次獲得監(jiān)管部門批準的精神分裂癥新藥。再鼎醫(yī)藥擁有Cobenfy大中華區(qū)開發(fā)、生產及商業(yè)化的權益。2024年8月，KarXT用于精神分裂癥的注冊性研究UNITE-1，已完成所有中國內地患者的入組。再鼎醫(yī)藥有望于2024年到2025年上半年獲得研究的關鍵數(shù)據(jù)并在中國內地提交KarXT用于精神分裂癥的新藥上市申請。2、Cobenfy?的作用機制COBENFY?（鹽酸阿諾美林和曲司氯銨），以前稱為KarXT，是一種用于治療成人精神分裂癥的口服藥物。Cobenfy?含有呫諾美林和曲司氯銨兩種成分，其中呫諾美林是選擇性乙酰膽堿M1和M4受體激動劑（M1/M4偏好毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑），非常容易透過血腦屏障，而曲司氯銨是一種M受體阻斷劑（非CNS滲透性、非選擇性毒蕈堿拮抗劑，外周組織的毒蕈堿受體拮抗劑），幾乎不能透過血腦屏障，主要用于對抗呫諾美林的外周作用。Cobenfy?旨在激活大腦中的毒蕈堿型乙酰膽堿受體的同時，減少對外周毒蕈堿型乙酰膽堿受體的作用，降低外周不良反應。Cobenfy?創(chuàng)新的點在于中既包含了M受體的激活劑Xanomeline（一種雙重M1和M4偏好的毒蕈堿受體激動劑），又包含了M受體的拮抗劑Trospium（一種不會明顯穿過血腦屏障、主要作用于外周組織的毒蕈堿受體拮抗劑）。Cobenfy?通過將Xanomeline和Trospiu組合成結合體，旨在優(yōu)先刺激中樞神經系統(tǒng)的M受體，而同時避免刺激周圍神經組織M受體，以此來減少副作用，同時來改善精神病癥狀。Cobenfy?通過激活M1受體增強了前額葉皮層和海馬體的膽堿能神經傳遞，從而改善認知功能。同時，通過激活M4受體,它調節(jié)了紋狀體和中腦邊緣多巴胺能通路，有助于緩解陽性和陰性癥狀。trospium的加入確保了這些效應主要限于中樞神經系統(tǒng)，最小化了外周副作用。由于毒蕈堿受體不在關鍵的大腦區(qū)域表達，患者可以避免許多與經典多巴胺類藥物相關的副作用。Cobenfy?在中樞神經系統(tǒng)中充當M1/M4毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑，被認為可以改善精神分裂癥的陽性、陰性和認知癥狀和治療阿爾茨海默癥相關的精神疾病。Cobenfy激活這些受體可以減少化學信使多巴胺的釋放，而多巴胺是與精神分裂癥的核心癥狀（如幻覺和妄想）密切相關的。此外，毒蕈堿信號還調節(jié)涉及認知和情感處理的其他大腦回路。同時通過trospium（非選擇性外周毒蕈堿拮抗劑）管理副作用。Cobenfy?是首個靶向膽堿能受體，擁有這一獨特雙重機制的潛在抗精神病藥物。Cobenfy?巧妙地將一個中樞神經系統(tǒng)激動劑與一個外周神經系統(tǒng)拮抗劑結合，創(chuàng)造出了一個“1+1＞2“的科學創(chuàng)舉與商業(yè)奇跡。3、臨床研究結果Cobenfy?用于成人精神分裂癥治療的療效在兩項采用相同設計的安慰劑對照研究中進行了評估（N=470）。EMERGENT-2和EMERGENT-3是在依據(jù)DSM-5標準診斷為精神分裂癥的成年患者中進行的為期5周、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究。在EMERGENT-2和EMERGENT-3研究中，隨機至Cobenfy的患者在第一周的前2天以初始劑量50mg∕20mg口服每日兩次開始，如果耐受，接著在第1周的剩余天（第3～第7天）每日兩次口服100mg∕20mg。從第8天，劑量上調至125mg∕30mg口服每日2次，除非患者不能耐受。在治療期的剩余時間內，所有患者可以恢復至100mg∕20mg口服每日2次。Cobenfy組和安慰劑組的人口統(tǒng)計學和基線疾病特征相似。中位年齡為46歲（范圍為19～65歲）。25%的患者為女性，31%為白人，68%為黑人或非裔美國人，1%為其他（或未報告）。試驗的主要終點是第五周陽性和陰性精神癥狀評定量表(PANSS)評分相比基線值的變化。經過五周的治療，本品治療組（兩項試驗）的平均PANSS評分，分別相比基線下降了21.2分和20.6分，而相比之下，安慰劑組僅下降了11.6分和12.2分，如下表所示：PANSS總分范圍可能從30至210；更高分數(shù)反映癥狀更嚴重。