上海紅睦房中城醫(yī)院

民營(yíng)一級(jí)綜合醫(yī)院

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疾?。? 習(xí)慣性流產(chǎn)
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習(xí)慣性流產(chǎn)科普知識(shí) 查看全部

“生殖免疫”之我談經(jīng)常會(huì)有人問(wèn)我，為何你們科室叫生殖免疫科？而不叫流產(chǎn)科、保胎科、內(nèi)分泌科？仔細(xì)回想，其實(shí)人生有很多偶然和必然，任何一段走過(guò)的路都是今后的寶貴財(cái)富。博士期間我有幸跟隨我國(guó)婦產(chǎn)科生殖免疫的創(chuàng)始人林其德教授學(xué)習(xí)，親眼目睹仁濟(jì)西院內(nèi)面帶焦灼無(wú)奈而又滿(mǎn)懷期盼的患者和家屬，他們提前好多天，披著軍大衣、帶著小凳子，為的就是等著掛林教授明天后天的號(hào)，為的就是想順順利利把孩子生下來(lái)，不再反復(fù)流產(chǎn)。我也意識(shí)到這部分病人和家屬的不易，而一位醫(yī)生哪怕醫(yī)術(shù)再卓越，也無(wú)法解決這么多病人的需求。博士畢業(yè)來(lái)到一婦嬰，在時(shí)任院長(zhǎng)段濤教授的支持和鼓勵(lì)下，我單槍匹馬開(kāi)設(shè)了“習(xí)慣性流產(chǎn)”專(zhuān)病門(mén)診。短短幾年時(shí)間，我?guī)椭芏嘧匀涣鳟a(chǎn)五次、六次，甚至十次以上的女性圓了做媽媽的夢(mèng)（搜索閱讀《苦盡甘來(lái)》、《只要你愿意，我們風(fēng)雨兼程》），一傳十、十傳百，越來(lái)越多習(xí)慣性流產(chǎn)的女性從天南海北來(lái)到一婦嬰尋求治療。我孤軍奮戰(zhàn)到極限，段濤院長(zhǎng)親自坐鎮(zhèn)，提出組建團(tuán)隊(duì)，分級(jí)診療，建立亞專(zhuān)科。但科室名字該怎么取？我糾結(jié)良久。導(dǎo)師說(shuō)過(guò)：其實(shí)人體免疫系統(tǒng)會(huì)排斥外來(lái)物，就像移植排斥。正常妊娠狀態(tài)時(shí)，母親的免疫系統(tǒng)會(huì)保護(hù)胎兒，不會(huì)排斥胎兒這種半同種異體移植物，這是一個(gè)免疫平衡狀態(tài)。倘若這種免疫平衡狀態(tài)被打破，母體就會(huì)排斥胚胎的著床、植入，影響正常妊娠的建立，所以有些人就表現(xiàn)為不孕、自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)等等情況。這就是廣義的“生殖免疫學(xué)”。于是，在段濤院長(zhǎng)的推動(dòng)下，科室正式命名為“生殖免疫科”，診療的患者群體主要是：不孕不育、胚胎移植失敗、生化妊娠、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、羊水減少、胎死宮內(nèi)等在求子之路上遇到重重困難的女性?！安恍⒂腥?，無(wú)后為大”，我們?yōu)榱藥椭@些焦慮和心碎的女性，會(huì)細(xì)致系統(tǒng)全面幫她們梳理病史，病因篩查，明確診斷后進(jìn)行精準(zhǔn)規(guī)范的治療?，F(xiàn)在已經(jīng)形成門(mén)診、超聲和實(shí)驗(yàn)室診斷，集醫(yī)療、教學(xué)、科研和互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療于一體的10人以上年輕團(tuán)隊(duì)。?隨著近些年來(lái)環(huán)境因素和生活方式的改變、生育年齡的延遲，這部分群體的發(fā)病率逐漸呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，保胎門(mén)診和“生殖免疫”門(mén)診在大大小小的醫(yī)院也如雨后春筍般涌現(xiàn)。但是?“生殖免疫”這個(gè)名字逐漸被大眾狹義化，部分醫(yī)生認(rèn)為“生殖免疫”就是看免疫問(wèn)題，很多患者也是趨之如騖，經(jīng)常會(huì)要求查查免疫。醫(yī)生，試管醫(yī)生讓我來(lái)查免疫！醫(yī)生，早產(chǎn)醫(yī)生讓我來(lái)查免疫！醫(yī)生，我什么都查了，你幫我查查免疫，我到底有沒(méi)有免疫問(wèn)題？醫(yī)生，你說(shuō)我沒(méi)有免疫問(wèn)題，那我問(wèn)題出在哪里？醫(yī)生，我所有免疫的用藥都用了，怎么還是失敗了呢？......其實(shí)，不孕不育、胚胎移植失敗、生化妊娠、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、羊水減少、胎死宮內(nèi)等這些患者的病因?qū)嵲谑翘珡?fù)雜，可以包括遺傳、內(nèi)分泌、解剖結(jié)構(gòu)、感染、免疫和易栓等因素，“免疫”其實(shí)只是原因之一，占比20%左右，不是每個(gè)人都有免疫問(wèn)題，不是每個(gè)人都要免疫治療。而是要通過(guò)系統(tǒng)病因篩查，明確診斷后進(jìn)行精準(zhǔn)治療，才能保障母親不會(huì)排斥半同種異體移植物——胎兒這樣的一個(gè)人類(lèi)奧妙的“生殖免疫”事件。因此，你我她的經(jīng)歷相同，但具體的病因有相同、也有不同，不是每個(gè)患者都要吃阿司匹林、強(qiáng)的松、羥氯喹，也不是每個(gè)患者都要注射低分子肝素和免疫球蛋白。所以，希望大家能夠理性看待“生殖免疫”，不要把“生殖免疫”妖魔化和神化！
