糖尿病腎病

臨床應(yīng)用「非奈利酮」務(wù)必知曉的幾個(gè)問題糖尿病是慢性腎臟病（CKD）的主要危險(xiǎn)因素。新型非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑「非奈利酮」，已被證實(shí)對(duì)糖尿病合并CKD患者具有明確的腎臟及心血管保護(hù)作用，長期使用可顯著降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平，且對(duì)血鉀影響較小。近日，《非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國專家共識(shí)（2023版）》于《中華糖尿病雜志》和《中華腎臟病雜志》同期發(fā)表，為非奈利酮的臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)建議。本文匯總10大要點(diǎn)，以饗讀者。?問題一：對(duì)于糖尿病合并CKD患者，非奈利酮能帶來哪些獲益？?FIDELIO-DKD研究證實(shí)，非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)18%，降低心血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)14%，用藥4個(gè)月降低UACR達(dá)31%；?FIGARO-DKD研究證實(shí)，非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者心血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)13%；?亞洲地區(qū)患者使用非奈利酮腎心獲益高于總體人群。根據(jù)FIDELIO-DKD研究，中國患者使用非奈利酮降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)41%，降低心血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)25%，中國人群數(shù)據(jù)顯示腎心獲益高于總體人群。?問題二：非奈利酮的使用，需密切關(guān)注“血鉀、eGFR”兩項(xiàng)指標(biāo)非奈利酮的使用，需密切關(guān)注血鉀和eGFR這兩項(xiàng)指標(biāo)。?1.非奈利酮的起始劑量《共識(shí)》指出，非奈利酮的起始劑量需綜合eGFR和血鉀水平判定。??血鉀>5.0mmol/L或eGFR<25ml·min-1·（1.73m2）-1：不推薦使用非奈利酮。?血鉀≤5.0mmol/L：當(dāng)eGFR≥60ml·min-1·（1.73m2）-1時(shí)，推薦20mg/d標(biāo)準(zhǔn)劑量；當(dāng)25ml·min-1·（1.73m2）-1≤eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1時(shí)，推薦10mg/d起始。?2.用藥后監(jiān)測與劑量調(diào)整患者在接受非奈利酮起始治療4周內(nèi)，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測血鉀與eGFR水平：??如果血鉀≤4.8mmol/L且eGFR與上次檢測相比降低≤30%，可增加劑量至20mg/d或維持20mg/d劑量；?若血鉀為4.8~5.5mmol/L或eGFR與上次檢測相比降低>30%，應(yīng)維持10或20mg/d的當(dāng)前劑量；?若血鉀>5.5mmol/L，應(yīng)暫停非奈利酮治療，待血鉀降至≤5.0mmol/L，再行考慮重新開始治療，劑量為10mg/d。?知識(shí)拓展劑量調(diào)整后的4周內(nèi)，也應(yīng)進(jìn)行血鉀與eGFR水平監(jiān)測。整個(gè)治療期間需持續(xù)規(guī)律性監(jiān)測血鉀及eGFR水平（最長每4個(gè)月監(jiān)測1次）以指導(dǎo)劑量調(diào)整，若患者eGFR≥15ml/min/1.73m^2可維持治療，若進(jìn)展至終末期腎病，即eGFR<15ml/min/1.73m^2，應(yīng)停用非奈利酮。問題三：非奈利酮適合哪些患者？《共識(shí)》推薦，非奈利酮適合于以下兩類患者：??糖尿病合并CKD伴UACR≥30mg/g人群：使用非奈利酮以降低遠(yuǎn)期腎心不良事件進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)；?糖尿病合并CKD伴動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)人群：使用非奈利酮降低心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。?知識(shí)拓展老年人群使用非奈利酮無需調(diào)整劑量；孕婦/哺乳期、兒童及青少年患者暫不推薦。問題四：關(guān)注用藥期間的血鉀管理非奈利酮治療相較傳統(tǒng)MRA半衰期更短，腎心分布平衡，表現(xiàn)出更低的高鉀血癥發(fā)生率。