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讓人失眠的“腿”——不寧腿綜合征
讓人失眠的“腿”-不寧腿綜合征不寧腿綜合征，又稱不安腿綜合征（RLS）也被稱為Willis-Ekbom病，是臨床常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙性疾?。ú痪窒抻谀蚨景Y患者），主要表現(xiàn)為強(qiáng)烈的、不受控制的活動(dòng)腿的沖動(dòng)，大多發(fā)生在透析過(guò)程中或夜間，安靜或休息時(shí)加重，活動(dòng)后好轉(zhuǎn)。01不寧腿綜合征的病因機(jī)制尚未明確，研究顯示家族史、BTBD9基因、中樞神經(jīng)系統(tǒng)鐵缺乏或鐵代謝障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺功能紊亂、神經(jīng)環(huán)路異常、貧血、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜20%、以及對(duì)促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)不佳等均為不寧腿綜合征發(fā)生的可能機(jī)制。對(duì)于尿毒癥患者來(lái)說(shuō)，可能的常見(jiàn)發(fā)病機(jī)制：1、鐵代謝異常與多巴胺功能紊亂鐵是神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺循環(huán)所必需的，并且是多巴胺合成限速酶(即酪氨酸羥化酶)的關(guān)鍵輔助因子。原發(fā)性不安腿綜合征中鐵缺乏及多巴胺功能紊亂已被公認(rèn)為其主要發(fā)病機(jī)制。在目前的研究中，發(fā)現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素是RLS的保護(hù)因素，表明血液透析患者有必要盡快開(kāi)始腎性貧血治療。2、慢性炎癥反應(yīng)氧化應(yīng)激RLS與尿毒癥患者的慢性炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)，在CRP較高、?血清鐵蛋白較高和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度較低的患者中普遍存在RLS癥狀。3、內(nèi)環(huán)境紊亂和中大分子毒素累積在透析患者中除了多巴胺失衡，大腦中鐵的儲(chǔ)藏減少或鐵調(diào)節(jié)障礙外，高磷血癥、貧血和其他心理因素如焦慮、抑郁在患者的RLS的病理生理中也起到至關(guān)重要的作用。內(nèi)環(huán)境的紊亂和毒素的積累，尤其是中大分子毒素，可能會(huì)影響神經(jīng)傳導(dǎo)，導(dǎo)致神經(jīng)纖維變性和脫髓鞘，最終導(dǎo)致RLS發(fā)生。甲狀旁腺激素是一種中等分子量的毒素，其積累會(huì)損害神經(jīng)傳導(dǎo)并導(dǎo)致纖維脫髓鞘。4、毒素蓄積對(duì)于透析患者，即便透析再充分，體內(nèi)仍舊會(huì)有小分子毒素及中大分子毒素的蓄積。其中，中大分子毒素，如甲狀旁腺激素、β2微球蛋白的蓄積，已被證實(shí)與不安腿綜合征有關(guān)。5、遺傳因素在原發(fā)性不安腿患者中約50%以上的患者有家族史，常表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。02不寧腿綜合征的臨床表現(xiàn)1.不受控制的沖動(dòng)或欲望強(qiáng)烈、迫切地想要移動(dòng)肢體，夜間睡眠或安靜時(shí)出現(xiàn)或加重，需要不停地活動(dòng)下肢或下床行走，一旦恢復(fù)休息狀態(tài)，會(huì)再次出現(xiàn)上述不適感。2.感覺(jué)異常對(duì)肢體深處不適感描述各異，如蟻爬感、蠕動(dòng)感、灼燒感、觸電感、牽拉感、緊箍感、撕裂感，甚至疼痛，有時(shí)沒(méi)有腿部不適感也存在活動(dòng)腿的沖動(dòng)（這種情況可能透析病人多見(jiàn)）。3.累及部位上述不適感尤以小腿顯著，也可累及大腿及身體其他部位，如上肢等，通常呈對(duì)稱性。4.規(guī)律性有特征性晝夜變化規(guī)律，腿部不適感多在傍晚或夜間出現(xiàn)，發(fā)作高峰為午夜與凌晨之間，白天癥狀相對(duì)輕微，部分患者透析過(guò)程中仍可以頻繁發(fā)作。5.伴隨癥狀大多數(shù)患者存在睡眠紊亂，包括入睡困難、睡眠維持困難，睡眠期或清醒期周期性肢體運(yùn)動(dòng)，常導(dǎo)致日間疲勞、困倦、抑郁及焦慮。03不寧腿綜合征的治療藥物治療和非藥物治療藥物治療1.