細(xì)胞因子是什么？在臨床工作中，我們經(jīng)常會(huì)開(kāi)到細(xì)胞因子檢測(cè)這個(gè)檢查，那這個(gè)結(jié)果到底有什么意義呢？一．?什么是細(xì)胞因子細(xì)胞因子(cytokine，CK)是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫、血細(xì)胞生成、細(xì)胞生長(zhǎng)以及損傷組織修復(fù)等多種功能。細(xì)胞因子可被分為白細(xì)胞介素、干擾素、、腫瘤壞死因子、集落細(xì)胞刺激因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因中，細(xì)胞因子與炎癥、內(nèi)異癥、凝血、免疫等密切相關(guān)，最終影響母胎界面TH1/TH2免疫平衡，繼發(fā)流產(chǎn)。Th1細(xì)胞因子包括白介素2（IL-2）、白介素12（IL-12）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、腫瘤壞死因子（TNF）-β和干擾素-γ等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，也就是細(xì)胞免疫，是釋放引起炎癥作用的細(xì)胞因子，它表現(xiàn)為免疫殺傷；可介導(dǎo)細(xì)胞免疫、炎癥反應(yīng)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)，對(duì)著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)、胚胎發(fā)育和胎兒生存是有害的。Th2細(xì)胞因子主要分泌白介素4（IL-4）和白介素10（IL-10）等細(xì)胞因子，與B細(xì)胞增殖、成熟及抗體生成有關(guān)，主要功能是介導(dǎo)同種排斥反應(yīng)的免疫耐受，也就是體液免疫應(yīng)答，抑制Th1反應(yīng)，表現(xiàn)為免疫保護(hù)，防止對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞和胎兒的繼發(fā)性損傷，使妊娠得以成功進(jìn)行。如果妊娠期母胎界面Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡失調(diào)，當(dāng)Th1型細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)時(shí)，就可能損傷胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞及胎兒導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生；Th2型細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)時(shí)，能有效的抑制Th1型細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育。一旦Th1/Th2之間的平衡狀態(tài)被打破，將可能導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生。二．?細(xì)胞因子15項(xiàng)的臨床意義?1.IL-1β：機(jī)體最早期促炎因子，參與急性期炎性反應(yīng)，臨床中可用于評(píng)估炎癥性疾病炎性損傷。2.IL-2：可增強(qiáng)T細(xì)胞的活化增殖，可增強(qiáng)CTL和NK細(xì)胞的殺瘤活性，對(duì)著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)、胚胎發(fā)育和胎兒生存是有害的。3.IL-5：可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞分化、成熟、趨化和活化，可用于評(píng)估過(guò)敏性皮炎和移植物抗宿主病。4.IL-8：重要中性粒細(xì)胞趨化因子，在感染后迅速升高；可更全面的參與疾病的炎性評(píng)估。5.IFN-α：促炎性細(xì)胞因子，參與非特異性免疫應(yīng)答，可體現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生發(fā)展過(guò)程。6.IL-4：抑炎性細(xì)胞因子，與IL-5可協(xié)同促進(jìn)體液免疫反應(yīng)，及促進(jìn)抗體IgE類(lèi)別轉(zhuǎn)換。7.IL-6：重要的促炎性細(xì)胞因子，在感染后迅速升高；可更全面的參與疾病的炎性評(píng)估，IL-6＞1000pg/mL時(shí)，提示疾病預(yù)后不良，在感染性疾病中有重要意義。其參與妊娠期高血壓發(fā)生。8.IL-10：為重要的抑炎因子，具有免疫抑制效應(yīng)，降低機(jī)體免疫反應(yīng)。