但由于糖尿病合并CKD患者是高鉀血癥的高危人群，患者應(yīng)用非奈利酮治療時(shí)仍應(yīng)密切關(guān)注血鉀水平；同時(shí)，與其他升高血鉀的藥物聯(lián)用時(shí)需密切監(jiān)測血鉀。?知識(shí)拓展糖尿病合并CKD患者應(yīng)用非奈利酮時(shí)應(yīng)密切關(guān)注血鉀水平，若考慮非奈利酮與RASi和（或）SGLT2i同時(shí)啟動(dòng)，需謹(jǐn)慎評(píng)估血鉀與eGFR水平。對(duì)于高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)較高者，仍建議采取預(yù)防性飲食措施，采取低鉀飲食，減少高鉀食物（如草莓、香蕉、牛油果、南瓜、紅薯、胡蘿卜、玉米、豆類、肉類和堅(jiān)果等）的攝入。問題五：用藥早期，可能出現(xiàn)eGFR一過性下降非奈利酮與RASi和SGLT2i相似，會(huì)在用藥起始階段快速影響腎小球血流動(dòng)力學(xué)，因而在治療早期均可出現(xiàn)eGFR較明顯的下降，多集中在起始治療的1個(gè)月內(nèi)。知識(shí)拓展對(duì)于基線eGFR<30ml/min/1.73m^2的患者，建議謹(jǐn)慎選擇是否服用非奈利酮或增加治療早期eGFR監(jiān)測頻次。問題六：關(guān)注用藥期間的血壓變化非奈利酮對(duì)糖尿病合并CKD患者的血壓影響約為3mmHg?？紤]到糖尿病合并CKD患者多合并高血壓，非奈利酮與其他降血壓藥物聯(lián)合使用時(shí)會(huì)增加低血壓風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合治療時(shí)需注意監(jiān)測血壓，防止暈倒、暈厥的發(fā)生。?問題七：哪些患者不建議/禁止使用非奈利酮？?對(duì)非奈利酮活性成分或任何輔料過敏的患者，禁用該藥物；?原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（又稱Addison?。┗颊呓茫?重度肝損傷患者不建議使用非奈利酮，可能會(huì)增加非奈利酮的暴露。?問題八：不建議非奈利酮與哪些藥物聯(lián)用？由于非奈利酮主要通過CYP3A4代謝，故不建議與CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用，包括：??CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，如利福平、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、圣約翰草；?CYP3A4中效誘導(dǎo)劑，如依非韋倫；?CYP3A4中效抑制劑，如紅霉素、維拉帕米、氟伏沙明；?CYP3A4弱效抑制劑，如氨氯地平。?此外，非奈利酮也不應(yīng)與保鉀利尿劑（如阿米洛利、氨苯喋啶）和其他鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（如依普利酮、艾沙利酮、螺內(nèi)酯、坎利酮）聯(lián)用。?問題九：用藥期間，禁止飲用葡萄柚汁非奈利酮主要通過CYP3A4代謝，因葡萄柚具有CYP3A4活性抑制作用，在非奈利酮治療期間不應(yīng)食用葡萄柚或飲用葡萄柚汁。問題十：非奈利酮的聯(lián)合用藥??腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASi）：非奈利酮可與RASi聯(lián)用，對(duì)于已使用RASi治療仍存在蛋白尿患者，聯(lián)合非奈利酮可降低CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，改善心血管結(jié)局；對(duì)于臨床上不能使用、不能耐受RASi的患者，可使用非奈利酮以降低CKD進(jìn)展及心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。??鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）：非奈利酮可與SGLT2i聯(lián)用，兩者聯(lián)用可進(jìn)一步降低蛋白尿，延緩CKD進(jìn)展，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，減少高鉀血癥發(fā)生。??胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）：非奈利酮與GLP-1RA聯(lián)用，在減少心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面可能存在互補(bǔ)作用。??胰島素：非奈利酮與胰島素聯(lián)用無需調(diào)整劑量，與抗高血壓藥物聯(lián)用時(shí)需注意其對(duì)血壓的影響。參考資料：《非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國專家共識(shí)（2023版）》專家組.非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國專家共識(shí)（2023版）[J].中華糖尿病雜志,2023,15(10):907-916.