多巴胺受體激動(dòng)劑：尿毒癥合并不寧腿綜合征的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分明確，目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為RLS發(fā)病機(jī)制與中樞多巴胺功能紊亂有關(guān)。國(guó)際不寧腿綜合征研究組將多巴胺能藥物治療RLS有效作為RLS的支持診斷，且多巴胺能藥物已成為臨床治療RLS的一線藥物。如羅匹尼羅，普拉克索。?2.鐵劑：補(bǔ)充鐵劑對(duì)改善不寧腿癥狀也有一定作用，口服或者靜脈補(bǔ)充鐵劑。及時(shí)糾正缺鐵性貧血。有研究表明，充足的鐵儲(chǔ)備對(duì)RLS/PLMS來(lái)說(shuō)是有效的，那么腎友們的鐵儲(chǔ)備也是需要定期監(jiān)測(cè)，如果鐵缺乏，可以通過(guò)口服鐵劑和靜脈注射方式補(bǔ)鐵。3.根據(jù)睡眠情況給予助睡眠藥物：苯二氮類如安定等。?4.補(bǔ)充維生素B12：當(dāng)缺乏維生素B12時(shí)，可引起神經(jīng)障礙、脊髓變性。已有學(xué)者研究證實(shí)，經(jīng)補(bǔ)充維生素B12針劑治療后，可以減輕RLS的癥狀。非藥物治療1.提高透析的充分性：血液灌流、血液透析濾過(guò)、高通量血液透析有助于改善不寧腿的癥狀。2.有氧運(yùn)動(dòng)：適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉可改善原發(fā)性RLS腿部不適癥狀，尤其是漸進(jìn)式有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，如慢跑、瑜伽、游泳等。?3.物理療法：近紅外光照療法、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、重復(fù)經(jīng)顱電刺激、振動(dòng)墊等，可不同程度改善夜間睡眠質(zhì)量和緩解情緒障礙等。4.針灸療法：建議使用針灸療法改善不寧腿癥狀及睡眠質(zhì)量，取穴主要為合谷、太沖、足三里、三陰交、陽(yáng)陵泉等位置。5.手術(shù)治療：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及中分子毒素堆積，國(guó)外報(bào)道一例原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)伴隨高鈣血癥繼發(fā)RLS的特殊病例，患者在切除甲狀旁腺后血清PTH和血鈣水平恢復(fù)正常，RLS癥狀得到緩解。04不寧腿綜合征的日常護(hù)理1.維持健康的生活方式：包括充足的睡眠、規(guī)律的作息、均衡的飲食，以及適度的運(yùn)動(dòng)，均對(duì)緩解不安腿綜合征的癥狀有所幫助。2.盡量避免咖啡因和酒精：這兩種物質(zhì)可能會(huì)加重不安腿綜合征的癥狀。3.舒適的睡眠環(huán)境：保持臥室的安靜、溫濕度適宜。床上用品舒適，臥室避免放置電子設(shè)備，如電視、手機(jī)或電腦等。以幫助獲得更好的睡眠。4.溫度管理：保持適宜的室內(nèi)溫度和濕度，過(guò)冷或過(guò)熱都可能加重癥狀。5.避免長(zhǎng)時(shí)間久坐：如果可能，盡量避免長(zhǎng)時(shí)間久坐，如長(zhǎng)時(shí)間看電視或電腦。定期站立和走動(dòng)可以幫助改善血液循環(huán)。6.規(guī)律的運(yùn)動(dòng)：規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可以幫助改善血液循環(huán)，從而緩解不安腿綜合征的癥狀。7.與醫(yī)生保持密切聯(lián)系：如果癥狀持續(xù)加重或影響生活質(zhì)量，應(yīng)與醫(yī)生保持密切聯(lián)系，根據(jù)癥狀重新調(diào)整治療方案或提供其他的建議。南京市溧水區(qū)第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科科普號(hào)
