臨床指南多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識
臨床指南多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識中華醫(yī)學會婦產科學分會內分泌學組 多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是婦科內分泌臨床常見的疾病，在我國有著龐大的患者群。PCOS臨床表現(xiàn)異質性，不但嚴重影響患者的生殖功能，而且雌激素依賴性腫瘤如子宮內膜癌發(fā)病率增加，相關的代謝失調包括高雄激素血癥、胰島素抵抗、糖代謝異常、脂代謝異常、心血管疾病危險也增加。PCOS至今病因尚不明確，診斷標準不統(tǒng)一，治療藥物的使用方案混亂，對遠期并發(fā)癥也缺乏合理的防治措施，因此，制定診治規(guī)范迫在眉睫。中華醫(yī)學會婦產科學分會內分泌學組于2006年11月18日在重慶召開了婦科內分泌學專家擴大會議，會議經(jīng)過熱烈的討論，初步達成了目前中國的PCOS診斷、治療專家共識，經(jīng)過1年多40余場關于PCOS診斷、治療專家共識的全國巡講，廣泛征求各界意見，2007年11月24日中華醫(yī)學會婦產科學分會內分泌學組在海南三亞召開了PCOS診斷和治療專家共識臨床問題解答專家會，最終出臺了適合目前中國情況的PCOS診斷和治療專家共識。一、PCOS概述 PCOS占生育年齡婦女的5％～10％（中國尚無確切患病率報道），占無排卵性不孕癥患者的30％～60％。目前，我國尚缺少全國性、大樣本、多中心的研究結果。PCOS的確切病因尚不清楚，有研究認為，其可能是由于某些遺傳基因與環(huán)境因素相互作用引起的。1.遺傳因素：PCOS有家族聚集現(xiàn)象，被推測為一種多基因病，目前的候選基因研究涉及胰島素作用相關基因、高雄激素相關基因和慢性炎癥因子等。2.環(huán)境因素：宮內高雄激素、抗癲癇藥物、地域、營養(yǎng)和生活方式等，可能是PCOS的危險因素、易患因素或高危因素，尚需進行流行病學調查后，完善環(huán)境與PCOS關系的認識。二、PCOS的診斷 在現(xiàn)階段推薦2003年歐洲人類生殖和胚胎學會與美國生殖醫(yī)學學會的專家會議推薦的標準，在中國使用，待中國國內的流行病學調查和相關研究有了初步結果之后，再斟酌是否對此診斷標準進行修正。1.PCOS診斷標準：（1）稀發(fā)排卵或無排卵；（2）高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥；（3）卵巢多囊性改變：一側或雙側卵巢中直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積≥10 ml；（4）上述3條中符合2條，并排除其他致雄激素水平升高的病因：先天性腎上腺皮質增生、柯興綜合征、分泌雄激素的腫瘤等，以及其他引起排卵障礙的疾病如：高泌乳素血癥，卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經(jīng)，以及甲狀腺功能異常。2.標準的判斷：（1）稀發(fā)排卵或無排卵：①判斷標準：初潮2～3年不能建立規(guī)律月經(jīng)；閉經(jīng)（停經(jīng)時間超過3個以往月經(jīng)周期或≥6個月）；月經(jīng)稀發(fā)，即周期≥35 d及每年≥3個月不排卵者(WHO Ⅱ類無排卵)；②月經(jīng)規(guī)律并不能作為判斷有排卵的證據(jù)；③基礎體溫（BBT）、B超監(jiān)測排卵、月經(jīng)后半期孕酮測定等方法有助于判斷是否有排卵；（2）雄激素水平升高的臨床表現(xiàn)：痤瘡（復發(fā)性痤瘡，常位于額、雙頰、鼻及下頜等部位）、多毛（上唇、下頜、乳暈周圍、下腹正中線等部位出現(xiàn)粗硬毛發(fā)）。