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疾病： 體檢
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腫瘤標志物（50種）及其臨床意義的最全解讀惡性腫瘤在發(fā)生和增殖的過程中，由腫瘤細胞（基因表達而合成）分泌的一類物質(zhì)，或由機體對腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生和（或）升高的一類物質(zhì)，這類物質(zhì)稱為腫瘤標志物（tumormarker，TM），它反映了腫瘤的存在和生長。腫瘤標記物對腫瘤的存在和生長具有重要的提示意義，臨床上，血液腫瘤標記物檢測越來越多地受到關(guān)注，廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤的早期診斷。下面解釋一下臨床上常用的腫瘤標志物（MT）及其臨床意義：一、常見通用的TM（腫瘤標記物）01CEA（癌胚抗原）CEA是傳統(tǒng)的非特異性廣譜TM，正常值≤5ng/mL，CEA診斷肺腺癌陽性率最高達80％以上。升高還可見于結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等，可用于監(jiān)測腫瘤的發(fā)生、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。?02、CA125（糖類抗原125）正常值：0.1~35U/mL。CA125是卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的首選標志物，而且在非小細胞肺癌中陽性率高。輕度升高可見于多種良性疾病，如卵巢腫瘤、子宮肌瘤、宮頸炎、肝硬化及肝炎等。03CA199（糖類抗原19-9）正常值：0.1~37U/mL。是胰腺癌、胃癌以及結(jié)直腸癌、膽囊癌的相關(guān)標志物。04CA15-3（糖類抗原15-3）正常值：0~32.4U/mL。是乳腺癌輔助診斷（初期敏感性60%，晚期敏感性80%）、術(shù)后隨訪和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的指標之一。在肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、原發(fā)性肝癌中也可見升高。05SCC（鱗狀上皮細胞癌抗原）?正常值：<1.5ug/L。是鱗狀細胞癌的腫瘤標志物，可用于宮頸癌、肺鱗癌、食管癌、頭頸部癌、膀胱癌的輔助診斷，治療觀察和復(fù)發(fā)監(jiān)測。06NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）?正常值：<16.3ng/mL。是小細胞肺癌的腫瘤標志物（診斷陽性率91%），還可用于其療效觀察和復(fù)發(fā)監(jiān)測。神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞瘤的血清NSE濃度也可明顯升高。二、肺癌血清TM07Pro-GRP（胃泌素前體釋放肽片段）?正常值：＜24ng/L。其增高，高度懷疑肺部腫瘤，針對小細胞肺癌的特異性非常高，在較早期病例有較高的陽性率（敏感性達50.3%）。08CYFRA21-1（細胞角蛋白19的片段）?肺癌患者血清CYFRA21-1明顯升高，尤其是對肺鱗癌有較高的特異性，靈敏度高達93.8%。血清CYFRA21-1水平與NSCLC臨床分期的進展相關(guān)。肺癌術(shù)后，CYFRA21-1在1~2天內(nèi)迅速下降至正常水平，如其下降緩慢常提示腫瘤殘留。注意，嚴重肝損傷、腎功能衰竭的患者血清CYFRA21-1可能會假性升高。09TRACP-5b（抗酒石酸酸性磷酸酶5b）?主要來源于破骨細胞，當出現(xiàn)溶骨性損傷時，血中的TRACP-5b增高，故血清TRACP-5b水平可用于監(jiān)測肺癌等惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的疾病進程。10sB7-H3（可溶性B7-H3）?在肺癌、前列腺癌、宮頸癌、胃癌等異常表達，通過對肺癌患者sB7-H3、CEA和CYFRA21-1診斷效能進行統(tǒng)計分析，CYFRA21-1的敏感性最高，sB7-H3的特異性最高。11TuM2-PK（腫瘤M2型丙酮酸激酶）?顯著升高的TuM2-PK的水平能夠提示肺癌患者腫瘤的進展性，對非小細胞肺癌血清檢測敏感性達71.64％。三、肝癌血清TM12AFP（甲胎蛋白）正常值0~8.1ng/mL。