防止對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞和胎兒的繼發(fā)性損傷，使妊娠得以成功進(jìn)行。9.IL-12p70：NK細(xì)胞效應(yīng)最強(qiáng)刺激因子，可增強(qiáng)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和CTL細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)，通過(guò)間接作用抗腫瘤血管生成，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。?10.IL-17：重要的促炎因子，參與多種自身免疫性疾病進(jìn)展，其水平越高提示自免疾病病情越重，在自免疾病中有重要意義。11.IFN-γ：重要的促炎性細(xì)胞因子，可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化，同時(shí)是病毒感染特異性細(xì)胞因子，并且可增強(qiáng)機(jī)體NK細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞殺傷效應(yīng)，導(dǎo)致妊娠失敗。?12.TNF-α：重要促炎因子，TNF-α的產(chǎn)生增加也能夠造成氧化應(yīng)激，參與妊娠期高血壓的發(fā)生。?13.粒系集落刺激因子：與機(jī)體免疫系統(tǒng)活化，尤其是與細(xì)胞活化有關(guān)。?14.粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子：是一種關(guān)鍵性的造血生長(zhǎng)因子，能刺激多種造血細(xì)胞的增殖和分化。如刺激粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、嗜酸性、嗜堿性粒細(xì)胞的功能活動(dòng)。?15.TNF-β：來(lái)源于T淋巴細(xì)胞，引起腫瘤組織出血、壞死和殺傷作用，引起抗感染的炎癥反應(yīng)效應(yīng)，以及對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)、誘生作用。三．?細(xì)胞因子聯(lián)合檢測(cè)的意義不同患者由于個(gè)體性差異，細(xì)胞因子升高類(lèi)型可能有差異，因此測(cè)15項(xiàng)細(xì)胞因子比監(jiān)測(cè)6項(xiàng)細(xì)胞因子可以更全面發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴，及時(shí)指導(dǎo)臨床治療。同時(shí)，可全面分析非特異和特異性免疫反應(yīng)，更全面評(píng)估免疫狀態(tài)，針對(duì)性治療。并且，對(duì)于治療前后的機(jī)體可以進(jìn)行精準(zhǔn)、客觀評(píng)估。四．綜上所述1.細(xì)胞因子和其他免疫分子一樣，也是“雙刃劍”，因其具有“多效性、重疊性、協(xié)同性、拮抗性及多相性網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng)，所以，監(jiān)測(cè)15項(xiàng)細(xì)胞因子可更客觀反映機(jī)體免疫，指導(dǎo)針對(duì)性免疫治療。2.對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，針對(duì)細(xì)胞因子異常，我院有著非常豐富的免疫治療經(jīng)驗(yàn)。針對(duì)選擇：淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療（LIT）（因效果及風(fēng)險(xiǎn)存在爭(zhēng)議，現(xiàn)應(yīng)用較少）；免疫抑制劑（潑尼松、環(huán)孢素、他克莫司）、人免疫球蛋白、TNF-α抑制劑、培塞利珠單抗、阿達(dá)木單抗等生物制劑，幫助更多的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者。【參考文獻(xiàn)】1.?張冬茜《細(xì)胞因子12項(xiàng)》唐山市人民醫(yī)院2023-12-282.?陳建明.《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)》.廣東科技出版社，2016.6:?208-228.3.李大金.《生殖免疫學(xué)》.復(fù)旦大學(xué)出版社，2008.8：93-954.陳慧，陳立斌，宋小俠，等．UＲSA患者外周血免疫細(xì)胞特征及其意義的臨床研究．?中山大學(xué)學(xué)報(bào)(?醫(yī)學(xué)科學(xué)版)?，2010，31(4):467-471．?5.劉長(zhǎng)明，叢林．免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制與治療．國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2011，38(5):398-401，406．6.曹雪濤.醫(yī)學(xué)免疫學(xué)(第7版)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2019：49-74.