SD:標準偏差；SE:標準誤差；LSMean:最小二乘均值；CI:置信區(qū)間。a最小二乘均值自基線的變化差異（藥物減去安慰劑）在統(tǒng)計學上明顯優(yōu)于安慰劑。Cobenfy不良反應方面，本品的主要不良反應還是消化道不良反應和心血管不良反應，詳情如下表所示：表2.COBENFY主要不良反應Cobenfy與安慰劑相比，Cobenfy最常見的不良反應（≥5%且至少是安慰劑的兩倍）是惡心（19%vs.4%）、消化不良（18%vs.5%）、便秘（17%vs.7%）、嘔吐（15%vs.1%）、高血壓（11%vs.2%）、腹痛（8%vs.4%）、腹瀉（6%vs.2%）、心動過速（5%vs.2%）、頭暈（5%vs.2%）和胃食管反流?。?%vs.＜1%）。隨機安慰劑對照研究顯示Cobenfy使大多數(shù)（65%）受試者體重下降，約18%的受試者體重下降≥7%，僅4%的受試者體重增加≥7%。在完成52周KarXT治療的受試者中觀察到體重平均減輕2.6kg，臨床肥胖受試者（BMI＞30kg/m2）體重平均減輕達4.1kg。典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物的副作用有哪些區(qū)別?典型抗精神病藥物的最常見的副作用是那些與身體運動有關的副作用——是由于多巴胺活性降低而產生的錐體外系不良反應。另一些則來自阻斷體內組胺和乙酰膽堿的藥物。非典型抗精神病藥物主要會改變你的新陳代謝，這些變化可能包括體重增加、高膽固醇和2型糖尿病。Cobenfy避免了典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物最常見的副作用。FDA批準了一個非常有創(chuàng)意的老“新藥”Cobenfy（KarXT，xanomelineandtrospiumchloride）。在臨床試驗中，Cobenfy?不僅緩解了精神分裂癥的核心癥狀，還顯示出改善認知功能的跡象，同時避免了與舊抗精神病藥物常見的體重增加、嗜睡和運動障礙等副作用。它的副作用主要限于一過性的腸道紊亂，且這些癥狀在使用1-2周后通常會逐漸消失。它需要每天兩次的給藥，研究表明更頻繁的劑量計劃與更高的不遵從率和治療中斷率有關。此外，Cobenfy?預計每年的價格約為2萬美元，可能影響其普及度，引起了衛(wèi)生經濟學家對其與替代品相比的成本效益的擔憂。根據(jù)expertmarketresearch測算，全球精神分裂癥藥物的市場規(guī)模有望于2023年的81.8億美元增長至2032年的129.7億美元，年復合增長率為5.4%。（圖片來源網(wǎng)絡，如有侵權聯(lián)系刪除。）參考資料：1.CorrellCU,CitromeL.PharmacologicTreatmentofSchizophreniaBeyondDopamineReceptorBlockade-HasItsTimeComeYet?JAMAPsychiatry.2024Feb1;81(2):118-120.2.McKennaA,TiceJA,WhittingtonMD,etal.KarXTforschizophrenia-effectivenessandvalue:AsummaryfromtheInstituteforClinicalandEconomicReview‘sNewEnglandComparativeEffectivenessPublicAdvisoryCouncil.JManagCareSpecPharm.2024Jun;30(6):624-628.3.https://www.nature.com/articles/d41586-024-03123-94.‘U.S.FoodandDrugAdministrationApprovesBristolMyersSquibb’sCOBENFY?(xanomelineandtrospiumchloride),aFirst-In-ClassMuscarinicAgonistfortheTreatmentofSchizophreniainAdults。September27,2024.AccessedSeptember27,2024.’5.藥事縱橫、醫(yī)脈通精神科、藥融圈、醫(yī)藥魔方、求實藥社、閑談Immunology、精零說、生物學報、香港登越藥業(yè)、博潤陽光、大話精神