在排除活動性肝病、生殖腺胚胎瘤和妊娠情況下，血清定量測定AFP>400ng/mL持續(xù)四周，或是>200ng/mL持續(xù)八周，可診斷為原發(fā)性肝癌。?13AFP-L3（甲胎蛋白-L3）AFP-L3是肝癌細胞所特有，被認為是更具特異性的肝癌早期檢測的生物標志物，隨著癌變程度的增加而相應(yīng)升高。常用AFP-L3占AFP的百分比（AFP-L3%）作為原發(fā)性肝癌的檢測指標，目前其常用的臨界值是10%，它可以比影像學(xué)提前4.0±4.9個月發(fā)現(xiàn)直徑<2cm的小肝癌。?14DCP（異常凝血酶原）DCP又稱PIVKA-Ⅱ是一種在HCC中異常表達的凝血酶原分子，它的表達水平除了是HCC?早期檢測的有效血清標志物外，還是預(yù)測HCC復(fù)發(fā)的顯著指標。作為AFP的補充，DCP對于AFP陰性的肝癌具有一定的診斷價值，當DCP≥40mAU/mL時診斷早期肝癌的靈敏度和特異度分別為64%和89%，準確度為86.3%。15GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）屬于蛋白多糖家族，由于其可以在肝癌細胞中被檢測，而不能在良性肝組織中被檢測，GPC3有作為診斷早期肝癌標志物的潛力。16OPN（骨橋蛋白）是一個分泌型磷酸化糖蛋白，在肝癌中表達增高。在其他不同類型的惡性腫瘤中也可過表達，如：肺癌、乳腺癌、結(jié)腸。17GP73（高爾基蛋白-73）是一種高爾基體跨膜蛋白，可以在患有肝疾病、尤其是肝癌的患者血清中被檢測到，其水平與肝硬化病因、肝功能、腫瘤直徑無關(guān)。18MMP1（基質(zhì)金屬蛋白酶1）MMP1能準確的辨別AEP水平低于20ng/mL的肝細胞癌，因此MMP1可以作為早期診斷肝細胞癌的生物學(xué)標志。四、胃癌血清MT19CA72-4（糖類抗原CA72-4）正常：<6U/mL。CA72-4異常升高主要見于人腺癌組織中，是目前公認的診斷胃癌較好的腫瘤標志物，特異性優(yōu)于CA19-9和CEA。20MG7-AG（人胃癌MG7抗原）?血清MG7-AG含量從淺表性胃炎、胃粘膜糜爛潰瘍、萎縮性胃炎/異型增生到胃癌呈遞增趨勢，胃癌的陽性率51.61%，對早期胃癌有較高的檢出率。21PG（胃蛋白酶原）?PG是胃液中胃蛋白酶的無活性前體。過低的PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ需要警惕早期胃癌，血清PGⅠ、PGⅡ水平及其比值對胃癌患者的療效判定及復(fù)發(fā)情況具有重要的參考意義。22CA50（糖類抗原?50）?在各胃癌中的測定水平和陽性率呈現(xiàn)上升變化，早、中期較低，而晚期患者明顯升高，腫瘤標志物水平升高可能和腫瘤的轉(zhuǎn)移擴散存在一定的關(guān)系。五、卵巢癌血清TM?除CA125、CA19-9、CEA、AFP等常見腫瘤標志物外，還有如下標志物：23?HCG（絨毛膜促性腺激素）HCG非孕期多為腫瘤產(chǎn)生。β-HCG是各種腫瘤標志物中敏感性和特異性最高的一種，對卵巢原發(fā)性絨癌、胚胎癌、混合性生殖細胞腫瘤等診斷價值。24?LDH（乳酸脫氫酶）?總體特異性不強，僅可用于卵巢上皮性癌和生殖細胞腫瘤的檢測。25M-CSF（巨噬細胞集落刺激因子）特異性不高，與臨床病情進展有關(guān)，仍可作為卵巢癌臨床診斷及隨訪的參考指標。26?HE4（人附睪蛋白4）存在于多種腫瘤細胞中，包括卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等，均有HE4的升高表達，HE4在卵巢癌檢測中均有很高的特異性，可用于卵巢癌的早期篩查與診斷。六、乳腺癌血清TM??除了上述提到的CEA和CA15-3外，還有以下指標：27ER和PR（雌激素受體及孕激素受體）目前，ER和PR已經(jīng)被確定為乳腺癌的生物學(xué)標志物。ER和PR陽性的乳腺癌患者大多數(shù)內(nèi)分泌治療有效，緩解率高，復(fù)發(fā)率低，預(yù)后好。28HER-2（人表皮生長因子受體-2）HER-2在人類乳腺癌中的激活是較常見的，通常表達于激素受體陰性的細胞。HER-2高表達與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期和不良預(yù)后呈正相關(guān)，與ER及PR呈負相關(guān)，其表達程度越高，疾病預(yù)后越差。29TPA（組織多肽抗原）為胚胎性蛋白，存在于腫瘤組織細胞質(zhì)膜及細胞小體內(nèi)，研究顯示，乳腺癌轉(zhuǎn)移患者TPA的陽性檢出率可達86%，高于CA15-3。30CD44（跨膜糖蛋白44）CD44屬于跨膜糖蛋白家族成員，介導(dǎo)細胞外基質(zhì)相互作用。它存在于細胞表面，或以可溶形式存在于惡性腫瘤組織中，可作為預(yù)測乳腺癌轉(zhuǎn)移的腫瘤標志物。31VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）研究表明，乳腺癌中VEGF表達明顯高于正常乳腺組織，且VEGF高表達的患者易發(fā)生腫癌細胞轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，在乳腺癌的治療及預(yù)后有重要意義。七、子宮內(nèi)膜癌TM??除CA125、CA19-9、ER和PR等可作為子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)腫瘤標志物外，還有以下指標：32?MMSET（組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶）MMSET的表達在子宮內(nèi)膜癌組織中顯著高于正常子宮內(nèi)膜組織，且隨著子宮內(nèi)膜癌惡性的增高其表達比例也在增高，可作為子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展過程中的獨立危險因素。33內(nèi)臟脂肪素脂肪素與很多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展都有相關(guān)性，亦是子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)因子。隨著子宮內(nèi)膜組織逐漸增厚和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展，脂肪素表達逐漸升高。34YKL-40（人甲殼質(zhì)酶蛋白40）是哺乳動物18糖基水解酶家族成員之一，也稱為人類軟骨糖蛋白-39，在多種惡性腫瘤組織及患者血清中呈高表達，如乳腺癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等。八、結(jié)直腸癌?TM??除了敏感性高的CEA、糖類抗原（CA19-9、CA72-4、CA125等）外，還有：35凝集素DC-SIGN和DC-SIGNR是一類表達在樹突狀細胞（dendriticcell，DC）表面的特異性受體，對結(jié)直腸癌具有早期診斷潛力，在血清和組織中的表達可能影響結(jié)直腸癌患者的生存期。36CHGA（人類嗜鉻粒蛋白A）神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分泌的一種蛋白，升高可作為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、嗜鉻細胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤的有效標志物。早期結(jié)直腸癌組織的CHGA表達降低，提示其可能是一種可用于結(jié)直腸癌診斷的新腫瘤標志物。37白介素（interleukin，IL）IL-6可與CEA及CA19-9聯(lián)合檢測結(jié)直腸癌，提高診斷陽性率；IL-35在所有結(jié)直腸癌組織中均高表達，其表達水平與腫瘤的惡性程度和臨床分期高度相關(guān)；IL-38與腫瘤分化程度相關(guān)。九、前列腺癌血清TM38PSA（前列腺癌特異性抗原）具有器官特異性，使早期、無癥狀和可治愈階段的前列腺癌檢出率得到明顯提高。39?F-PSA/T-PSA比值PSA包括總PSA（T-PSA）和游離PSA（F-PSA）。F-PSA與T-PSA可聯(lián)合檢測，當F-PSA/T-PSA<0.16時，可能提示前列腺癌。十、膀胱癌TM40BTA（膀胱腫瘤抗原）主要為定性檢測，BTA檢測陽性率高，有研究表明其敏感度可達86.9%，但檢測容易受到泌尿系統(tǒng)良性疾病的影響，一般不作為膀胱腫瘤診斷的首選方法，而是作為一種補充膀胱鏡的檢測手段。41NMP22（核基質(zhì)蛋白）為核基質(zhì)蛋白家族特殊的一員，在膀胱惡性腫瘤組織中可檢測到較高的水平，廣泛分布于尿路移行上皮細胞中，NMP22在惡性腫瘤組織中的表達水平約為正常組織的70倍。42BLCA-4（膀胱癌特異性核基質(zhì)蛋白4）BLCA-4在與膀胱癌相關(guān)的惡性腫瘤組織中存在較高的陽性率，而在正常人的膀胱尿路上皮組織中未見到BLCA-4的陽性結(jié)果，因此尿液中BLCA-4的升高對早期篩查和診斷膀胱惡性腫瘤具有重要價值。43miRNA（微小RNA）miRNA的表達與膀胱癌的產(chǎn)生有著密不可分的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-99a、miRNA-100、miRNA-101在非肌層浸潤性膀胱癌中有較高的表達水平，而miRNA-21、miRNA-373在肌層浸潤性膀胱癌中的表達水平較高。