不安腿，發(fā)作性睡病治療有更規(guī)范見(jiàn)解不寧腿綜合征、發(fā)作性睡病……用什么藥？如何用？一文理清|世界睡眠日原創(chuàng)?點(diǎn)擊關(guān)注??神經(jīng)時(shí)訊?2024-03-2122:40?北京?30人聽(tīng)過(guò)點(diǎn)擊上方“神經(jīng)時(shí)訊”→點(diǎn)擊右上角“…”→點(diǎn)選“設(shè)為星標(biāo)★”，每天第一時(shí)間神經(jīng)時(shí)訊《神經(jīng)時(shí)訊》是致力于促進(jìn)國(guó)內(nèi)外最新神經(jīng)病學(xué)技術(shù)的發(fā)展和學(xué)術(shù)交流的平臺(tái)。平臺(tái)設(shè)臨床病例解析、醫(yī)學(xué)人文、疾病專欄、會(huì)議報(bào)道、學(xué)術(shù)爭(zhēng)鳴、基礎(chǔ)研究等學(xué)術(shù)欄目，注重內(nèi)容的時(shí)效性與實(shí)用性，將選擇本季度最新會(huì)議及研究的內(nèi)容進(jìn)行介紹。571篇原創(chuàng)內(nèi)容公眾號(hào)一、不寧腿綜合征不寧腿綜合征（RLS），又稱不安腿綜合征、Willis-Ekbom病，是臨床常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，主要表現(xiàn)為強(qiáng)烈的、幾乎不可抗拒的活動(dòng)腿的欲望，大多發(fā)生在傍晚或夜間，安靜或休息時(shí)加重，活動(dòng)后好轉(zhuǎn)?！吨袊?guó)不寧腿綜合征的診斷與治療指南（2021版）》推薦：（1）當(dāng)患者血清鐵蛋白水平<75μg/L和（或）轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<45%時(shí)，建議補(bǔ)充鐵劑；（2）優(yōu)先選用多巴胺受體激動(dòng)劑，盡管α2δ鈣通道配體類藥物尚未在中國(guó)獲批用于RLS的治療，但仍可作為多巴胺能療法的替代治療藥物；（3）當(dāng)其他治療方法無(wú)效時(shí)，建議使用阿片類藥物。RLS治療藥物及流程見(jiàn)圖1、圖2。圖1?RLS治療藥物圖2RLS治療流程圖注：DA為多巴胺；PSG為多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（一）鐵劑推薦首選口服鐵劑治療3個(gè)月，并評(píng)估鐵蛋白水平；若口服鐵劑無(wú)效，可考慮將靜脈注射鐵劑作為替代治療方案。硫酸亞鐵325mg/次（2次/d，含有65mg元素鐵），每次聯(lián)合使用100mg維生素C，用于治療血清鐵蛋白≤75μg/L的患者可能有效［2C］，但用于血清鐵蛋白>75μg/L的成人患者可能無(wú)效［2C］。在血清鐵蛋白<300μg/L且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<45%的患者中，1000mg羧基麥芽糖鐵用于治療中-重度RLS有效［1A］。目前尚缺乏低分子右旋糖酐鐵治療RLS的數(shù)據(jù)，但有部分臨床實(shí)踐表明在貧血和非貧血RLS患者中具有一定的療效［專家共識(shí)］。不推薦當(dāng)血清鐵蛋白<45μg/L時(shí)，輸注5次200mg的蔗糖鐵用于改善RLS［1B］，并且當(dāng)間隔超過(guò)24h，輸注2次500mg的蔗糖鐵對(duì)于血清鐵蛋白<300μg/L的RLS也可能是無(wú)效的［1B］。（二）多巴胺受體激動(dòng)劑1.?普拉克索推薦普拉克索作為中-重度RLS的首選治療，以小劑量（0.125mg）起始［1A］。2.?羅匹尼羅推薦使用羅匹尼羅，可有效降低周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)［1B］。建議使用羅匹尼羅改善RLS的癥狀，提高主觀睡眠質(zhì)量［2B］。羅匹尼羅推薦起始劑量為0.25mg/d，最大劑量為4mg/d。3.?羅替高汀推薦使用羅替高汀減輕RLS癥狀嚴(yán)重程度［1B］。推薦起始劑量為1mg/d，最大劑量為3mg/d。（三）多巴胺能制劑考慮到其潛在惡化風(fēng)險(xiǎn)，不推薦左旋多巴作為慢性持續(xù)型RLS患者的首選治療［1B］。（四）α2δ鈣通道配體1.?加巴噴丁-恩那卡比推薦使用加巴噴丁-恩那卡比改善中-重度RLS及主觀睡眠質(zhì)量［1A］。建議加巴噴丁-恩那卡比用于以感覺(jué)癥狀為主的RLS患者，同時(shí)對(duì)于入睡困難和其他失眠癥狀也有療效［專家共識(shí)］。>65歲人群的推薦起始劑量為300mg/d，<65歲人群的推薦起始劑量為600mg/d，有效劑量為300~1200mg/d（目前已有的臨床研究藥物使用時(shí)間均<12周）。2.?普瑞巴林建議使用普瑞巴林減輕RLS癥狀的嚴(yán)重程度［2C］。>65歲人群的推薦起始劑量為75mg/d，<65歲人群的推薦起始劑量150mg/d，有效劑量為150~450mg/d。（五）阿片類受體激動(dòng)劑當(dāng)其他治療方法無(wú)效時(shí)，建議使用阿片類藥物［2C］。不推薦合并阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的RLS患者使用阿片類藥物［1B］。