子宮動(dòng)脈與不良妊娠結(jié)局隨著受精卵的著床，標(biāo)志著妊娠的開(kāi)始，母體的血流動(dòng)力學(xué)會(huì)發(fā)生巨大的變化，妊娠期胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育依賴(lài)于母體的血液供應(yīng)，妊娠早期母胎之間形成子宮-胎盤(pán)循環(huán)，保證胎兒的正常發(fā)育，所以子宮動(dòng)脈的血液循環(huán)則顯得至關(guān)重要。一子宮動(dòng)脈與不良妊娠結(jié)局的病理生理子宮血供來(lái)源于子宮動(dòng)脈及其分支，包括供應(yīng)子宮肌層的弓形動(dòng)脈及子宮內(nèi)膜的螺旋動(dòng)脈；子宮動(dòng)脈為女性子宮提供養(yǎng)分，在孕期子宮動(dòng)脈血流循環(huán)的正常運(yùn)行對(duì)于妊娠則至關(guān)重要。成功的妊娠依賴(lài)于在母體與胎兒之間適當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)氧氣、營(yíng)養(yǎng)和廢物，對(duì)這一點(diǎn)至關(guān)重要的是在妊娠早期子宮-胎盤(pán)循環(huán)空間（UPCS）的滋養(yǎng)層介導(dǎo)的發(fā)育過(guò)程，UPCS是氧氣和營(yíng)養(yǎng)交換發(fā)生的位置，在UPCS形成過(guò)程中，移出血管的滋養(yǎng)細(xì)胞侵入螺旋狀動(dòng)脈壁，將它們從小口徑、高阻的血管轉(zhuǎn)變成寬口徑、低阻力的血管，這些血管將血液輸送到低氣壓的絨毛間隙。其形成包括滋養(yǎng)層入侵和螺旋動(dòng)脈重塑，分為兩個(gè)階段，第一階段發(fā)生在8-10周，第二階段發(fā)生在14-16周，UPCS的發(fā)育不足進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致了胎盤(pán)的阻力增加，從而導(dǎo)致子宮動(dòng)脈阻力的增加。在正常妊娠中，子宮動(dòng)脈的阻力隨著妊娠的推進(jìn)而減小，獲得低阻力循環(huán)的失敗與隨后的妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。受損的胎盤(pán)與螺旋動(dòng)脈的滋養(yǎng)層入侵失敗或不足有關(guān)，從而增加了子宮動(dòng)脈血流的阻力。子宮-胎盤(pán)循環(huán)處于高阻力狀態(tài)將導(dǎo)致廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，損害血管的完整性，并在小動(dòng)脈中形成動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程，最終導(dǎo)致血管閉塞、局部缺血壞死，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育、子癇前期、胎兒生長(zhǎng)受限等妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。二子宮動(dòng)脈與不良妊娠結(jié)局病理狀態(tài)下，滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)胎盤(pán)螺旋動(dòng)脈的侵蝕受到抑制，子宮肌層螺旋動(dòng)脈保持原狀不擴(kuò)張或輕度擴(kuò)張，母體血流通過(guò)血管所受阻力較正常妊娠大，單位時(shí)間內(nèi)注入絨毛間隙的母體血流少，影響胚胎的生長(zhǎng)和發(fā)育，RI和S/D處于高水平狀態(tài)，易導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育、妊娠期高血壓疾病，胎兒生長(zhǎng)受限，羊水過(guò)少等并發(fā)癥。病歷分享郭女士，33歲，胚胎停止發(fā)育2次；第一次：2021年5月孕7周，有卵黃囊胎芽胎心，胚停后行藥流+清宮術(shù)；第二次：2023年4月孕6+周，有卵黃囊、無(wú)胎芽胎心，自然流產(chǎn)。此次懷孕末次月經(jīng)2023年10月25日，11月23日查血HCG94.2mIU/ml提示懷孕，遂來(lái)我院要求妊娠監(jiān)督，防止流產(chǎn)再次發(fā)生；11月29日孕35天彩超示雙側(cè)子宮動(dòng)脈19.15，給予中藥丹川顆?？诜谄溥m量活動(dòng)；12月5日孕41天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動(dòng)脈20.44，停用丹川顆粒改為丹參川芎嗪注射液100ml靜脈輸液；12月8日孕44天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動(dòng)脈21.25，繼續(xù)給予丹參川芎嗪注射液100ml靜脈輸液，同時(shí)加用魯南欣康20mg陰道上藥3天；12月11日孕47天復(fù)查彩超示雙側(cè)子宮動(dòng)脈13.37較前明顯下降，停用丹參川芎嗪注射液；此后多次復(fù)查彩超雙側(cè)子宮動(dòng)脈均在正常范圍內(nèi)波動(dòng)；同時(shí)監(jiān)測(cè)血HCG翻倍佳，峰值達(dá)189437mIU/ml；具體情況可看上圖三總結(jié)妊娠期胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育依賴(lài)于母體的血液供應(yīng)，母體的血液供應(yīng)決定了胎盤(pán)的供血供氧，所以胎兒的正常發(fā)育完全依靠子宮動(dòng)脈的血液循環(huán)。孕前或孕早期監(jiān)測(cè)子宮動(dòng)脈是很重要的，若發(fā)現(xiàn)子宮動(dòng)脈阻力高，及時(shí)給予藥物對(duì)癥治療，可提高胚胎著床率，改善不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。參考文獻(xiàn)：【1】子宮動(dòng)脈預(yù)測(cè)妊娠不良結(jié)局及并發(fā)癥的進(jìn)展盧磊劉繼紅代樹(shù)花【2】早孕前、后子宮動(dòng)脈血流與妊娠結(jié)局相關(guān)性研究李紳王美耿順玲付錦華