糖尿病腎病是怎么分期的？今天一位小伙子咨詢我，他是糖尿病腎病，尿中有微量蛋白，腎功能正常，當(dāng)?shù)匾患裔t(yī)院的醫(yī)生說他是糖尿病腎病3期，而另一家醫(yī)院的醫(yī)生又說他是糖尿病腎病1期，他有點(diǎn)懵，問我糖尿病腎病是怎么分期的，兩個(gè)醫(yī)生誰說的對(duì)？估計(jì)許多糖尿病友甚至個(gè)別醫(yī)生可能都有這樣的疑惑，我今天給大家說清楚。傳統(tǒng)的教科書，對(duì)糖尿病腎病的分期一直沿用Mogensen分期法，將糖尿病腎病分成5期：?1期：高濾過期，腎臟增大，腎小球?yàn)V過率增高；?2期：濾過率正常期，腎小球?yàn)V過率正常；?3期：微量蛋白尿期，出現(xiàn)微量蛋白尿；?4期：大量蛋白尿期，出現(xiàn)大量蛋白尿；?5期：腎衰竭期，腎功能下降，腎衰竭。如果按照這個(gè)分期標(biāo)準(zhǔn)，這位糖尿病友出現(xiàn)了尿微量蛋白，的確是糖尿病腎病3期。但是，這個(gè)分期標(biāo)準(zhǔn)是1983年Mogensen對(duì)1型糖尿病做的分期，有時(shí)代局限性，也不適合2型糖尿病人。2002年，KDOQI（腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南）提出了根據(jù)腎小球?yàn)V過率水平對(duì)慢性腎臟病進(jìn)行分期，也分成5期：?1期：腎小球?yàn)V過率90ml/min以上；?2期：腎小球?yàn)V過率89~60ml/min；?3期：腎小球?yàn)V過率59~30ml/min；?4期：腎小球?yàn)V過率29~15ml/min；?5期：15ml/min以下，或者已經(jīng)透析。ADA（美國糖尿病協(xié)會(huì)指南）推薦對(duì)糖尿病腎病的分期也參考此標(biāo)準(zhǔn)。2012年KDIGO（改善全球腎臟病預(yù)后組織）發(fā)布的慢性腎臟病評(píng)估與管理臨床實(shí)踐指南，推出了根據(jù)病因-腎小球?yàn)V過率-白蛋白尿進(jìn)行分期的標(biāo)準(zhǔn)，也就是除了根據(jù)腎小球?yàn)V過率分期外，根據(jù)尿蛋白水平，每一期還進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)。見圖，該標(biāo)準(zhǔn)更適合臨床事件。我國近幾年發(fā)布的指南，對(duì)糖尿病腎病也都是按照這個(gè)分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期的。如果按照這個(gè)分期標(biāo)準(zhǔn)，這位糖尿病友就是糖尿病腎病1期。來源醫(yī)脈通內(nèi)分泌科

達(dá)格列凈是治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的常用藥之一，其不僅僅可以降低血糖，同時(shí)對(duì)于心臟、腎臟等多個(gè)臟器也有明顯的保護(hù)作用，但是治療不同疾病時(shí)用藥方案不同，建議在?？漆t(yī)生的指導(dǎo)下科學(xué)服用。1、2型糖尿病。臨床研究表明達(dá)格列凈的降糖效果與二甲雙胍類似，而且對(duì)飲食和運(yùn)動(dòng)控制的不佳的2型糖尿病患者降糖效果較好，無論是單用或者聯(lián)合其他降糖藥，達(dá)格列凈具可以快速調(diào)控血糖水平，非常適合機(jī)體不能耐受二甲雙胍或者其他降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者使用。2、糖尿病腎病。