目前有長(zhǎng)效羥考酮-納洛酮緩釋劑、羥考酮可有效改善RLS癥狀的相關(guān)研究，但尚無(wú)足夠的證據(jù)支持美沙酮、曲馬多、鞘內(nèi)注射嗎啡等用于RLS。發(fā)作性睡病發(fā)作性睡?。╪arcolepsy）是一種神經(jīng)內(nèi)科的罕見(jiàn)病，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)作性日間過(guò)度思睡（EDS）、猝倒、入睡前幻覺(jué)、睡眠癱瘓、夜間睡眠紊亂，還可伴有肥胖、性早熟、精神障礙、認(rèn)知功能損害、偏頭痛等癥狀。發(fā)作性睡病目前尚無(wú)確切的病因治療，主要是對(duì)癥治療，治療藥注：EDS為日間過(guò)度思睡；SNRIs為選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑類；TCAs為三環(huán)類抗抑郁劑；SSRIs為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類；NaRIs為選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（一）EDS的治療首選藥物為替洛利生、莫達(dá)非尼、γ-羥丁酸鈉，其他藥物包括阿莫達(dá)非尼、哌甲酯緩釋片、索林非妥、馬吲哚等。1.替洛利生（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）非精神管控的、發(fā)作性睡病EDS的治療藥物，可有效改善成人發(fā)作性睡病的EDS癥狀。按照向上滴定方案用藥，根據(jù)個(gè)體患者的反應(yīng)和耐受性使用最低有效劑量，最大劑量不得超過(guò)36mg/d。隨早餐單次服用，常用劑量為18~36mg/d。2.莫達(dá)非尼（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）一類精神藥品，可有效改善成人發(fā)作性睡病的EDS癥狀。初始劑量為每天100mg，此后每5天增加50~100mg，直至達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量200~400mg。建議在早晨頓服200mg，如果仍殘留思睡癥狀，可逐漸增量至400mg/d，分2次在早晨和中午服藥。3.γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）一類精神藥品，可有效改善成人發(fā)作性睡病的EDS癥狀。半衰期短、起效快，需要晚上睡前服用，并建議夜間加服1次。足量服用會(huì)引起快速鎮(zhèn)靜和記憶缺失，大劑量會(huì)引發(fā)呼吸抑制和死亡，避免和酒精、鎮(zhèn)靜劑同時(shí)服用。4.馬吲哚（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）一類精神藥品，可有效改善成人發(fā)作性睡病的EDS癥狀。對(duì)一線用藥產(chǎn)生耐藥的患者，也可考慮應(yīng)用馬吲哚。5.索林非妥（Ⅰ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）推薦每日服藥1次，清醒狀態(tài)下用藥。避免在入睡前9h內(nèi)服藥，起始應(yīng)用劑量為75mg，最大劑量為150mg。根據(jù)療效和耐受性，索林非妥增加1倍劑量至少每隔3天。6.哌甲酯（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）一類精神藥品，可作為一線治療藥物療效不佳或因不良反應(yīng)停藥的治療選擇。哌甲酯緩釋片起始每日1次18mg，早晨口服，最大劑量不超過(guò)每日54mg。禁用于高血壓、胸痛、心律失常、二尖瓣脫垂、心室肥厚、心絞痛和急性心肌梗死患者。（二）猝倒的治療目前推薦的抗猝倒藥物主要為替洛利生、羥丁酸鈉和抗抑郁劑（三環(huán)類、文拉法辛）。1.替洛利生（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）可同時(shí)改善猝倒和EDS。2.?γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）可同時(shí)改善猝倒和EDS。降低猝倒發(fā)作的效果與劑量有關(guān)，9.0g/d為最有效劑量，但部分患者無(wú)法耐受，臨床實(shí)踐中的普遍劑量為6.0g/d。3.?選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑類（SNRIs）（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）SNRIs主要包括文拉法辛、去甲基文拉法辛和度洛西汀。