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疾?。? 糖尿病腎病
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臨床應(yīng)用「非奈利酮」務(wù)必知曉的幾個問題臨床應(yīng)用「非奈利酮」務(wù)必知曉的幾個問題糖尿病是慢性腎臟?。–KD）的主要危險因素。新型非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑「非奈利酮」，已被證實對糖尿病合并CKD患者具有明確的腎臟及心血管保護作用，長期使用可顯著降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平，且對血鉀影響較小。近日，《非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國專家共識（2023版）》于《中華糖尿病雜志》和《中華腎臟病雜志》同期發(fā)表，為非奈利酮的臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)建議。本文匯總10大要點，以饗讀者。?問題一：對于糖尿病合并CKD患者，非奈利酮能帶來哪些獲益？?FIDELIO-DKD研究證實，非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者腎臟復(fù)合終點風(fēng)險18%，降低心血管復(fù)合終點風(fēng)險14%，用藥4個月降低UACR達31%；?FIGARO-DKD研究證實，非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者心血管復(fù)合終點風(fēng)險13%；?亞洲地區(qū)患者使用非奈利酮腎心獲益高于總體人群。根據(jù)FIDELIO-DKD研究，中國患者使用非奈利酮降低腎臟復(fù)合終點風(fēng)險41%，降低心血管復(fù)合終點風(fēng)險25%，中國人群數(shù)據(jù)顯示腎心獲益高于總體人群。?問題二：非奈利酮的使用，需密切關(guān)注“血鉀、eGFR”兩項指標(biāo)非奈利酮的使用，需密切關(guān)注血鉀和eGFR這兩項指標(biāo)。?1.非奈利酮的起始劑量《共識》指出，非奈利酮的起始劑量需綜合eGFR和血鉀水平判定。??血鉀>5.0mmol/L或eGFR<25ml·min-1·（1.73m2）-1：不推薦使用非奈利酮。?血鉀≤5.0mmol/L：當(dāng)eGFR≥60ml·min-1·（1.73m2）-1時，推薦20mg/d標(biāo)準劑量；當(dāng)25ml·min-1·（1.73m2）-1≤eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1時，推薦10mg/d起始。?2.用藥后監(jiān)測與劑量調(diào)整患者在接受非奈利酮起始治療4周內(nèi)，應(yīng)及時監(jiān)測血鉀與eGFR水平：??如果血鉀≤4.8mmol/L且eGFR與上次檢測相比降低≤30%，可增加劑量至20mg/d或維持20mg/d劑量；?若血鉀為4.8~5.5mmol/L或eGFR與上次檢測相比降低>30%，應(yīng)維持10或20mg/d的當(dāng)前劑量；?若血鉀>5.5mmol/L，應(yīng)暫停非奈利酮治療，待血鉀降至≤5.0mmol/L，再行考慮重新開始治療，劑量為10mg/d。?知識拓展劑量調(diào)整后的4周內(nèi)，也應(yīng)進行血鉀與eGFR水平監(jiān)測。整個治療期間需持續(xù)規(guī)律性監(jiān)測血鉀及eGFR水平（最長每4個月監(jiān)測1次）以指導(dǎo)劑量調(diào)整，若患者eGFR≥15ml/min/1.73m^2可維持治療，若進展至終末期腎病，即eGFR<15ml/min/1.73m^2，應(yīng)停用非奈利酮。問題三：非奈利酮適合哪些患者？《共識》推薦，非奈利酮適合于以下兩類患者：??糖尿病合并CKD伴UACR≥30mg/g人群：使用非奈利酮以降低遠期腎心不良事件進展風(fēng)險；?糖尿病合并CKD伴動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或ASCVD高風(fēng)險人群：使用非奈利酮降低心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險。?知識拓展老年人群使用非奈利酮無需調(diào)整劑量；孕婦/哺乳期、兒童及青少年患者暫不推薦。