44survivin（生存素）和Caspase-3（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶）在膀胱癌患者中，survivin的過表達與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，Caspase-3是凋亡因子，Survivin過表達可直接或間接抑制Caspase-3的正常表達，從而導(dǎo)致人體正常凋亡失去平衡，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移，檢測膀胱癌組織中的survivin和Caspase-3表達水平，可作為判斷膀胱癌患者術(shù)后預(yù)后的手段之一。十一、垂體瘤?TM45Ki-67抗原在侵襲性垂體腺瘤中往往呈現(xiàn)高表達，其表達和垂體腺瘤的生長速率明顯相關(guān)，Ki-67表達范圍有助于制定垂體腺瘤治療計劃，并被推薦為常規(guī)檢查。46端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動子垂體腺瘤患者可出現(xiàn)TERT啟動子突變和甲基化改變，TERT啟動子甲基化可能是預(yù)測垂體腺瘤進展和復(fù)發(fā)的潛在生物學(xué)標志物。47MCM7（微小染色體維持蛋白家族）MCM7的過表達與垂體腺瘤早期進展和復(fù)發(fā)有著密切關(guān)聯(lián)，MCM7作為一種判斷垂體腺瘤臨床預(yù)后的標志物，其所包含的信息比Ki-67更加豐富，也更加可靠。十二、黑色素瘤?TM48S100B（S100鈣結(jié)合蛋白B）S100B是目前惡性黑色素瘸中應(yīng)用最廣泛的生物標志分子，特別是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。S100B水平的升高與預(yù)后相關(guān)，升高的血清S100B水平強烈提示預(yù)后不良。49MIA（黑色素瘤活性抑制蛋白）是在惡性黑色素瘤細胞株HTZ-19中分離出的自分泌性腫瘤生長抑制因子，在惡性黑色素瘤細胞中高表達，在角化細胞和非黑色素來源的皮膚腫瘤中多不表達。十三、骨肉瘤?TM50ALP（堿性磷酸酶）ALP是金屬酶家族成員之一，在骨肉瘤診斷或預(yù)測骨肉瘤患者的預(yù)后中具有重要意義。需要注意的是腫瘤標志物（TM）升高時不可輕易診斷為惡性腫瘤，都需要結(jié)合其他相關(guān)檢查、臨床癥狀、體格檢查等綜合判斷；另外，腫瘤標記物連續(xù)觀察更有意義，突然升高值得注意。
體檢和套路是預(yù)防誤診漏診最重要的手段之一前些天，有一則報道，說是一個女大學(xué)生，懷孕七個月，發(fā)生水腫，有尿蛋白，患者故意隱瞞了懷孕的事實，家屬也不知情，醫(yī)生考慮可能是腎病綜合征，結(jié)果在治療的時候發(fā)生了致命性的產(chǎn)科疾病，因為子癇發(fā)作而喪失了生命，年輕的女大學(xué)生和她那個尚未謀面的孩子就此和他們的親人們永別！看到這個消息后，我在大查房的時候，要求我的下級醫(yī)生，進修規(guī)培和研究生分析發(fā)生這場悲劇的原因，他們大多數(shù)都強調(diào)了醫(yī)生應(yīng)該給患者做彩超的必要性。我告訴他們我的分析：“按照診斷學(xué)金科玉律，育齡期女性，出現(xiàn)消化道問題，必須首先排除是否妊娠！這里需要強調(diào)育齡期，而不是婚否！想到這個問題，就需要認真詢問月經(jīng)史，也許這一關(guān)就避免了誤診。患者肚子大，有腹脹，按照腹脹臨床套路：氣脹、水脹、腫塊脹和感覺脹。認真體格檢查，腹腔積氣可以叩出來肝臟濁音界的改變，水脹可以叩出來移動性濁音，腫塊脹可以觸及腫塊或者是增大的臟器。如果大家還記得上大學(xué)的時候?qū)W過的中晚期妊娠子宮檢查的四步觸診法，應(yīng)該可能會摸到胎頭，還可能摸到胎動和胎兒肢體的活動，如果這樣懷疑懷孕，還會當成腎病綜合征嗎？再說了，就算是患者故意隱瞞懷孕史，家屬不知情，作為醫(yī)生又擔心萬一不是懷孕將來患者和家屬找事，我們可以善意編出來無數(shù)的理由，勸患者去做彩超，在彩超機器的顯示屏上，那個巨大的胎兒會漏掉嗎？”我一直在給我的下級醫(yī)生們強調(diào)，醫(yī)生看診，包括眼睛看、耳朵聽、鼻子聞、嘴巴問，還需要用手摸（認真體格檢查），再按照套路認真邏輯思維，才能盡可能減少誤診漏診！每次大查房，每一個患者，我都會以身作則做好體格檢查，當然，我也會要求我的患者必須接受我下級醫(yī)生的體格檢查。最后我想告訴大家，無論科學(xué)怎樣發(fā)展，無論儀器多么先進，作為臨床醫(yī)生，基本理論、基本技能、基本技術(shù)不能丟！體格檢查的傳統(tǒng)不能丟！否則，不定那一天，我們就碰到了誤診漏診！