（3）雄激素水平升高的生化指標：總睪酮、游離睪酮指數(shù)或游離睪酮高于實驗室參考正常值；（4）多囊卵巢（PCO）診斷標準：一側或雙側卵巢中直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積≥10 ml。3.PCOS診斷的排除標準：排除標準是診斷PCOS的必須條件，如泌乳素水平升高明顯，應排除垂體瘤，20％～35％PCOS的患者可伴有泌乳素輕度升高；如存在稀發(fā)排卵或無排卵，應測定卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平，排除卵巢早衰和中樞性閉經(jīng)等；測定甲狀腺功能，以排除由于甲狀腺功能低下所致的月經(jīng)稀發(fā)；如高雄激素血癥或明顯的高雄激素臨床表現(xiàn)，應排除非典型性腎上腺皮質增生（NCAH）、柯興綜合征、分泌雄激素的卵巢腫瘤等。4.青春期PCOS診斷標準：由于難以鑒別生理狀態(tài)與PCOS狀態(tài)的區(qū)別，且尚缺乏循證醫(yī)學的證據(jù)，目前缺乏統(tǒng)一的診斷標準。三、PCOS的合并癥 PCOS常伴有肥胖、代謝綜合征和胰島素抵抗。四、PCOS的治療 PCOS患者無論是否有生育要求，首先均應進行生活方式調整，戒煙、戒酒。肥胖患者通過低熱量飲食和耗能鍛煉，降低全部體重的5％或更多，就能改變或減輕月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等癥狀并有利于不孕的治療。減輕體重至正常范圍，可以改善胰島素抵抗，阻止PCOS長期發(fā)展的不良后果，如糖尿病、高血壓、高血脂和心血管疾病等代謝綜合征。（一）調整月經(jīng)周期 PCOS患者的月經(jīng)不規(guī)律可以表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、月經(jīng)稀發(fā)、量少或閉經(jīng)，還有一些出血是不可預測的，調整月經(jīng)周期，可以保護子宮內膜，減少子宮內膜癌的發(fā)生。1．口服避孕藥：可選擇各種短效口服避孕藥，其中孕激素，可使子宮內膜轉換，從而減少子宮內膜癌的發(fā)生。常規(guī)用法是在自然月經(jīng)或撤退出血的第1～5天服用，每日1片，連續(xù)服用21日。停藥約5 d開始撤退性出血，撤退出血第5天重新開始用藥?；蛲Ｋ? d后重復啟用。至少3～6個月，可重復使用?？诜茉兴幙杉m正高雄激素血癥，改善雄激素水平升高的臨床表現(xiàn)；同時可有效避孕，周期性撤退性出血還可改善宮內膜狀態(tài)，預防子宮內膜癌的發(fā)生。但需特別注意的是：PCOS患者是特殊人群，常常存在糖、脂代謝紊亂，用藥期間應監(jiān)測血糖、血脂變化；另外對于青春期女孩性應用口服避孕藥前應進行充分的知情同意；服藥前需排除口服避孕藥的禁忌證。2.孕激素：對無明顯雄激素水平升高的臨床和實驗室表現(xiàn)，且無明顯胰島素抵抗的無排卵患者,可單獨采用定期孕激素治療，以周期性撤退性出血改善宮內膜狀態(tài)。常用的孕激素有安宮黃體酮（medroxyprogesterone ,MPA）、微粉化孕酮(micronized progesterone,其他名稱：琪寧）、地屈孕酮（其他名稱：達芙通）、黃體酮等。常規(guī)用法是在月經(jīng)周期后半期MPA 6 mg/d，或琪寧200 mg/d，或地屈孕酮10～20 mg/d，每月10 d，至少每兩個月撤退出血1次；撤退出血可以肌內注射黃體酮5～7 d，如長期應用仍需肌內注射10 d以上才能保護子宮內膜。使用孕激素的優(yōu)點是（1）調整月經(jīng)周期，保護子宮內膜，預防子宮內膜癌的發(fā)生；（2）可能通過減慢黃體生成素（LH）脈沖分泌頻率，在一定程度上降低雄激素水平；（3）適用于無嚴重高雄激素血癥和代謝紊亂的患者。（二）高雄激素血癥的治療 各種短效口服避孕藥均可用于高雄激素血癥的治療，以復方醋酸環(huán)丙孕酮（其他名稱：達英-35）為首選；其可通過抑制下丘腦-垂體LH分泌，而抑制卵泡膜細胞高水平雄激素生成。