除了降糖以外，保護(hù)腎臟功能是達(dá)格列凈的另一種獨(dú)特治療效果，臨床研究表明對(duì)于輕中度的糖尿病腎病患者通過規(guī)律口服達(dá)格列凈可以有效改善腎臟功能，提高腎小球?yàn)V過率，降低肌酐、尿素氮、蛋白尿等多種指標(biāo)，從而在降低血糖的同時(shí)保護(hù)腎臟，非常適合繼發(fā)糖尿病腎病的患者。3、糖尿病合并心血管疾病。大量的臨床試驗(yàn)表明達(dá)格列凈對(duì)心血管具有保護(hù)作用，特別是對(duì)于合并有腎性高血壓的患者具有明顯的改善效果，其不僅僅可以降低血糖，同時(shí)可以減輕高血糖對(duì)于心血管的損傷，維護(hù)心血管的正常功能，因此對(duì)于糖尿病合并心血管疾病的患者而言也是非常合適的一種降糖藥。

糖尿病患者出現(xiàn)蛋白尿，需要考慮到三種情況，第一種情況是糖尿病腎臟病；第二種情況是糖尿病合并其他腎臟病，如IgA腎??；第三種情況是糖尿病腎臟病合并其他腎臟病，如膜性腎病。臨床中如果出現(xiàn)如下幾種情況時(shí)，我們考慮糖尿病合并其他腎臟?。孩偬悄虿〔〕瘫容^短；②無糖尿病視網(wǎng)膜病變；③出現(xiàn)腎性血尿；④蛋白尿突然增多，甚至出現(xiàn)腎病綜合征；⑤合并頑固性高血壓；⑥患者腎功能急性進(jìn)展，腎小球?yàn)V過率迅速下降；⑦存在其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征，如皮疹、皮膚紫癜、關(guān)節(jié)痛；⑧腎臟超聲異常，如單腎萎縮。⑨在使用沙坦或普利類降壓藥治療2～3個(gè)月內(nèi)腎小球?yàn)V過率下降超過30%。存在這幾種情況之一，我們考慮糖尿病合并其他腎臟病。所以說糖尿病患者出現(xiàn)蛋白尿，我們需要綜合考慮，不能想當(dāng)然認(rèn)為就是糖尿病腎臟病。鑒別困難時(shí)，我們可以做腎臟穿刺，明確病理診斷。

糖尿病是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病之一，2017年我國18歲以上的人群中DM患病率為12.8%。如血糖早期不能很好的控制，后期很可能出現(xiàn)很多慢性并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足等致死致殘性并發(fā)癥。常常在門診，遇到糖友們說“醫(yī)生，我尿尿有沫子，很多，我是不是腎臟出問題了？”“醫(yī)生，我腿腫了，是不是得腎病了？”那么今天針對(duì)糖友們的問題，我來談?wù)勌悄虿∧I病，什么是糖尿病腎??？如何早期發(fā)現(xiàn)？什么是糖尿病腎??？糖尿病腎病是一種由糖尿病引起的慢性腎臟病，臨床特征為持續(xù)性白蛋白尿排泄增加，和（或）腎小球?yàn)V過率進(jìn)行性下降，最終發(fā)展為終末期腎臟疾病。早期表現(xiàn)為尿中出現(xiàn)微量白蛋白，病友多無明顯癥狀，逐漸出現(xiàn)腎功能損害、高血壓、水腫，最后病情進(jìn)展至晚期，出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭、尿毒癥，需透析治療。糖尿病腎病已成為我國中老年人發(fā)生腎功能衰竭的首要病因。而且糖尿病及慢性腎臟病均顯著增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅糖友的健康和生命。在臨床上糖尿病腎病是如何分期的呢？高濾過期，腎臟的主要表現(xiàn)為腎小球高濾過，腎的體積增大；尿微量白蛋白為陰性。早期糖尿病腎病期，以持續(xù)性微量白蛋白尿?yàn)樘卣?。尿白蛋白排泄率（UAER）為20~200μg/min或30~300mg/24h?；颊吣I小球?yàn)V過率正常或輕度下降。此期部分患者可逆轉(zhuǎn)。臨床糖尿病腎病期，以臨床顯性蛋白尿?yàn)樘卣鳎虺Ｒ?guī)或尿沉渣蛋白尿陽性，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）＞300mg/g，UAER＞200μg/min或＞300mg/24h。