問題四：關(guān)注用藥期間的血鉀管理非奈利酮治療相較傳統(tǒng)MRA半衰期更短，腎心分布平衡，表現(xiàn)出更低的高鉀血癥發(fā)生率。但由于糖尿病合并CKD患者是高鉀血癥的高危人群，患者應(yīng)用非奈利酮治療時仍應(yīng)密切關(guān)注血鉀水平；同時，與其他升高血鉀的藥物聯(lián)用時需密切監(jiān)測血鉀。?知識拓展糖尿病合并CKD患者應(yīng)用非奈利酮時應(yīng)密切關(guān)注血鉀水平，若考慮非奈利酮與RASi和（或）SGLT2i同時啟動，需謹慎評估血鉀與eGFR水平。對于高鉀血癥風(fēng)險較高者，仍建議采取預(yù)防性飲食措施，采取低鉀飲食，減少高鉀食物（如草莓、香蕉、牛油果、南瓜、紅薯、胡蘿卜、玉米、豆類、肉類和堅果等）的攝入。問題五：用藥早期，可能出現(xiàn)eGFR一過性下降非奈利酮與RASi和SGLT2i相似，會在用藥起始階段快速影響腎小球血流動力學(xué)，因而在治療早期均可出現(xiàn)eGFR較明顯的下降，多集中在起始治療的1個月內(nèi)。知識拓展對于基線eGFR<30ml/min/1.73m^2的患者，建議謹慎選擇是否服用非奈利酮或增加治療早期eGFR監(jiān)測頻次。問題六：關(guān)注用藥期間的血壓變化非奈利酮對糖尿病合并CKD患者的血壓影響約為3mmHg。考慮到糖尿病合并CKD患者多合并高血壓，非奈利酮與其他降血壓藥物聯(lián)合使用時會增加低血壓風(fēng)險，聯(lián)合治療時需注意監(jiān)測血壓，防止暈倒、暈厥的發(fā)生。?問題七：哪些患者不建議/禁止使用非奈利酮？?對非奈利酮活性成分或任何輔料過敏的患者，禁用該藥物；?原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（又稱Addison病）患者禁用；?重度肝損傷患者不建議使用非奈利酮，可能會增加非奈利酮的暴露。?問題八：不建議非奈利酮與哪些藥物聯(lián)用？由于非奈利酮主要通過CYP3A4代謝，故不建議與CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用，包括：??CYP3A4強效誘導(dǎo)劑，如利福平、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、圣約翰草；?CYP3A4中效誘導(dǎo)劑，如依非韋倫；?CYP3A4中效抑制劑，如紅霉素、維拉帕米、氟伏沙明；?CYP3A4弱效抑制劑，如氨氯地平。?此外，非奈利酮也不應(yīng)與保鉀利尿劑（如阿米洛利、氨苯喋啶）和其他鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（如依普利酮、艾沙利酮、螺內(nèi)酯、坎利酮）聯(lián)用。?問題九：用藥期間，禁止飲用葡萄柚汁非奈利酮主要通過CYP3A4代謝，因葡萄柚具有CYP3A4活性抑制作用，在非奈利酮治療期間不應(yīng)食用葡萄柚或飲用葡萄柚汁。問題十：非奈利酮的聯(lián)合用藥??腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASi）：非奈利酮可與RASi聯(lián)用，對于已使用RASi治療仍存在蛋白尿患者，聯(lián)合非奈利酮可降低CKD進展風(fēng)險，改善心血管結(jié)局；對于臨床上不能使用、不能耐受RASi的患者，可使用非奈利酮以降低CKD進展及心血管不良事件風(fēng)險。??鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）：非奈利酮可與SGLT2i聯(lián)用，兩者聯(lián)用可進一步降低蛋白尿，延緩CKD進展，降低心血管風(fēng)險，減少高鉀血癥發(fā)生。??胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）：非奈利酮與GLP-1RA聯(lián)用，在減少心血管事件發(fā)生風(fēng)險方面可能存在互補作用。??胰島素：非奈利酮與胰島素聯(lián)用無需調(diào)整劑量，與抗高血壓藥物聯(lián)用時需注意其對血壓的影響。參考資料：《非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國專家共識（2023版）》專家組.非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國專家共識（2023版）[J].中華糖尿病雜志,2023,15(10):907-916.