文拉法辛是臨床上治療猝倒、入睡前幻覺(jué)和睡眠癱瘓的治療藥物之一，半衰期為5h，每日需2~3次服藥。文拉法辛緩釋片適用于治療日間猝倒發(fā)作，起始劑量為37.5mg，早飯后頓服，緩慢增加至有效劑量（75~225mg/d）。去甲基文拉法辛是文拉法辛經(jīng)肝臟代謝后的產(chǎn)物，其抗猝倒效果可能優(yōu)于文拉法辛及其他的抗抑郁藥物。度洛西汀的藥理機(jī)制與文拉法辛類似，半衰期更長(zhǎng)（約為12h），對(duì)肝臟損害小，其有效治療劑量為20~40mg/d，最大劑量為60mg/d。4.?三環(huán)類抗抑郁劑（TCAs）（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）這類藥物包括氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。由于TCAs具有抑制5-羥色胺再攝取、拮抗膽堿能、拮抗組胺和阻斷α-1腎上腺素能效應(yīng)，因此存在諸多不良反應(yīng)，如便秘、視力模糊、口干、心臟傳導(dǎo)阻滯、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓及性功能障礙等。5.?選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類（SSRIs）（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）帕羅西汀、氟西汀、舍曲林和西酞普蘭對(duì)于治療猝倒發(fā)作有一定療效，相比TCAs和SNRIs療效較弱。6.?瑞波西?。á蚣?jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）可用于成人發(fā)作性睡病的猝倒發(fā)作的治療。常見(jiàn)不良反應(yīng)為失眠、頭暈、便秘、直立性低血壓、性功能障礙和排尿困難等。7.?馬吲哚（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）若以上藥物不能有效控制猝倒發(fā)作，可選擇馬吲哚。（三）入睡前幻覺(jué)和睡眠癱瘓的治療替洛利生（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）和γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）對(duì)入睡前幻覺(jué)和睡眠癱瘓有明確改善作用，推薦用于這兩種癥狀的治療。三環(huán)類抗抑郁劑（Ⅲ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）、SSRIs（Ⅲ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）及SNRIs（Ⅲ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）均可改善入睡前幻覺(jué)和睡眠癱瘓，考慮到三環(huán)類藥物不良反應(yīng)，推薦使用SSRIs和SNRIs類藥物，如氟西汀、文拉法辛等。如合并猝倒，可考慮參考猝倒的治療藥物。（四）夜間睡眠紊亂的治療γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）是目前唯一被證實(shí)對(duì)于治療發(fā)作性睡病夜間睡眠不安有確切療效的藥物。巴氯芬（Ⅲ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）推薦用于成人和兒童出現(xiàn)的夜間睡眠不安。對(duì)于夜間睡眠不安、合并EDS和猝倒的成人和兒童患者，可以首先考慮單用γ-羥丁酸鈉，或者聯(lián)合使用γ-羥丁酸鈉和（或）文拉法辛/氯米帕明，以及替洛利生等一線促醒劑。參考文獻(xiàn)：1.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)睡眠學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組,中國(guó)睡眠研究會(huì)睡眠障礙專業(yè)委員會(huì).中國(guó)不寧腿綜合征的診斷與治療指南（2021版）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2021,101(13):908-925.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組.中國(guó)發(fā)作性睡病診斷與治療指南（2022版）[J].中華神經(jīng)科雜志,2022,55(5):406-420.?編輯|董曉慧審校?|仇侯雙興醫(yī)生的科普號(hào)