通常痤瘡需治療3個月，多毛需治療6個月，但停藥后雄激素水平升高的癥狀將恢復。（三）胰島素抵抗的治療 二甲雙胍適用于治療肥胖或有胰島素抵抗的患者；二甲雙胍通過增強周圍組織對葡萄糖的攝入、抑制肝糖原產生并在受體后水平增強胰島素敏感性、減少餐后胰島素分泌，改善胰島素抵抗，預防代謝綜合征的發(fā)生。常規(guī)用法是：500 mg，每日2～3次，治療時每3～6個月復診，了解月經(jīng)和排卵恢復情況，有無不良反應，復查血清胰島素。如果月經(jīng)不恢復，仍須加用孕激素調經(jīng)。二甲雙胍為B類藥，藥品說明上并未將妊娠后婦女列為適應人群，妊娠后是否繼續(xù)應用，需根據(jù)患者具體情況和內分泌科醫(yī)生建議慎重決定。二甲雙胍的副作用最常見的是胃腸道反應，如腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉，這些癥狀為劑量依賴性，2～3周逐漸加至足量及餐中服用藥物可減少副作用。嚴重的副作用是可能發(fā)生腎功能損害和乳酸性酸中毒。須定期復查腎功能。（四）促排卵治療 為促使無排卵的患者達到排卵及獲得正常妊娠，常需進行促排卵治療。1.一線促排卵治療：（1）枸櫞酸氯米芬（clomiphene citrate, CC）：從自然月經(jīng)或撤退（黃體酮20 mg，每日1次，肌內注射 3 d）出血的第5天開始，50 mg/d，共5 d，如無排卵則每周期增加50 mg/d直至150 mg/d。有滿意排卵者不必增加劑量，如卵泡期長或黃體期短說明劑量可能低，可適當增加劑量；療效判斷可測試和記錄BBT，但為防止過多卵泡生長或觀察確切療效也可采用經(jīng)陰道或直腸B超監(jiān)測卵泡發(fā)育。枸櫞酸氯米芬具有弱的抗雌激素作用，可影響宮頸黏液，精子不宜生存與穿透；還可影響輸卵管蠕動及子宮內膜發(fā)育，不利于胚胎著床，可于近排卵期適量加用戊酸雌二醇等天然雌激素；另外枸櫞酸氯米芬還可引起血管舒縮性潮熱、腹部膨脹或不適、胸部疼痛、惡心和嘔吐、頭痛和視覺癥狀，偶有患者不能耐受此藥。2．二線促排卵治療：（1）促性腺激素：常用的促性腺激素為人絕經(jīng)期促性腺激素（hMG）、高純度FSH（HP-FSH）和基因重組FSH（r-FSH）。適用于耐枸櫞酸氯米芬的無排卵不孕患者（已除外其他不孕原因）；具備盆腔超聲及雌激素監(jiān)測的技術條件，并具有治療卵巢過度刺激綜合征（OHSS）和減胎技術的醫(yī)院；禁忌證包括：血FSH水平升高，提示卵巢性無排卵；無監(jiān)測卵泡發(fā)育和排卵技術條件的醫(yī)院。用法：低劑量逐漸遞增的FSH方案和逐漸減少的方案。使用促性腺激素的并發(fā)癥有：多胎妊娠、OHSS。故在使用促性腺激素的過程中，需要反復超聲和雌激素監(jiān)測。文獻報道，直徑＞16mm卵泡4個或4個以上時，發(fā)生多胎妊娠和OHSS的可能性極大提高，應取消該周期。（2）腹腔鏡下卵巢打孔術（laparoscopic ovarian drilling，LOD）：主要用于枸櫞酸氯米芬抵抗、因其他疾病需腹腔鏡檢查盆腔、隨診條件差，不能進行促性腺激素治療監(jiān)測者，建議選擇體重指數(shù)（BMI）≤34 kg/m2，LH＞10 U/L，游離睪酮水平高的患者作為治療對象。LOD的促排卵機制為，破壞產生雄激素的卵巢間質，間接調節(jié)垂體-卵巢軸，使血清LH及睪酮水平下降，增加妊娠機會，并可能降低流產的危險。LOD可能出現(xiàn)的問題有，治療無效、盆腔粘連、卵巢功能低下。（五）體外受精-胚胎移植1．適應證：以上方法促排卵失敗的患者。2.機制：通過促性腺激素釋放激素降調節(jié)垂體，抑制內源性FSH和LH分泌，降低高水平 LH 的不良作用，改進卵巢對hMG或FSH的反應，3.可能出現(xiàn)的問題及解決方法：獲得的卵子數(shù)多、質量不佳、成功率低、OHSS發(fā)生率高，解決方法是取卵受精后可不在本周期雌激素水平高時移植胚胎，冷凍保存后在下個自然周期移植，或行未成熟卵母細胞的體外成熟（in vitro maturation, IVM）。