部分可表現(xiàn)為“糖尿病腎臟疾病三聯(lián)征”，即大量蛋白尿、高血壓、水腫。腎小球?yàn)V過率呈較明顯下降趨勢(shì)。此期多不可逆轉(zhuǎn)。腎功能衰竭期。腎小球?yàn)V過率＜15ml·min-1·(1.73m2)-1，常有終末期腎病相關(guān)臨床表現(xiàn)。需要腎臟替代治療。對(duì)于早期糖尿病腎病，如果病友采取定期篩查，早期干預(yù)，盡早治療的話，可逆轉(zhuǎn)和部分逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展。所以，患了糖尿病腎病，積極的干預(yù)和治療是非常重要的。那么，有哪些方法可以早期識(shí)別糖尿病腎病呢？糖尿病腎病有哪些早期信號(hào)呢？信號(hào)一：微量白蛋白尿是腎臟開始損傷的標(biāo)志，糖友在確診糖尿病后每年應(yīng)做腎臟損傷的篩查。最基本的檢查是腎功能和尿微量白蛋白檢查。另外，尿常規(guī)雖然可以發(fā)現(xiàn)明顯的蛋白尿，但是會(huì)遺漏微量白蛋白尿。所以，早期發(fā)現(xiàn)腎臟損傷的檢查方法有以下三種：1.尿微量白蛋白(UMA)：20~200mg/L；2.尿白蛋白/肌酐比值(UACR)：30-300μg/mg；3.尿白蛋白排泄率(AER)：20-200μg/min(30-300mg/d)。信號(hào)二是腰酸腳腫，尿泡沫多。糖尿病腎病早期多數(shù)病友沒有癥狀，部分病友可出現(xiàn)腰酸腳腫，尿泡沫多的癥狀。信號(hào)三是水腫。因?yàn)樵谀I臟出現(xiàn)損傷情況下，大量蛋白從尿中排出，導(dǎo)致低蛋白血癥，此時(shí)液體會(huì)從血管滲出到蛋白相對(duì)偏高的組織間隙，從而引起水腫。

從糖尿病到糖尿病腎病從微量白蛋白尿到尿毒癥這是一個(gè)持續(xù)的不斷進(jìn)展的過程糖尿病和尿毒癥有著強(qiáng)大的淵源一旦發(fā)生嚴(yán)重糖尿病腎病就有可能發(fā)展成尿毒癥有關(guān)專家指出，糖尿病患者的腎臟受損的幾率與風(fēng)險(xiǎn)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非糖尿病患者。糖尿病的腎損傷往往在無聲無息中發(fā)生，癥狀不易察覺。若早期不加以控制，任由腎功能不可逆地減退，到了中晚期發(fā)展成糖尿病腎病，治療難度將大大提高。一般情況下，符合以下4點(diǎn)，臨床上就考慮為糖尿病腎病久不控制的糖尿病，一般5-10年就會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥，糖尿病腎病是糖尿病常見而又棘手的并發(fā)癥。一般情況下，符合下列4點(diǎn)條件，臨床上就考慮為糖尿病腎?。?年以上的糖尿病史；出現(xiàn)尿微量蛋白。此時(shí)，尿常規(guī)檢查可能正常，一定要檢查尿微量蛋白或者尿蛋白肌酐比值；同時(shí)合并糖尿病視網(wǎng)膜病變；排除其它原因的腎臟病。值得注意的是：自2016年開始，糖尿病已經(jīng)超過原發(fā)性腎小球腎炎而躍居成為我國慢性腎臟病的第一病因。糖友出現(xiàn)糖尿病腎病的主要原因：血糖控制不佳！糖尿病腎病是明顯高血糖導(dǎo)致的腎臟損害，病變可累及全腎，包括腎小球、腎小管、腎間質(zhì)、腎血管等。糖尿病患者出現(xiàn)糖尿病腎病的主要原因是：血糖控制不佳，長期的高血糖損害微血管，從而影響腎臟功能出現(xiàn)病變。當(dāng)然除了高血糖，可能還會(huì)有其他因素如：血脂紊亂可損傷腎小球，加重蛋白尿；高血壓時(shí)，腎臟血管阻力升高，腎臟血流量下降，造成腎小球內(nèi)高壓；腎小球高壓的存在又會(huì)促進(jìn)腎小球硬化，引起蛋白尿；高蛋白飲食可以明顯增加腎小球血流量，從而加劇腎臟損害，加重蛋白尿。?