《國家基層糖尿病腎臟病防治技術(shù)指南（2023）》發(fā)布！不同腎功能分期降糖藥物使用一覽！為提高我國糖尿病研究和診療水平，助力健康中國建設(shè)，由中華醫(yī)學(xué)會、中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會主辦，湖北省醫(yī)學(xué)會承辦的“中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會第二十五次全國學(xué)術(shù)會議”于2023年11月22-25日在湖北省武漢市舉行。《國家基層糖尿病腎臟病防治技術(shù)指南（2023）》的發(fā)布無疑是本次大會的重磅內(nèi)容之一。對于不同腎功能分期糖尿病腎臟病患者的降糖藥物，新版《指南》是如何推薦的？我們先睹為快。糖尿病腎臟病的診斷——UACR≥30和/或eGFR<60持續(xù)超過3個月，且排除其他原因CKD?慢性腎臟?。–KD）是由各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙的總稱。糖尿病所致的腎臟損害稱為DKD，屬于CKD的范疇。當(dāng)糖尿病患者UACR≥30mg/g和/或估算腎小球濾過率（eGFR）<60ml/min/1.73m^2且持續(xù)超過3個月，排除其他原因所致CKD，可診斷DKD。?當(dāng)糖尿病患者伴有腎臟損害并出現(xiàn)以下一情況時，需考慮非糖尿病腎臟病（NDKD）或DKD合并NDKD并及時轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)院明確病因：?出現(xiàn)活動性尿沉渣（紅細胞、白細胞、細胞管型等）；?eGFR迅速下降；?UACR迅速增高或出現(xiàn)腎病綜合征；?給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）治療后3月內(nèi)eGFR下降＞30%；?腎臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)異常；?頑固性高血壓；?合并其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征等。?表1DKD分期標(biāo)準及每年復(fù)查次數(shù)DKD的治療——以“綜合管理”為原則，制定“個體化控制目標(biāo)”?指南指出，DKD的治療重在早期干預(yù)，綜合管理，以減少蛋白尿，延緩eGFR下降，改善腎臟不良結(jié)局（如ESRD、腎臟相關(guān)死亡等）?？茖W(xué)、合理的治療策略包括生活方式干預(yù)，血糖、血壓、血脂和體重的控制。?DKD患者的血糖控制應(yīng)遵循個體化原則，根據(jù)患者年齡、病程、預(yù)期壽命、合并癥、并發(fā)癥、低血糖風(fēng)險等，制定個體化的控制目標(biāo)。?血壓控制目標(biāo)在130/80mmHg以下，舒張壓不宜低于60mmHg，應(yīng)根據(jù)并發(fā)癥及耐受情況設(shè)定個體化的血壓目標(biāo)。調(diào)脂和體重管理目標(biāo)與一般T2DM患者相同。?表2DKD綜合控制目標(biāo)DKD的降糖治療——不同腎功能分期降糖藥物使用一覽！?指南指出，基層醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)根據(jù)患者的具體病情制定治療方案，并指導(dǎo)患者使用藥物，同時充分評估患者心腎功能、并發(fā)癥、合并癥情況，根據(jù)eGFR調(diào)整藥物劑量，盡量避免使用低血糖風(fēng)險較高的口服降糖藥物。建議優(yōu)先選擇具有腎臟獲益證據(jù)的藥物。??鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）：SGLT2i通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，促進尿糖排出，從而降低血糖。除此之外，部分SGLT2i還有降低白蛋白尿、延緩腎功能下降、并具有心血管保護作用。推薦在eGFR≥45ml/min/1.73m^2的DKD患者中使用SGLT2i。近期研究結(jié)果表明，部分SGLT2i可以在eGFR≥20ml/min/1.73m^2時使用。具體藥物適應(yīng)證和禁忌證見藥品說明書。?SGLT2i的常見不良反應(yīng)為泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染及血容量不足（如癥狀性低血壓、頭暈、脫水）等，建議適當(dāng)補水。同時應(yīng)關(guān)注嚴重不良反應(yīng)，如酮癥酸中毒。??胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）：GLP-1RA通過激活胰高糖素樣肽-1受體促進胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，從而降低血糖，并具延緩胃排空、抑制食欲等作用。部分GLP-1RA具有腎臟保護作用。GLP-1RA不應(yīng)與二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DPP-4i）聯(lián)合使用。GLP-1RA常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。GLP-1RA禁用于有甲狀腺髓樣癌病史或家族史患者、2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病患者等，有胰腺炎病史者慎用。??其他口服藥：二甲雙胍、DPP-4i、胰島素促泌劑（磺脲類和格列奈類）、a-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類（TZDs），均為臨床有效的降糖藥物。DKD患者應(yīng)用時應(yīng)根據(jù)eGFR水平選擇適用的降糖藥物。利格列?。―PP-4i）、那格列奈（胰島素促泌劑）、羅格列酮和吡格列酮（TZDs）在腎功能不全患者中無需調(diào)整劑量，可全程應(yīng)用。?DKD患者服用二甲雙胍期間需監(jiān)測eGFR變化，eGFR45~59ml/min/1.73m^2時應(yīng)減量，eGFR<45ml/min/1.73m^2時禁忌使用。CKDG3a期及以下患者在使用造影劑及全身麻醉前需暫停二甲雙胍，完成后48h復(fù)查腎功能無惡化再啟用。??胰島素：由于腎功能不全時腎臟對胰島素清除減少，可導(dǎo)致體內(nèi)蓄積，胰島素使用過程注意密切監(jiān)測血糖，及時調(diào)整胰島素劑量，避免低血糖發(fā)生。?表3不同腎功能分期降糖藥物的使用表4降糖藥物綜合獲益、風(fēng)險評估表注：本指南適用于≥18歲的2型糖尿病患者，本文內(nèi)容僅供參考，具體內(nèi)容請參考完整版指南。來源：醫(yī)脈通
糖尿病腎病如何分期？糖尿病腎病是怎么分期的？今天一位小伙子咨詢我，他是糖尿病腎病，尿中有微量蛋白，腎功能正常，當(dāng)?shù)匾患裔t(yī)院的醫(yī)生說他是糖尿病腎病3期，而另一家醫(yī)院的醫(yī)生又說他是糖尿病腎病1期，他有點懵，問我糖尿病腎病是怎么分期的，兩個醫(yī)生誰說的對？估計許多糖尿病友甚至個別醫(yī)生可能都有這樣的疑惑，我今天給大家說清楚。傳統(tǒng)的教科書，對糖尿病腎病的分期一直沿用Mogensen分期法，將糖尿病腎病分成5期：?1期：高濾過期，腎臟增大，腎小球濾過率增高；?2期：濾過率正常期，腎小球濾過率正常；?3期：微量蛋白尿期，出現(xiàn)微量蛋白尿；?4期：大量蛋白尿期，出現(xiàn)大量蛋白尿；?5期：腎衰竭期，腎功能下降，腎衰竭。如果按照這個分期標(biāo)準，這位糖尿病友出現(xiàn)了尿微量蛋白，的確是糖尿病腎病3期。但是，這個分期標(biāo)準是1983年Mogensen對1型糖尿病做的分期，有時代局限性，也不適合2型糖尿病人。2002年，KDOQI（腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南）提出了根據(jù)腎小球濾過率水平對慢性腎臟病進行分期，也分成5期：?1期：腎小球濾過率90ml/min以上；?2期：腎小球濾過率89~60ml/min；?3期：腎小球濾過率59~30ml/min；?4期：腎小球濾過率29~15ml/min；?5期：15ml/min以下，或者已經(jīng)透析。ADA（美國糖尿病協(xié)會指南）推薦對糖尿病腎病的分期也參考此標(biāo)準。2012年KDIGO（改善全球腎臟病預(yù)后組織）發(fā)布的慢性腎臟病評估與管理臨床實踐指南，推出了根據(jù)病因-腎小球濾過率-白蛋白尿進行分期的標(biāo)準，也就是除了根據(jù)腎小球濾過率分期外，根據(jù)尿蛋白水平，每一期還進行危險分級。見圖，該標(biāo)準更適合臨床事件。我國近幾年發(fā)布的指南，對糖尿病腎病也都是按照這個分期標(biāo)準進行分期的。如果按照這個分期標(biāo)準，這位糖尿病友就是糖尿病腎病1期。來源醫(yī)脈通內(nèi)分泌科